新型β受體阻滯劑在心血管治療方面技術(shù)應用技術(shù)課件

1、新型受體阻滯劑卡維地洛在心血管治療方面的應用 60年代 非選擇性的受體阻滯劑普萘洛爾問世70年代 選擇性的1受體阻滯劑美托洛爾應用于臨床90年代 兼有1、 受體阻滯劑卡維地洛問世，使該類藥 物的應用，進入了嶄新階段受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)與臨床應用是現(xiàn)代藥理學的重大進展，廣泛地用于心血管疾病的治療三重保護作用 三大適應癥 非選擇性阻滯受體 受體阻滯作用抗自由基抗氧化損傷作用美國FDA批準高血壓、冠心病、心力衰竭三項適應癥的唯一受體阻滯劑 卡維地洛正式品名 卡維地洛片藥品資料O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2OCH3ON抗氧化作用 受體阻滯作用OH受體阻滯作用藥效關系卡維地洛金絡*抗氧化作用

2、、抑制平滑肌增殖作用 b1 b2 a1 附加受體阻滯作用 受體阻滯作用 受體阻滯作用 ISA 作用*卡維地洛+ + - +美托洛爾+ - - - -比索洛爾+ - - - -布新洛爾+ - + -常用受體阻滯劑藥理作用比較藥理作用1、受體阻滯作用 實驗表明卡維地洛可競爭性地抑制腎上腺素誘發(fā)的心率加快和心肌收縮力的加強,作用持續(xù)15-16小時,在缺氧和心肌梗塞動物模型中靜注卡維地洛可減少梗塞面積47%-89%，提高生存率。健康人服卡維地洛在降低靜息血壓時，不伴隨反射性心率加快。金絡藥理作用 2、1受體阻滯作用 本品阻滯突后膜1受體，擴張血管，降低外周血管阻力。 3、鈣拮抗作用 卡維地洛可抑制鈣向

3、細胞內(nèi)流，減慢房室傳導，延長有效不應期，降低心肌收縮力，減少心臟作功 卡維地洛藥理作用4、抗自由基和抗氧化損傷作用 卡維地洛可消除體內(nèi)產(chǎn)生過量氧自由基，抑制氧自由基誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化，保護細胞免受損傷，對心、腦、神經(jīng)元、內(nèi)皮細胞有保護作用。5、抑制平滑肌細胞增殖作用 卡維地洛（0.1-10mol/L）可抑制平滑肌細胞增殖因子（血管緊張素II、凝血酶、內(nèi)皮生長因子血小板源生長因子等）引起的血管平滑肌細胞增殖。金絡卡維地洛金絡藥代動力學1、本品口服后迅速吸收，血藥濃度在1-2小時達峰值，劑量和血藥濃度呈線形關系。2、進入血液后95%和血漿蛋白結(jié)合。3、血漿半衰期7-9小時4、主要在肝代謝，69%代謝

4、產(chǎn)物經(jīng)膽道從大便排除。低于2%由腎排除。有腎功能不全者一般不須調(diào)整劑量?？ňS地洛卡維地洛與高血壓聯(lián)和使用 、受體阻滯劑治療高血壓 外周血管阻力：降低心輸出量：不變或增加脂質(zhì) ：無作用/陽性胰島素敏感性：無作用/陽性腎血流和腎小球濾過率：不變或升高卡維地洛: 治療高血壓 36個安慰劑對照試驗Meta分析 1050-10-5-20-15治療24周后血壓的平均改變 (mmHg) 收縮期舒張期25 mg qd50 mg qd25 mg bidStienen and Meyer-Sabellek (1992)(n=3412) 01020304050607080卡維地洛 vs阿替洛爾卡維地洛 vs 卡托普

