低分子肝素治療ucad的循征醫(yī)學(xué)歷程課件

1、低分子肝素(法安明)治療UCAD的循征醫(yī)學(xué)歷程第1頁(yè)，共62頁(yè)。UA/NQMI的推薦治療抗血小板藥物阿司匹林噻氯吡啶氯吡格雷糖蛋白IIb-IIIa受體抑制劑抗凝藥物肝素、低分子肝素介入治療PTCACABGCairns et al. Chest. 1998;114(5):611-633第2頁(yè)，共62頁(yè)。肝素在ACS治療的作用P. Throux et al. N Engl J Med 1992;327:141-5 肝素治療停止 安 慰 劑 阿 司 匹 林 肝 素 阿 司 匹 林 + 肝 素03691215183090 隨 訪 天 數(shù)100908070600 未 發(fā) 生 事 件 的 比 例 (%)第

2、3頁(yè)，共62頁(yè)。單純的抗血小板治療：復(fù)發(fā)率高不穩(wěn)定心絞痛阿司匹林治療ACS發(fā)病后時(shí)間MI、死亡、血管緊急重建的危險(xiǎn)性(%) 1 周 510 40 天20150 天40Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568第4頁(yè)，共62頁(yè)。肝素聯(lián)用阿司匹林更有效Oler A, et al. JAMA 1996;276(10):811-815.Theroux 19880.010.1110Risc Group 1980Cohen 1990Cohen 1994Holdright 1994Gurfinkel 1995相對(duì)危險(xiǎn)度匯總(95%CI: 0.44-1.02)肝素聯(lián)用阿司

3、匹林更有利單用阿司匹林更有利 相 對(duì) 危 險(xiǎn) 度N=243N=399N=69N=214N=285N=143第5頁(yè)，共62頁(yè)。臨床應(yīng)用肝素的局限性Cohen, et al. N Engl J Med. 1997;337:447-452.第6頁(yè)，共62頁(yè)。臨床應(yīng)用肝素的局限性藥代動(dòng)力學(xué)可預(yù)計(jì)性差出血或抗凝不足的危險(xiǎn)性需監(jiān)測(cè)APTT以調(diào)整用量監(jiān)測(cè)檢查增高整體的治療費(fèi)用第7頁(yè)，共62頁(yè)。低分子肝素 (法安明)治療UA/NQMI第8頁(yè)，共62頁(yè)。FRISC的研究背景90年代，肝素抗凝治療已成為UCAD的常規(guī)治療措施之一普通肝素應(yīng)用的局限性越來(lái)越突出自從1985年第一個(gè)低分子肝素 (法安明)被批準(zhǔn)用于臨床

4、透析治療，低分子肝素的優(yōu)勢(shì)越來(lái)越多地顯現(xiàn)出來(lái)低分子肝素代替普通肝素?第9頁(yè)，共62頁(yè)。1996年 FRISC目的：評(píng)價(jià)低分子肝素(法安明)是否可用于UCAD的抗凝治療第一項(xiàng)低分子肝素治療UCAD的設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶?、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn) (n=1506)對(duì)比：法安明+ASA vs 安慰劑+ASA Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568第10頁(yè)，共62頁(yè)。FRISC：試驗(yàn)設(shè)計(jì)N=15067,500 IU qd(n=746)(n=760)天 數(shù)6 35-45 150 住院患者胸痛72小時(shí)法安明 法安明 120IU/kg sc bid安慰劑Walle

5、ntin et al. Lancet 1996;347:561-568第11頁(yè)，共62頁(yè)。FRISC結(jié)果：急性期法安明較安慰劑顯著減少急性期的死亡或MI事件P=0.001法安明安慰劑死亡或心肌梗死 (%)相對(duì)危險(xiǎn)性63%Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568第12頁(yè)，共62頁(yè)。FRISC結(jié)果：急性期(聯(lián)合終點(diǎn))法安明安慰劑死亡或心肌梗死 (%)相對(duì)危險(xiǎn)性48%法安明較安慰劑顯著減少急性期的聯(lián)合終點(diǎn)（死亡、MI和血運(yùn)重建）Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568第13頁(yè)，共62頁(yè)。FRISC結(jié)果：延長(zhǎng)治療 (40天

