《基礎(chǔ)醫(yī)學青光眼》教學課件

1、青光眼的視神經(jīng)保護第1頁，共32頁。 問題的提出 青光眼治療的最終目的在于阻止視神經(jīng)損害，保護視功能。而目前所有的青光眼治療都是針對降低眼壓進行的。治療的靶組織僅是小梁網(wǎng)、睫狀肌和睫狀突，而忽視了視網(wǎng)膜節(jié)細胞及視神經(jīng)。因而有相當一部分人，雖然眼壓降到正常水平或更低，但未能阻止視神經(jīng)損害的進展，最終失明。因此視神經(jīng)保護成了近幾年青光眼研究的熱點問題。第2頁，共32頁。視神經(jīng)保護的概念它是一種不考慮原發(fā)因素的情況下阻斷視神經(jīng)損傷反應的通路和增強視神經(jīng)存活機制兩方面來實現(xiàn)的。即阻斷視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（RGCs）凋亡的途徑和增強RGCs存活能力。其最大優(yōu)點是即使病因還不清楚也可實施。第3頁，共32頁。一

2、、青光眼視網(wǎng)膜節(jié)細胞損傷的機制（一）青光眼RGCs死亡特點 大量研究顯示RGCs的死亡方式是凋亡。青光眼的視神經(jīng)損害是一個慢性長期發(fā)展的過程。臨床上，青光眼病人隨著病程發(fā)展其視野缺損是特征性發(fā)展的。由此可以推測，青光眼RGCs的死亡不是所有的節(jié)細胞同時發(fā)生的一種慢性變性，而且在某一特定階段的一群細胞死亡的累加的結(jié)果，即選擇性受損過程。這正符合細胞凋亡是一種以細胞致密收縮的特征，而另一種細胞死亡類型壞死則是以細胞膨脹崩解為特征的。第4頁，共32頁。二 青光眼RGCs凋亡的機制1、機械性損傷 進行性視杯擴大是青光眼的主要臨床特征，他提示RGCs的死亡可能由于RGCs軸受到了損害。眼壓升高篩板區(qū)細胞

3、軸漿流受阻ATP利用障礙軸蛋白生成減少細胞正常代謝受損死亡；眼壓升高篩板組織變形篩板區(qū)軸突阻斷靶組織營養(yǎng)減少RGCs凋亡；由于非黃斑區(qū)神經(jīng)纖維進入視神經(jīng)時靠近周邊，眼壓升高時承受壓力較大而最先受累，因而導致典型的青光眼視野損害。第5頁，共32頁。2、視乳頭循環(huán)障礙血液流變學 實踐證明原發(fā)開角型青光眼（POAG）和正常眼壓青光眼（NTG） 的視神經(jīng)血流速度減慢，紅細胞聚集能力增加導致視乳頭局部毛細血管網(wǎng)的血粘度增高從而使視乳頭、視網(wǎng)膜血流灌注減少，引起局部缺血導致青光眼性視神經(jīng)損害。脈絡膜循環(huán)障礙 葛堅等通過FFA、多普勒證實，POAG患者存在脈絡膜和睫狀后短動脈血循環(huán)障礙 第6頁，共32頁。3

4、、過量有毒物質(zhì)的產(chǎn)生興奮性毒素谷氨酸 谷氨酸毒性是青光眼RGCs死亡的密切相關(guān)因子，Dreyer報道青光眼患者的玻璃體中谷氨酸濃度是白內(nèi)障患者的2倍。在正常狀態(tài)下很快被酶降解或神經(jīng)元膠質(zhì)細胞重新攝取而清除，不會引起毒性，但在缺血缺氧、機械損傷情況下則過量產(chǎn)生，導致RGCs凋亡。第7頁，共32頁。一氧化氮(NO)與內(nèi)皮素(ET)NO能夠舒張微循環(huán)血管，調(diào)節(jié)眼血管的血流，參與視網(wǎng)膜的生理與病理過程。又被稱為血管舒張因子；ET是縮血管多肽，又被稱為血管收縮因子，它對青光眼視神經(jīng)損害的機理是使局部血管痙攣造成缺血性病變。正常情況下，NO與ET處于動態(tài)平衡，一但這種平調(diào)被打破，就造成視網(wǎng)膜微循環(huán)的自主調(diào)

