抗生素精選課件

1、6.1 緒論定義：細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物及其類似物；對(duì)病原微生物或腫瘤有殺傷和抑制作用微生物來(lái)源合成來(lái)源特定活性臨床應(yīng)用：抗細(xì)菌、抗腫瘤、抗病毒、抗立克次體、酶抑制劑、免疫抑制6.1 緒論抗生素發(fā)展史1929年報(bào)道青霉溶菌環(huán)1938年分離鑒定青霉素結(jié)構(gòu)1943年發(fā)現(xiàn)鏈霉素1950-70年代，抗生素大發(fā)展時(shí)代6.1 緒論抗生素的分類-內(nèi)酰胺類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)脂類四環(huán)素類其它類6.1 緒論抗生素的作用機(jī)制影響細(xì)胞膜影響蛋白合成影響細(xì)胞壁影響RNA合成影響DNA6.2 -內(nèi)酰胺類抗生素-Lactam Antibiotics概論內(nèi)酰胺酰胺內(nèi)酰胺-內(nèi)酰胺類抗生素均具有-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)母核，

2、根據(jù)駢合的環(huán)的情況不同，可以分為9種結(jié)構(gòu)母核，這9種結(jié)構(gòu)母核又可以分為四大基本類型6.2.1-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)類型 沒有駢合環(huán)結(jié)構(gòu)單環(huán)-內(nèi)酰胺 Monobactam6.2.1-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)類型 駢合一個(gè)飽和五元環(huán)結(jié)構(gòu)青霉烷Penam碳青霉烷carbapenam氧青霉烷oxapenam青霉素類6.2.1-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)類型 駢合一個(gè)六元環(huán)結(jié)構(gòu)頭孢烯cephem氧頭孢烯oxacephem碳頭孢烯carbacephem頭孢類6.2.1.1-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)類型 駢合一個(gè)不飽和五元環(huán)結(jié)構(gòu)青霉烯penem碳青霉烯carbapenem6.2.1.2-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 內(nèi)酰胺環(huán)

3、2位羧基位酰胺側(cè)鏈三個(gè)或者兩個(gè)手性中心決定的立體化學(xué)兩個(gè)環(huán)具有非平面性取代基都以特定構(gòu)型存在內(nèi)酰胺環(huán)位酰胺側(cè)鏈2位羧基內(nèi)酰胺環(huán)位酰胺側(cè)鏈兩個(gè)環(huán)具有非平面性取代基都以特定構(gòu)型存在2位羧基內(nèi)酰胺環(huán)位酰胺側(cè)鏈6.2.1.2-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 三個(gè)或者兩個(gè)手性中心決定的立體化學(xué)6氨基青霉烷酸：2S，5R，6R7氨基頭孢霉烷酸：6R，7R取代基以特定構(gòu)型存在取代基位于環(huán)平面下為鍵：虛線取代基位于環(huán)平面上為鍵：實(shí)線7-ACA6-APA絕對(duì)構(gòu)型6.2.1.2-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 非平面性-內(nèi)酰胺平面和駢合環(huán)平面不共面沿N1-C5(C6)軸線折疊6.2.1.3-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制 青霉素結(jié)

4、合蛋白Penicillin-Binding Proteins PBPsPBPs參與細(xì)菌細(xì)胞壁的合成PBPs是細(xì)菌特有的蛋白，人體內(nèi)沒有選擇性高-內(nèi)酰胺類抗生素毒性小PBPs的底物是肽聚糖，肽聚糖末端有D-Ala-D-Ala結(jié)構(gòu)-內(nèi)酰胺類抗生素的空間結(jié)構(gòu)與D-Ala-D-Ala類似6.2.1.3-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制6.2.2青霉素類PenicillinsR取代基是芐基這些活性基團(tuán)都可以與蛋白質(zhì)結(jié)合(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-7-氧代-6-(苯乙?；?氨基-4-硫雜-1氮雜二環(huán)3.2.0庚烷-2-羧酸Benzylpenicillin，Penicillin G 青霉素G P119 下