5、利 卡維地洛 vs 硝苯地平 卡維地洛 vsHCTZ降壓反應率:卡維地洛和其他藥劑比較*反應 = 舒張壓90 mmHg% 反應*Moser (1998)卡維地洛和美托洛爾對高血壓患者心輸出量急性和慢性作用比較用藥前用藥2 小時后用藥24小時后用藥 4周,最后一次劑量2 h后心輸出量 ( 升/分鐘)*p0.05 vs placebo; *p0.01; * p0.005卡 維地洛 (2550 mg/天) (n=12)美托洛爾 (100200 mg/天) (n=12)87654*6.296.616.274.896.215.476.304.93Weber (1996)腎上腺素阻滯和左心室重構(gòu):卡 維地

6、洛的作用 卡維地洛左室舒張末期 大小改變 (cm)左室收縮末期 大小改變 (cm)-0.25-0.15-0.050.050.150.2506 月12 月-0.4-0.200.20.406 月12 月p=0.06p=0.001安慰劑 卡維地洛l安慰劑 卡維地洛Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group (1997) 安慰劑卡維地洛對血脂異?；颊叩闹|(zhì)代謝影響Hauf-Zachariou (1993)1086420(mmol/l) 基值6 個月0.931.037.46.35.04.02.92.5低密度脂蛋白-膽固

7、醇l 總膽固醇低密度脂蛋白-膽固醇l 甘油三脂n=110中位數(shù) 四分位數(shù)有關心衰理論和實踐的進展第一階段（解剖學階段）： 20世紀70年代以前 認識形成心衰的疾病 心衰是心肌收縮功能不足所致 治療：強心藥（洋地黃）和利尿第二階段（血流動力學階段）： 20世紀70年代至90年代 認識心衰的血流動力學機制 心衰中前后負荷的作用 治療：血管擴張劑和非洋地黃正性肌力藥物有關心衰理論和實踐的進展第三階段（神經(jīng)體液階段）： 20世紀90年代以后 認識交感、副交感系統(tǒng)在心衰中的作用 認識RAS系統(tǒng)在心衰中的作用 認識許多新的內(nèi)分泌因子 認識到心衰的代償因素的持續(xù)存在會走向反面，成為預后的不利因素 治療：對A

8、CEI治療心衰的重新認識，-阻滯劑的臨床應用第四階段（分子生物學階段？）： 基因在心衰中的改變 基因治療？有關心衰理論和實踐的進展有關心衰的研究向兩個方面發(fā)展：微觀方面：心衰發(fā)病的分子生物學機制及基因治療宏觀方面：大規(guī)模臨床試驗 新藥的臨床評價 老藥的重新評價 觀察重點為預后指標：總死亡率、心臟病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活質(zhì)量等-阻滯劑治療心衰的機制心衰時，交感張力增高，-受體密度下調(diào)，心肌內(nèi)源兒茶酚胺合成減少。-阻滯劑可逆轉(zhuǎn)這一過程-阻滯劑治療心衰的機制 -阻滯劑可減慢心率，保證充盈 -阻滯劑可降低心肌氧耗量，使缺血改善 -阻滯劑有降壓作用，可用于高血壓合并心衰 -阻滯劑有一定抗

9、心律失常作用-阻滯劑治療心衰的機制 心衰時，交感張力增高，可激活RAS系統(tǒng)，產(chǎn)生不利作用。 -阻滯劑可逆轉(zhuǎn)這一過程 - 阻滯劑可改善舒張功能 地高辛 利尿劑 改善疾病的預后治療其他癥狀ACE 抑制劑b 阻滯劑控制血容量 心衰時不同藥物的治療作用 受體阻滯劑的作用時間0臨床有益臨床惡化123456789101112 月 中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)活性 心交感神經(jīng)活性 腎 血管交感活性 b1 受體b2 受體a1 受體 心肌肥大 + 死亡,擴張,缺血+ 心律失常血管收縮 鈉水潴留心衰時的某些病理生理改變 交感神經(jīng)興奮b1 受體b2 受體a1 受體 心臟毒性 美托洛爾 普萘洛爾 卡維地洛 不同-阻滯劑的作用機制