6、)死亡和MIP=0.07法安明安慰劑死亡或心肌梗死 (%)10.78.0法安明安慰劑聯(lián)合終點(diǎn) (%)23.718.0死亡、MI和血運(yùn)重建P0.005Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568第14頁(yè)，共62頁(yè)。FRISC結(jié)果：150天時(shí)的評(píng)價(jià)死亡/MI/血運(yùn)重建P=0.07Wallentin et al. Lancet 1996;347:561-568第15頁(yè)，共62頁(yè)。FRISC結(jié)果：高風(fēng)險(xiǎn)高受益死亡或心肌梗死 (%)20100071421283542天P0.1g/L者使用法安明可提高生存率(安慰劑(死亡,MI)雙盲階段，非介入治療的患者：30天時(shí)，死亡

7、和急性心梗相對(duì)危險(xiǎn)性下降 47% (P=0.002)90天時(shí)，死亡和急性心梗相對(duì)危險(xiǎn)性下降 19% (P=0.17)Husted et al. Clin cardiol. 2001;24:492499第29頁(yè)，共62頁(yè)。FRISC II結(jié)果：法安明安慰劑 (聯(lián)合終點(diǎn))Husted et al. Clin cardiol. 2001;24:492499整個(gè)治療期間，聯(lián)合終點(diǎn) (死亡、心肌梗死和緊急血運(yùn)重建)30天時(shí), 相對(duì)危險(xiǎn)性下降 24% (P=0.001)90天時(shí), 相對(duì)危險(xiǎn)性下降 13% (P=0.031)第30頁(yè)，共62頁(yè)。FRISC II: 45天時(shí)未接受血管再通治療的結(jié)果Husted

8、 et al., Eur Heart J 20020.100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.000102030406080達(dá)肝素安慰劑從雙盲階段開始的時(shí)間 (天)Probability of death/MI29%57%507090P=0.0004P=0.0415無(wú)禁忌癥但分入非介入治療組的患者：僅在必要時(shí)性血管再通治療第31頁(yè)，共62頁(yè)。結(jié)果：介入治療非介入治療FRISC II Investigators. Lancet. 1999;354:708-715.第32頁(yè)，共62頁(yè)。FRISC II: 24個(gè)月內(nèi)的死亡或心肌梗死.18 7206305404

9、50360270180900Probability of death or MI.16.14.12.10.08.06.04.02 0.0Dalteparin - NoninvPlacebo - NoninvPlacebo - InvasiveDalteparin - Invasive第33頁(yè)，共62頁(yè)。在高?；颊叻ò裁餮娱L(zhǎng)治療可降低病死率(FRISC II)P=0.045P=0.04P=0.009TnT 0.03g/lTnT 0.03g/land ST-depressionLindahl et al., Eur Heart J 2000 (abstract) Kontny, Clin Card

10、iol 2001ST-depression第34頁(yè)，共62頁(yè)。法安明延長(zhǎng)治療期的安全性 (FRISC II)0.00.20.40.60.81.01.2 615天1530天3045天4560天6090天嚴(yán)重出血事件 (%)達(dá)肝素安慰劑至用藥后45天，死亡和心肌梗死發(fā)生率顯著降低，大大超過(guò)藥物引起出血的危險(xiǎn)性Husted et al., Eur Heart J 2002第35頁(yè)，共62頁(yè)。FRISC II ：結(jié)論低分子肝素(法安明)延長(zhǎng)治療達(dá)45天有顯著療效，且耐受良好 降低主要終點(diǎn)持續(xù)45天 降低復(fù)合終點(diǎn)達(dá)90天 肌鈣蛋白T水平0.1g/L者獲益更大為血運(yùn)重建提供了一個(gè) “橋”成功介入治療的患者

11、，無(wú)需繼續(xù)應(yīng)用低分子肝素FRISC II Investigators. Lancet. 1999;354:708-715.第36頁(yè)，共62頁(yè)。FRISC II給臨床實(shí)踐帶來(lái)的指導(dǎo) UA/NSTEMI不適合介入治療藥物保守治療急性期 (法安明)延長(zhǎng)治療4-6周(法安明)適合介入治療客觀原因不能行急性期(法安明)延長(zhǎng)4-6周(法安明)行PCI不成功延長(zhǎng)4-6周(法安明)成功不需要第37頁(yè)，共62頁(yè)。其他臨床研究ESSENCE依諾肝素關(guān)于ACS急性期治療研究TIMI 11B依諾肝素關(guān)于ACS延長(zhǎng)期治療研究FRAX.I.S那曲肝素關(guān)于ACS急性期、延長(zhǎng)期治療的研究第38頁(yè)，共62頁(yè)。ESSENCE 研