5、節(jié)的障礙。第8頁，共32頁。NO的主要生理作用是細胞內(nèi)，細胞間信息的傳遞，即第二信使；其次是舒張血管，調(diào)節(jié)血管緊張性；抑制血小板的聚集與粘附，還可作用炎癥介質(zhì)導致血管通透性增加。另外低濃度下(fmol,pmol水平時)，NO對細胞有保護作用，而高濃度(nmol水平時)NO對細胞有毒性損傷作用。NO對青光眼視網(wǎng)膜的保護作用表現(xiàn)在（1）舒張眼內(nèi)平滑?。ń逘羁v行肌）、小梁網(wǎng)、Schlemm氏管，從而降低房水循環(huán)阻力，降低眼壓。(2)舒張血管，增加血管流量，降低血管阻力。（3）通過舒張毛細血管，疏通視網(wǎng)膜微循環(huán)。反之，過量的NO卻因在代謝中產(chǎn)生的自由基破壞細胞的呼吸鏈、耗竭ATP、損傷DNA，導致RG

6、Cs凋亡。ET與NO失衡，過量的ET使視網(wǎng)膜微血管收縮，視網(wǎng)膜缺血，也會使RGCs凋亡 第9頁，共32頁。4、神經(jīng)營養(yǎng)因子的剝奪在神經(jīng)組織生長發(fā)育過程中，大多數(shù)神經(jīng)元是依賴生長因子存活的，這些因子是小的肽類，分為神經(jīng)營養(yǎng)因子、細胞分裂因子（生長因子）。與RGCs關(guān)系密切的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)，它們對RGCs的生長發(fā)育起到了不同程度的營養(yǎng)作用。RGCs通過軸突與外側(cè)膝狀體進行突觸聯(lián)系，攝取BDNF并由逆向軸漿流將其轉(zhuǎn)運回視網(wǎng)膜，這時RGCs發(fā)生分子變化，變成必須終生依賴BDNF才能存活。升高的眼壓對軸漿流轉(zhuǎn)運造成干擾，妨礙了BDNF流向視網(wǎng)膜，從而激發(fā)了R

7、GCs凋亡。第10頁，共32頁。CNTF是運動神經(jīng)元的營養(yǎng)因子，能促進軸突切斷后RGCs的存活。CNTF和BDNF主要促進大RGCs的存活。CNTF和BDNF都能減少軸突切斷后RGCs的退變，促進軸突再生和功能恢復。第11頁，共32頁。5、RGCs凋亡的基因調(diào)控由于RGCs凋亡主要是由基因調(diào)控的自主性死亡。與RGCs有關(guān)的基因是Bcl-2基因、bcl-x基因、bax基因、p53基因。bcl-2基因和bcl-x基因抑制細胞凋亡， bax基因促進細胞凋亡。p53能抑制bcl-2的轉(zhuǎn)錄，促進bax的轉(zhuǎn)錄，因而認為p53象一個開關(guān)通過調(diào)節(jié)bcl-2和bax平衡而控制RGCs的存亡 第12頁，共32頁。

8、6、RGCs的自動免疫作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)與其它系統(tǒng)一樣在受到原發(fā)或繼發(fā)損傷后可以激發(fā)自身修復機制。目前論證T細胞通過提供神經(jīng)激素而起到視神經(jīng)保護作用，加強抗CNS的自身抗原的T細胞的免疫作用可有效地阻止RGCs的繼發(fā)死亡。第13頁，共32頁。青光眼的視神經(jīng)保護治療 靶眼壓盡管眼壓在某種意義上說已不能作為青光眼的定性指標，但它畢竟是青光眼診斷、治療、預后的重要指標。之所以不把它作定性指標，是因為所謂的“正常眼壓”不能準確代表每個人的視神經(jīng)對眼壓的耐受水平 概念 ： 能夠適合個體視神經(jīng)耐受的閾値眼壓稱之謂靶眼壓。第14頁，共32頁。靶眼壓的確定 眼壓是一個變量。個體視神經(jīng)對眼壓耐受性不同，