10、 受體阻滯劑 心輸出量 腎血流 鈉水潴留 心衰加重單純-阻滯的不利之處 受體阻滯 心輸出量 腎血流量 鈉水潴留 心衰加重 受體阻滯 受體阻滯 具有-阻滯作用的-阻滯劑的優(yōu)點比第二代受體阻滯的保護作用更全面、更完善卡維地洛能全面阻滯1、 1 、2三種受體，降低心臟腎上腺素能活性，保護心肌，而美托洛爾僅能阻滯1受體卡維地洛具有血管擴張活性，不會產(chǎn)生心肌過度抑制，還可代償心肌功能卡維地洛獨具抗氧化作用、逆轉(zhuǎn)左室肥厚和血管重構(gòu)作用 卡維地洛（金絡）-受體阻滯劑在心衰中的應用情況Waagstein于1975年第一次報告在7例病人中普萘洛爾靜注改善心衰的癥狀Ikram于1981年第一次進行了雙盲交叉試驗,

11、觀察擴張性心肌病中-阻滯劑治療的經(jīng)驗 80年代初，在B-HAT試驗中，首次觀察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛爾可減少死亡率和猝死率- 受體阻滯劑在心衰中的應用情況BHAT試驗（一）目的：急性心肌梗塞后常規(guī)服用普奈洛爾 是否可明顯降低死亡率方法：3837例心肌梗塞后5-21天隨機分為 普萘洛爾組和安慰劑組 隨訪27個月 普萘洛爾劑量：180-240mg/日 -受體阻滯劑在心衰中的應用情況 BHAT試驗（二）-受體阻滯劑在心衰中的應用情況Waagstein于1993年第一次報告隨機雙盲安慰劑對照多中心試驗美托洛爾擴張性心肌病試驗（MDC）。證實美托洛爾可被很好耐受，用藥組生活質(zhì)量改善，左室射血

12、分數(shù)增加但未能減少死亡率-受體阻滯劑在心衰中的應用情況先后有美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛、布新洛爾等進行過臨床試驗對死亡率的影響不一大多數(shù)試驗證實-阻滯劑可減少心衰病人猝死心衰病人應用-受體阻滯劑多中心臨床試驗中死亡率結(jié)果-受體阻滯劑多中心臨床試驗中猝死的發(fā)生率在擴張性心肌病中短期和長期使用卡維地洛對休息和運動時血流動力學、運動能力的作用Metra M，et al Am Coll Cardiol 1994 Dec;24(7):1678-87觀察疾?。簲U張性心肌病目的：觀察卡維地洛短期和長期的作用設計：隨機，雙盲，安慰劑對照病人：40例擴張性心肌病，已用洋地黃、利尿劑ACEI隨訪：4個月治療：卡

13、維地洛6.25mg bid開始，逐漸加量至25mg bid或安慰劑在擴張性心肌病中短期和長期使用卡維地洛對休息和運動時血流動力學、運動能力的作用結(jié)果： 卡組用藥8小時后心率、肺動脈壓、肺楔壓下降 卡組用藥4個月后，休息和運動CI、SI、SWI增加，右房壓、肺動脈壓、肺楔壓進一步下降 長期用藥后左室EF由207%至3012% 長期用藥后次極量運動試驗、生活質(zhì)量和NYHA分級均有所改善結(jié)論：卡維地洛在擴張性心肌病中短期可降低心率、肺動脈壓和肺楔壓，長期可增加休息和運動收縮功能，改善生活質(zhì)量，增加運動耐受性 1995年以來，已有5個大系列隨機、安慰劑對照研究， 有4個在美國，1個在澳大利亞-新西蘭，

14、評價了卡維地洛 對1500名心衰患者治療618個月的療效。大多數(shù)患者在 接受了利尿劑、ACEI和地高辛的基礎上使用卡維地洛， 均取得顯著療效卡維地洛治療心衰的臨床試驗卡維地洛心衰試驗Packer,M, et al N Eng J Med 1996;334:1349-1355觀察疾病：充血性心力衰竭目的：評價卡維地洛在慢性心衰病人中對生存和住院的影響設計：隨機，雙盲，安慰劑對照，多中心試驗病人：1094例，應用利尿劑、ACEI2月，心衰癥狀持續(xù)3月，LVEF0.35隨訪：6個月治療：卡維地洛6.25mg bid開始，12.550mg bid或安慰劑卡維地洛心衰試驗結(jié)果： 開放期5.6%因副作用退

