狼瘡腦病早期診治

1、關于狼瘡腦病的早期診治第一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月概 述系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)導致的臨床綜合癥；“狼瘡腦病”為臨床習慣名稱，因該是“狼瘡中樞神經(jīng)病變”；屬于神經(jīng)精神病性系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus， NPSLE）；除外其他原因?qū)е碌闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損害。第二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NPSLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)：無菌性腦膜炎；腦血管病變；脫髓鞘綜合癥；頭痛；運動疾?。ㄎ璧赴Y）;脊髓病變；癲癇發(fā)作；急性精神混亂狀態(tài)；焦慮癥；識知功能障礙；情感障礙；精神??；第三張，PPT共四十

2、七頁，創(chuàng)作于2022年6月急性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。?Guillain-Barre syndrome）；自主神經(jīng)病變；單神經(jīng)病變；多神經(jīng)病變重癥肌無力；顱神經(jīng)病變；神經(jīng)叢病變。NPSLE周圍神經(jīng)系統(tǒng)：第四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月系統(tǒng)性紅斑狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累相當常見，發(fā)生率高達2451；臨床表現(xiàn)多種多樣，病情有時進展迅速，且缺乏統(tǒng)一診斷標準；鑒別診斷時常困難；不典型者易被漏診或誤診；這些都給臨床治療帶來一定困難。 第五張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)病機制血管病變：血管炎、血栓、栓塞等；多種自身抗體作用；細胞因子（IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、

3、IFN-a、 TNF-a等）；血腦屏障破壞，血中物質(zhì)干擾；其他（如基質(zhì)金屬蛋白酶9，MMP-9等）。第六張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn) SLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可分為原發(fā)和繼發(fā)：原發(fā)：即狼瘡腦病，主要直接由上述免疫相關機制介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；繼發(fā)：主要繼發(fā)于其它器官系統(tǒng)損害或藥物不良反應。第七張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NPSLE發(fā)病危險因素 原發(fā)病SLE病情活動；有NPSLE的發(fā)病史；抗凝脂抗體（特別是抗心磷脂抗體、抗2-GP-IgG/IgM、狼瘡抗凝物）持續(xù)中-高滴度陽性。第八張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)?。篠LE的任何階段：SLE的活動

4、期、好轉(zhuǎn)期、穩(wěn)定期（可以不伴全身活動）；多出現(xiàn)在SLE病程前5年，其中作為SLE的首發(fā)表現(xiàn)及發(fā)病后1年內(nèi)發(fā)生者約50-60%；當只有腦損害而無SLE其他活動表現(xiàn)時，診斷狼瘡腦病需特別排除繼發(fā)因素。NPSLE發(fā)病第九張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月嚴重狼瘡腦病常見臨床損害 彌漫性：運動障礙：器質(zhì)性腦病綜合征；精神??；情感障礙；無菌性腦膜炎；癲癇 ； 腦血管意外； 視神經(jīng)炎；橫貫性脊髓炎； 局灶性：運動障礙；舞蹈癥；小腦共濟失調(diào)；帕金森病。第十張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月輔助檢查典型狼瘡腦病診斷不難，輔檢目的：除外其他原因?qū)е碌哪X損害，以減少誤診；對不典型或早期病例，輔檢目

5、的：早期識別狼瘡腦病診斷，以減少漏診。 輔助檢查的目的：第十一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月抗體在狼瘡腦病診斷中的意義抗磷脂抗體（Anti-phospholipid antibodies, aPL）：包括一類抗體，識別抗原：心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙胺醇、磷脂酰膽堿、血小板活化因子、2-GP-1等；作用機制：促凝、上調(diào)粘附分子（如ICAM、VCAM、E選擇素）等；抗心磷脂抗體與彌散性顯微鏡下腦損害（Diffuse microscopic brain damage）、腦血管病變、癲癇、頭痛、舞蹈病、顱神經(jīng)病變有關;狼瘡抗凝物與識知功能障礙有關。第十二張，P