12、究目的比較依諾肝素和普通肝素用于ACS急性期的療效和安全性設(shè)計(jì)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心n= 3171例入選發(fā)病24h內(nèi)的患者第39頁(yè)，共62頁(yè)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)依諾肝素1mg/kg q 12 H皮下+ 阿司匹林普通肝素靜脈，調(diào)整劑量+ 阿司匹林14天14天30天30天不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗治療期至少48小時(shí), 最長(zhǎng)8天隨訪期N=3,171ESSENCE1年1年MI, myocardial infarctionASA, acetylsalicylic acid UFH, unfractionated heparinIV, intravenousCohen M, et al. N Engl J Me

13、d 1997;337:447-52Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000 (in press)第40頁(yè)，共62頁(yè)。ESSENCE 結(jié)果（死亡/MI）48h，14天，30天均較普通肝素低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異第41頁(yè)，共62頁(yè)。ESSENCE 結(jié)果（三重復(fù)合終點(diǎn)）14天時(shí)，伊諾肝素治療組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低（P=0.01)30天時(shí)可以得到相似的結(jié)果，1年仍有降低的趨勢(shì)。第42頁(yè)，共62頁(yè)。ESSENCE 研究結(jié)論ACS/UCAD急性期，伊諾肝素與靜脈普通肝素比較，療效好于普通肝素，安全性相當(dāng)。第43頁(yè)，共62頁(yè)。TIMI 11B 研究目的在ACS/UC

14、AD急性期與靜脈普通肝素比較和延長(zhǎng)期與安慰劑比較，低分子肝素（伊諾肝素）能否降低死亡、心梗和急性血運(yùn)重建發(fā)生率。設(shè)計(jì)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心n= 3910例（其中延長(zhǎng)期2364例）入選發(fā)病24h內(nèi)的患者第44頁(yè)，共62頁(yè)。依諾肝素 固定劑量 65 kg 40 mg60 mgq 12 h試驗(yàn)設(shè)計(jì)依諾肝素30 mg 靜注 +1.0 mg/kg q 12 h皮下普通肝素70 U/kg 靜注 + 15U/Kg/h 靜脈不穩(wěn)定性心絞痛非Q波心梗急性期最短 72h, 最長(zhǎng) 8 天慢性期固定劑量安慰劑 皮下q 12 h43 天N=3,910TIMI - 11B：延長(zhǎng)35 天第45頁(yè)，共62頁(yè)。 TIMI

15、11B：死亡/MI/緊急血運(yùn)重建 TIMI 11B 02468101214161820048121620242832364044 p = 0.049RRR = 12 %19.6 %17.3 %DaysUFH PlaceboEnoxaparin60 %14.5%12.4%RRR = 15%P = 0.048第46頁(yè)，共62頁(yè)。出血性事件 (所有接受治療的患者) 在急性期兩組大出血危險(xiǎn)相近似72 hoursMajor haemorrhage14 (0.7)16 (0.8)0.714Minor haemorrhage 45 (2.3)99 (5.1)0.001End of initial hospi

16、talizationMajor haemorrhage 19 (1.0)29 (1.5)0.143Minor haemorrhage 48 (2.5)176 (9.1)0.001Between day 8 and day 43Major haemorrhage 18 (1.5)34 (2.9)0.021Minor haemorrhage 62 (5.2)227 (19.3)0.001Time pointUFHEnoxaparinP value(n=1936)(n=1938)UFH, unfractionated heparin UFHEnoxaparinP value (n=1185)(n=1