15、出 總死亡率安慰劑組7.8%，卡組3.2%，降低65%（p0.001） 心衰死亡安慰劑組3.3%，卡組0.7% 猝死安慰劑組3.8%，卡組1.7% 住院安慰劑組19.6%，卡組14.1%，減少27%（p=0.036） 死亡+住院安慰劑組24.6%，卡組15.8%，降低38%（p0.001）結(jié)論：在接受地高辛、利尿劑和ACEI的心衰病人中，卡維地洛減少死亡的危險和因心血管原因的住院卡維地洛抑制輕癥心衰臨床進展的試驗（美國卡維地洛心衰試驗）Colucci WS, et alCirculation 1996;94:2800-2806觀察疾?。撼溲孕牧λソ吣康模涸u價卡維地洛在輕癥心衰中的作用設計：隨

16、機，雙盲，安慰劑對照，多中心試驗病人：366例用利尿劑、ACEI仍為慢性穩(wěn)定心衰的病人，LVEF0.35，可耐受卡維地洛6.25mg bid2周隨訪：12個月治療：21隨機，根據(jù)體重卡維地洛12.5mg50mg bid（232例）或安慰劑（134例）卡維地洛抑制輕癥心衰臨床進展的試驗（美國卡維地洛心衰試驗）結(jié)果： 心衰進展（指心衰致死、住院、增加藥物）安慰劑組21%，卡組11%，RR=0.52（p=0.008） 死亡安慰劑組4.0%，卡組0.9%，RR=0.231（p=0.048） 心功能改善安慰劑組9%，卡組12%，惡化安慰劑組15%，卡組4%（p=0.003） 病人主訴改善和醫(yī)生評分卡組均

17、好于安慰劑組 LVEF卡組上升0.10，安慰劑組0.03（p0.001） 生活質(zhì)量，運動能力二組無差異結(jié)論：在輕癥穩(wěn)定心衰和能耐受卡維地洛的病人中，卡維地洛減緩心衰的進展，降低死亡 新近的受體阻滯劑評價生存試驗（BEST）并未觀察到受體阻滯劑 布新洛爾對嚴重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能與布新洛爾（和美托洛爾及卡維地洛不同）有內(nèi)在擬交感活性作用有關 在MERITHF研究中，NYHA IV級心衰患者的病死率雖然在美托洛爾組顯著低于安慰劑組（15.9對21.1），但死亡和住院率的綜合終點在美托洛爾組卻 比安慰劑組更高（47.8對43.4） 受體阻滯劑治療嚴重心衰的療效尚不肯定- 阻滯劑治療嚴重心

18、衰COPERNICUS觀察疾病：嚴重心力衰竭目的：觀察卡維地洛在嚴重心衰病人中的作用設計：隨機，雙盲，安慰劑對照，多中心試驗病人：缺血和非缺血性嚴重心力衰竭（NYHA IV級，LVEF 0.25）患者2289例，隨機分成卡維地洛組（n=1156）和安慰劑組（n=1133）隨訪：29個月治療：卡維地洛 起始劑量為3.125mg Bid，每兩周劑量加倍至6.25mg Bid,12.5mg Bid,或若能耐受直至目的劑量25mg BidCOPERNICUS結(jié)果： 死亡率：安慰劑組病死率為18.5，卡維地洛組為11.4，降低35（P 0.0002） 1000例嚴重心衰患者接受卡維地洛治療3年，可挽救200例患者的生命 亞組分析結(jié)果一致，特別是對一極高危亞組（LVEF 0.15，多次住院）患者，卡維地洛也同樣有效 獨立的資料安全監(jiān)測委員會建議該