6、PT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月抗核糖體P蛋白抗體 （Anti-ribosomal P antibodies, anti-P）：識別抗原：核糖體60亞基D的P0、P1、P2；NPSLE患者的陽性率30-40%；與NPSLE的精神病變現(xiàn)與抑郁癥表現(xiàn)有關。第十三張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月抗神經(jīng)元抗體 （Anti-neuronal antibodies, anti-N）：識別抗原：神經(jīng)細胞；作用機制：可能與anti-N與神經(jīng)元細胞膜間相互作用，干擾神經(jīng)元功能，損害神經(jīng)元細胞；有報道狼瘡腦病患者CSF中陽性率大95%；NPSLE患者CSF中IgG型anti-N是其血液中8倍；與NP

7、SLE的精神病表現(xiàn)、器質(zhì)性腦病、全身發(fā)作型癲癇等相關。第十四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月抗神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體 （Anti-glial fibrillary acidic protein antibodies, a-GFAP）：識別抗原：神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白；機制：與相應抗原結合，損害血腦屏障功能；60-70%該抗體陽性患者患NPSLE；NPSLE患者CSF中該抗體是無神經(jīng)精神癥狀SLE患者的3倍；第十五張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月抗內(nèi)皮細胞抗體 （Anti-endothelial cell antibodies, AECA）：識別抗原：分子量10-200kDa

8、內(nèi)皮細胞抗原，部分與anti-P0抗原相關；與狼瘡腦病嚴重的神經(jīng)精神癥狀（如：神經(jīng)病、情緒障礙等）相關；IgG型AECE與SLEDI呈正相關。第十六張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月抗N甲基天冬氨酸受體抗體 （Anti-N-methyl-D-aspartate receptors antibodies, anti-NMDAr）：機制：生理情況下，神經(jīng)細胞NMDR與谷氨酸鹽結合，激活離子通道，Ca及Na等內(nèi)流，與空間學習和記憶有關。與抗體結合干擾生理功能，并過度離子內(nèi)流導致神經(jīng)細胞調(diào)亡。該通道蛋白的NR2A和NE2B亞基的Asp/Glu-Trp-Asp/Glu-Tyr-Ser/Gly表位

9、與dsDNA抗體結合；CSF中NR2抗體與NPSLE彌散損害（精神分裂、輕度躁狂等）、記憶學習障礙等有關。第十七張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月抗微管相關蛋白2抗體 （Microtubule-associated protein 2 antibodies, MAP-2）：與神經(jīng)細胞骨架蛋白結合，干擾神經(jīng)細胞功能，損害神經(jīng)細胞。MAP-2抗體在NPSLE的陽性率76.5%，在SLE中17%，在其他原因神經(jīng)損害4%。其他抗體：如抗神經(jīng)節(jié)甙抗體等。第十八張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月腰穿腦脊液檢查最基本的檢查；異常者高達90%：多表現(xiàn)為腦脊液壓力升高；蛋白升高；有時也可出現(xiàn)白細

10、胞升高（但多為輕度升高，超過100/mm3者少）。糖及氯化物多正常；細菌病毒等病原學檢查應為陰性。第十九張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月影 像 學幫助了解中樞神經(jīng)局灶性損害，對早期及NPSLE的彌漫性損害不敏感；有條件查頭顱單光子發(fā)射CT（single photon emission computed tomography, SPECT）可提高CT對NPSLE診斷的敏感性；陽性結果對NPSLE的診斷缺少特異性。 CT：第二十張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月MRI較CT更敏感；MRI可發(fā)現(xiàn)早期腦血管血栓栓塞及腦出血；MRI多部位有片狀T2增強信號多提示有狼瘡腦??；普通MRI正

11、常者，可選擇檢查特殊MRI（如定量MRI等）；MRI或CT均缺少狼瘡腦的特異表現(xiàn)，但有助于診斷和治療。 MRI：第二十一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月腦電圖：對NPSLE潛在的癲癇診斷有意義，但缺少特異性;神經(jīng)心理測試：如：識知功能的神經(jīng)心理學評估（Neuropsychological assessment of cognitive function），對診斷早期、不典型NPSLE診斷和治療有幫助。肌肉電圖：常用于NPSLE累及脊髓的鑒別診斷。其他。 其他檢查第二十二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月診 斷 參照美國風濕病學院（ACR） 1999年關于NPSLE的診斷建議，