9、故不易確定其合適的眼壓水平，而應密切觀察視乳頭和視野損害是否有進展，不斷調(diào)整達到的眼壓水平。為便于臨床工作，按我多年的臨床經(jīng)驗提一個方案供參考：第15頁，共32頁。高眼壓癥：靶眼壓可以設定為從基礎(chǔ)眼壓降低20%-35%；初期原發(fā)性開角型青光眼（POAG）：靶眼壓應從基礎(chǔ)眼壓降低30%-35%，至少需要控制在1517mmHg，對于進展期POAG：目前建議降至1113mmHg；第16頁，共32頁。正常眼壓性青光眼和那些視杯增大十分明顯的患者，則建議把靶眼壓設定為810mmHg。慢性閉角型青光眼最好控制在18mmHg以下第17頁，共32頁。只有把眼壓降低至靶眼壓以下才能停止或減輕視野缺損的進一步進展

10、，即使正常眼壓性青光眼，眼壓仍是影響視野進展的關(guān)鍵因素 第18頁，共32頁。具有視神經(jīng)保護作用的降眼壓藥倍他洛爾（貝特舒,betaxolol,betoptics）:一種只阻滯1受體的受體阻滯劑，對呼吸系統(tǒng)無影響。阿法根（brimonidine,alphagan）:最新研制出的興奮劑。其降壓機制是抑制房水生成和增加葡萄膜、鞏膜外流。滴藥后4小時產(chǎn)生最大降壓效果，無明顯付作用。前列腺素（prostaglandins）：可產(chǎn)生持續(xù)24小時的顯著降壓效果，每晚滴1次，可使基礎(chǔ)眼壓下降20%40%。 第19頁，共32頁。RGCs的保護與再生治療青光眼的視神經(jīng)損害本質(zhì)為RGCs的凋亡及丟失?，F(xiàn)代研究證明，

11、RGCs的凋亡是可以阻止的，受損的RGCs軸可以再生并重新恢復功能。青光眼的RGCs保護主要從以下幾方面進行：阻止凋亡的發(fā)生，包括中和凋亡激發(fā)因素及基因調(diào)控凋亡途徑；外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的應用，如BDNF等；促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫功能；視神經(jīng)的再生或移植。第20頁，共32頁。阻止凋亡的發(fā)生1、谷氨酸拮抗劑：谷氨酸與RGCs表面的受體結(jié)合介導了RGCs的凋亡。消除谷氨酸對RGCs的毒性包括抑制谷氨酸的施放、抑制RGCs對谷氨酸的攝取及阻斷谷氨酸與RGCs的結(jié)合位點。 第21頁，共32頁。NMDA受體拮抗劑:NMDA受體拮抗劑可有效保護RGCc，青光眼/視網(wǎng)膜缺血的RGCs的損害可以被MK-80

12、1、美金剛(Memantine)、氟吡?。╢lupirtine）等顯著改善。HU-211能阻斷NMDA所激發(fā)的Ca+內(nèi)流并清除自由基；NBQX及DBQX能有效地保護RGCs。 氟吡汀、美金剛已用于臨床。鈉通道阻斷劑:代表藥物：阻斷電壓依賴性鈉通道可防止細胞內(nèi)鈉離子的蓄積，既可減少缺血后谷氨酸的釋放，還可通過Na+Ca+交換機制使鈣離子內(nèi)流減少，從而有利于RGCs存活。代表藥物：619C89。第22頁，共32頁。2、一氧化氮NO在內(nèi)科早已用于治療各種缺血性疾病，但不同NO合酶催化生成的NO對視網(wǎng)膜有雙重作用，因此NO應用起來較復雜，不作介紹。復方樟柳堿治療缺血性眼病效果不錯，應用還簡單 第23頁