17、179)Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601第47頁(yè)，共62頁(yè)。TIMI 11b 研究結(jié)果（急性期）ACS/UCAD急性期與普通肝素比較，伊諾肝素組顯著降低死亡、心梗和急性血運(yùn)重建聯(lián)合終點(diǎn)。與普通肝素比較，伊諾肝素組顯著降低急性血運(yùn)重建聯(lián)合終點(diǎn)。與普通肝素比較，伊諾肝素組死亡和心梗聯(lián)合終點(diǎn)無(wú)顯著差異。兩組嚴(yán)重出血事件無(wú)顯著差異。第48頁(yè)，共62頁(yè)。TIMI 11b 研究結(jié)果（延長(zhǎng)期）ACS/UCAD延長(zhǎng)期兩組死亡、心梗和急性血運(yùn)重建聯(lián)合終點(diǎn)無(wú)顯著差異。嚴(yán)重出血事件，伊諾肝素組顯著大于普通肝素-安慰劑組。第49頁(yè)，共62頁(yè)。TIMI 1

18、1b 研究結(jié)論ACS/UCAD急性期，伊諾肝素與靜脈普通肝素比較，效果至少等同或好于普通肝素，安全性相當(dāng)。延長(zhǎng)期伊諾肝素治療不能獲益，但是顯著增加嚴(yán)重出血事件。第50頁(yè)，共62頁(yè)。FRAX.I.S研究目的在ACS/UCAD患者，低分子肝素（那屈肝素）能否安全有效延長(zhǎng)治療到發(fā)病后14天，從而降低死亡、心梗和復(fù)發(fā)心絞痛發(fā)生率。設(shè)計(jì)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心n= 3468例入選發(fā)病48h內(nèi)的患者觀察終點(diǎn)和出血發(fā)生到3個(gè)月第51頁(yè)，共62頁(yè)。安慰劑試驗(yàn)設(shè)計(jì)5000IU普通肝素靜脈入壺后1250IU/h靜滴，監(jiān)測(cè)Aptt值并控制在正常值1.5-2.5倍那屈肝素靜脈87IU/kg入壺后，87IU/kg/1

19、2h 皮下注射BID不穩(wěn)定性心絞痛，非Q波心梗急性期 6天延長(zhǎng)期14天安慰劑N=3468FRAX.I.S研究那屈肝素靜脈87IU/kg入壺后，87IU/kg/12h 皮下注射BID87IU/kg/12h 皮下注射BID隨訪3個(gè)月第52頁(yè)，共62頁(yè)。FRAX.I.S研究結(jié)果在6天、14天和3個(gè)月，全部三組比較，死亡和心梗發(fā)生率無(wú)顯著差異。那屈肝素6天組、那屈肝素14天組與普通肝素-安慰劑組在6天、14天時(shí)，死亡、心梗和復(fù)發(fā)心絞痛發(fā)生率無(wú)顯著差異。到3個(gè)月，那屈肝素14天組與其他兩組相比死亡、心梗和復(fù)發(fā)心絞痛發(fā)生率顯著增加。嚴(yán)重出血事件：在14天和3個(gè)月，那屈肝素14天組顯著大于其他兩組。第53頁(yè)

20、，共62頁(yè)。FRAX.I.S研究結(jié)論那屈肝素不適合ACS患者延長(zhǎng)期治療。那屈肝素未被批準(zhǔn)用于ACS的抗凝治療。第54頁(yè)，共62頁(yè)。FRAX.I.S試驗(yàn)設(shè)計(jì)組1，1166例，那屈肝素靜脈入壺后，87IU/kg/12h 皮下注射，治療6 2天。組2，1151例，那屈肝素靜脈入壺后，87IU/kg/12h 皮下注射，治療14天。組3，1151例， 5000IU普通肝素靜脈入壺后，1250IU/h靜滴，監(jiān)測(cè)Aptt值并控制在正常值1.5-2.5倍，治療6 2天。第55頁(yè)，共62頁(yè)。FRAX.I.S研究結(jié)果那屈肝素6天組、那屈肝素14天組與普通肝素-安慰劑組在6天、14天時(shí)，死亡、心梗和復(fù)發(fā)心絞痛發(fā)生率無(wú)顯著差異。到3個(gè)月，那屈肝素14天組與其他兩組相比死亡、心梗和復(fù)發(fā)心絞痛發(fā)生率顯著增加。在6天、14天和3個(gè)月，全部三組比較，死亡和心梗發(fā)生率無(wú)顯著差異。嚴(yán)重出血事件，在14天和3個(gè)月，那屈肝素14天組顯