12、當SLE患者出現(xiàn)相應中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床綜合癥時，除外其他原因?qū)е碌目赡?，可診斷狼瘡腦?。ㄖ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)狼瘡）。第二十三張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NPSLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害無菌性腦膜炎；腦血管病變；脫髓鞘綜合癥；頭痛；運動疾?。ㄎ璧赴Y）;脊髓病變；癲癇發(fā)作；急性精神混亂狀態(tài)；焦慮癥；識知功能障礙；情感障礙；精神??；第二十四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月常用治療手段治療前首先必須明確：中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變是原發(fā)或繼發(fā)；狼瘡腦病是以彌漫性炎癥為主亦或以局灶性血栓栓塞為主，或二者兼而有之；評估病變對生命威脅的嚴重程度。據(jù)此決定治療的積極程度。 第二十五張，PPT共四十七頁，創(chuàng)

13、作于2022年6月常用治療手段神經(jīng)精神損害的處理 ：首先處理神經(jīng)精神并發(fā)癥，特別昏迷、癲癇發(fā)作、癱瘓等可能危及生命的并發(fā)癥；并發(fā)癥的積極處理，同相應的原發(fā)型的神經(jīng)精神疾??；治療并發(fā)癥是同時，必須積極治療原發(fā)病。第二十六張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑對確診狼瘡腦病，特別伴狼瘡活動神經(jīng)系外損害者，首選：劑量：強的松（或相當劑量的其他激素）1mg/kg/d；療程、減藥及維持用藥：參照SLE的一般治療。第二十七張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月對病情進展迅速且危及生命者：大劑量激素沖擊治療：劑量：甲基強的松龍1g/m2或1g靜滴每天1次；療程：連續(xù)35天，必要

14、時可予以重復，之后，參照前述狼瘡腦病的治療。第二十八張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月注意激素與狼瘡腦病導致的神經(jīng)精神癥狀的鑒別：激素導致者，激素的使用劑量常1mg/kg/d;研究顯示，SLE患者出現(xiàn)的神經(jīng)精神疾病表現(xiàn)中，有激素導致者約5-10%；激素導致者，多表現(xiàn)為情感障礙（93%），很少有精神病表現(xiàn)；不能鑒別時，NPSLE導致處理為妥。第二十九張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月對激素療效不理想或減量過程中出現(xiàn)復發(fā)者，特別是彌漫性炎癥為主的狼瘡腦病患者，可聯(lián)合應用環(huán)磷酰胺：劑量：0.75 g /m21g/m2/月；療程：根據(jù)患者病情決定。病情控制后可聯(lián)合應用硫唑嘌呤等維持。第

15、三十張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月需密切注意藥物的副作用，尤其是感染；聯(lián)合應用環(huán)磷酰胺沖擊者，需注意骨髓抑制，后者多在沖擊后12周內(nèi)出現(xiàn)。近幾十年來，隨著狼瘡腦病的診治水平提高，尤其是激素免疫抑制劑的積極使用，狼瘡腦病的死亡率已大幅度下降，不再是狼瘡急性期死亡的首要原因，而感染仍是目前導致狼瘡患者急性期死亡的主要殺手。第三十一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月狼瘡感染臨床表現(xiàn)各種各樣，病原體可為細菌、真菌、結核、病毒或其它不典型病原感染，臨床表現(xiàn)可以很不典型，并和原發(fā)病的表現(xiàn)混淆；對上述感染處理原則應為：密切監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)，早期積極控制；使用激素及環(huán)磷酰胺過程中還應注意其它