13、，共32頁。3、鈣通道阻滯劑:鈣通道阻滯劑通過抑制鈣離子通道和細胞內(nèi)鈣離子釋放而阻斷谷氨酸介導的培養(yǎng)RGCs的毒性反應，同時還具有抑制自由基,增加血流和穩(wěn)定細胞膜的作用。Bose等臨床觀察14例正常眼壓青光眼患者口服尼莫地平，發(fā)現(xiàn)空間對比敏感度明顯優(yōu)于對照組。第24頁，共32頁。4、自由基清除劑抗氧化劑自由基清除劑包括過氧化氫酶、超氧化物歧化酶等內(nèi)源性酶系統(tǒng)及VC、VE等抗氧化的維生素。第25頁，共32頁。（二）增強RGCc的活力補充外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 神經(jīng)生長因子可刺激視神經(jīng)軸的再生，同時它們還具有神經(jīng)保護作用。目前已知的對RGCs作用肯定的神經(jīng)營養(yǎng)因子有BDNF、NGF、NF-4/5、CD

14、NF、CNTF等，以BDNF作用最強。研究發(fā)現(xiàn)：單一劑量的BDNF在視神經(jīng)切斷后能挽救27%RGCs,如能將其與自由基清除劑一起使用，可挽救68%RGCs。第26頁，共32頁。（三）免疫接種Kipnis等研究發(fā)現(xiàn)一種異分子聚合物COP-1能主動或被動喚起T細胞介導的神經(jīng)保護作用。應用與CNS自身抗原相似的合成多肽進行視神經(jīng)的自身免疫，達到保護視神經(jīng)的功能，將成為視神經(jīng)保護性治療的重要方法。第27頁，共32頁。四 熱休克蛋熱休克蛋白（HSP）能提高神經(jīng)細胞的存活及增加神經(jīng)細胞對缺血的耐受，特別是HSP70具有神經(jīng)保護功能，其功能是提高RGCs對不良刺激的耐受性，清除細胞內(nèi)變性蛋白，維持RGCs自

15、身穩(wěn)定，從而達到阻止RGCs凋亡的作用。 第28頁，共32頁。（五）視神經(jīng)的修復及干細胞移植現(xiàn)代研究證實，在一定條件下，變性的RGCs可被誘導產(chǎn)生新軸，新軸突無需外來物質(zhì)的干預可以自身恢復與CNS的聯(lián)結(jié)，從而恢復視神經(jīng)功能，這個過程稱為視神經(jīng)的再生及修復。動物實驗也證明可以通過神經(jīng)干細胞移植來修復受損的視神經(jīng)細胞，以代替變性的RGCs，支持RGCs的功能。不久的將來，干細胞的移植就可被用于青光眼或其它損傷性視神經(jīng)病變的治療。第29頁，共32頁。（六）基因治療 基因治療是將外源性基因?qū)肽康募毎⑹蛊浔磉_，從而達到治療的目的。前已述及bcl-2等“抗死亡”基因能阻止RGCs的凋亡。反映了bcl-2有潛在的治療價值 第30頁，共32頁。我們知道青光眼濾過性手術(shù)失敗的關(guān)鍵在于成纖維細胞的增殖，濾過泡瘢痕化。而轉(zhuǎn)錄因子E2F抑制與細胞增殖有關(guān)的基因，如能通過轉(zhuǎn)基因的方式，轉(zhuǎn)入E2F因子于濾過泡中，則可以期望較成功的抑制濾過泡瘢痕化。還有目前通過對一些類型的青光眼分子遺傳學研究，發(fā)現(xiàn)了兩個原發(fā)性先天性青光眼基因突變位點，如明確了基因突變的位點后，對高危人群行產(chǎn)前診斷，如有相關(guān)基因異常，就可通過相關(guān)的基因修復或基因替代治療，達到徹底治愈的目的，防止了青光眼患兒的出生。總之，隨著基因