16、副作用：如電解質(zhì)紊亂、肝功損害、精神癥狀、胃腸反應及膀胱毒性等。第三十二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月抗 凝對于以局灶性血栓栓塞為主而彌漫性炎癥不明顯的狼瘡腦病，激素及免疫抑制劑確切療效不如彌漫性腦病，應加用抗凝治療；肯定腦血栓的APS患者，抗凝治療的目標：前瞻性研究：INR3.1-4.0 vs 2.0-3.0療效相同，但出血不良反應：28% vs 11%；回顧性研究：高強度抗凝更有效而不良反應無差異。第三十三張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月抗 凝對于合并狼瘡全身活動，腦脊液蛋白及細胞明顯異常，或合并高滴度抗磷脂抗體的局灶型狼瘡腦病，仍主張抗凝治療聯(lián)合應用激素加免疫抑制劑

17、。第三十四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月鞘內(nèi)注射1995年Valesni首次應用鞘內(nèi)聯(lián)合注射甲氨喋呤加地塞米松治療3例頑固性狼瘡腦??；北京協(xié)和醫(yī)院對20多例頑固性狼瘡腦病或存在激素及環(huán)磷酰胺沖擊禁忌的狼瘡腦病患者進行鞘內(nèi)聯(lián)合注射的開放性研究(目前世界上最大樣本的研究)，90%患者臨床癥狀體征得到緩解，腦脊液檢查得到明顯改善，且副作用相對較少。第三十五張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月鞘注MTX的作用機制 甲氨喋呤是一較強免疫抑制劑，但其血腦屏障通透性較差，參照白血病腦病的治療經(jīng)驗，采用鞘內(nèi)聯(lián)合注射，就可發(fā)揮其局部治療作用而避免全身毒副作用。第三十六張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作

18、于2022年6月鞘注適應癥甲基強的松龍及環(huán)磷酰胺沖擊治療無效或效果不理想的狼瘡腦??；存在沖擊禁忌（如嚴重感染、消化道出血）的狼瘡腦??；以狼瘡腦病為主要臨床表現(xiàn)而狼瘡全身活動性不強的患者；對頑固危重的狼瘡腦病可與甲基強的松龍沖擊聯(lián)合，以盡可能盡快挽救病人生命，延緩病情進展。第三十七張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 鞘注禁忌癥存在腰穿禁忌的患者；合并存在顱內(nèi)感染的狼瘡腦??；對甲氨喋呤過敏的狼瘡腦病。第三十八張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月鞘注操作方法及注意事項常規(guī)腰穿后，用生理鹽水（3ml）稀釋甲氨喋呤及地塞米松各1020mg，鞘內(nèi)緩慢推注，注意無菌操作，并用腦脊液不斷稀釋（“

19、按摩注射法”），推注時間不短于5分鐘；如推注過快，患者可能出現(xiàn)雙下肢燒灼感或頭痛，個別患者甚至可出現(xiàn)一過性大小便失禁等較嚴重不良反應；可間隔1周重復一次，一般不超過4次，病情危重者適當可增加次數(shù)。第三十九張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月鞘注治療狼瘡腦病的臨床評價 狼瘡腦病首選甲基強的松龍沖擊或聯(lián)合免疫抑制劑治療，大多數(shù)患者有效，一部分效果不佳或無效的患者，或合并存在嚴重感染等激素沖擊禁忌者，過去這部分患者的預后很差，鞘內(nèi)注射治療的開展，明顯改善這部分患者的預后，使其病情得到有效了控制，且其治療毒副作用較輕，嚴重毒副反應較少。 第四十張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月鞘注存在問題鞘內(nèi)聯(lián)合注射的長遠效果如何以及有無其它毒副反應？甲氨喋呤與地塞米松聯(lián)合鞘注是否一定優(yōu)于單純鞘注地塞米松，二者聯(lián)用是否有協(xié)同作用？鞘內(nèi)注射的最佳劑量及療程有待于摸索。 第四十一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月血漿置換血漿置換對頑固性狼瘡腦病的治療作用目前仍有爭議；由于其價格昂貴，設備技術要求高，一般基層醫(yī)院難以開展，且血漿置換并發(fā)癥較多，容易繼發(fā)感染，對心腎功能不好患者應用亦應謹慎，目前不作為首選治療方案；對于以血栓性血小板減少性紫癜（TTP）為主要臨床特點的狼瘡腦病患者可考慮首先選擇血漿置換。 第四十二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月