5、6.2.2青霉素類青霉素的缺點(diǎn)不耐酸：不能口服不耐酶：容易耐藥抗菌譜窄容易過敏不耐酸-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)四元環(huán)張力大N原子的孤對(duì)電子不能有效共扼對(duì)酸堿環(huán)境均不穩(wěn)定對(duì)酸穩(wěn)定更為重要不耐酸不能口服，只能通過注射給藥疼！青霉素G酸水解反應(yīng)青霉噻唑酸penilloic acid青霉醛penilloicaldehyde青霉胺penicillamine以上為強(qiáng)酸性條件下水解反應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物青霉噻唑酸長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是青霉素過敏的主要原因弱酸性環(huán)境水解會(huì)生成青霉二酸，析出沉淀水解產(chǎn)物均沒有活性青霉素G無(wú)法口服青霉素耐藥細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶(-lactamase)水解-內(nèi)酰胺環(huán)細(xì)菌在周圍產(chǎn)生大量-內(nèi)酰胺酶，屏蔽藥物PB

6、Ps活性口袋突變，結(jié)合能力降低細(xì)菌細(xì)胞壁通透性改變主動(dòng)外排機(jī)制抗菌譜窄革蘭氏陽(yáng)性菌細(xì)胞壁肽聚糖含量高，革蘭氏陰性菌含量低革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁外還有一層質(zhì)膜，青霉素不易透過青霉素G對(duì)革蘭氏陰性菌作用不佳易過敏過敏機(jī)制1：青霉素與蛋白質(zhì)結(jié)合，具有變應(yīng)元性過敏機(jī)制2：青霉素水解開環(huán)后形成青霉噻唑，再與蛋白結(jié)合，形成青霉噻唑抗原決定簇過敏機(jī)制3：青霉素自身聚合，以及制劑中的高分子雜質(zhì)引起過敏反應(yīng)交叉過敏青霉素的缺點(diǎn)針對(duì)不耐酸、不耐酶、抗菌譜窄的缺點(diǎn)主要改造分子結(jié)構(gòu)針對(duì)易過敏的缺點(diǎn)主要改善生產(chǎn)工藝6.2.2.2 半合成青霉素耐酸青霉素R基團(tuán)引入吸電子取代，降低反應(yīng)活性耐酸青霉素電負(fù)性原子取代電負(fù)性原子取代

7、青霉素V Penicillin V P123表一阿度西林 azidocillin V P123表一青霉菌發(fā)酵液中有效成分之一耐酸苯氧甲基吸電子，降低酰胺中羰基O電子云密度引入疊氮基團(tuán)，進(jìn)一步提高R基團(tuán)吸電子能力改善分子極性口服吸收良好耐酶青霉素-內(nèi)酰胺酶水解是造成青霉素類藥物耐藥的重要原因在R取代部位引入大體積的取代基可以降低藥物對(duì)-內(nèi)酰胺酶的敏感性三苯甲基青霉素活性不佳，但對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定耐酶青霉素Methicillin 甲氧西林 P124 中一苯環(huán)上引入甲氧基，體積適中，可以屏蔽酶的水解作用Temocillin 替莫西林 P124 下三引入苯環(huán)的生物電子等排體6-H以甲氧基替換，仍然依靠空

8、間位阻效應(yīng)廣譜青霉素青霉素G對(duì)G+有效，對(duì)G-普遍無(wú)效G-普遍無(wú)效的主要原因是難以透過磷脂、脂多糖、脂蛋白等結(jié)構(gòu)組成的被膜通過改變分子極性，改善其透過G-被膜的能力可以擴(kuò)展藥物的抗菌譜實(shí)驗(yàn)表明引入極性基團(tuán)后，抗菌譜變寬廣譜青霉素Ampicillin 氨芐西林 P125 表左一引入氨基，親水性提高，抗菌譜拓寬Amoxicillin 阿莫西林 P125 表左二改善ampicillin口服吸收Sulbenicillin 磺芐西林 P125 表左下磺酸基團(tuán)親水，對(duì)綠膿桿菌變形桿菌均有效Ampicilin氨芐西林6位取代可看作一個(gè)R-苯基甘氨酸氨芐西林比青霉素更容易形成多聚物第一個(gè)廣譜口服青霉素水溶液不

9、穩(wěn)定，室溫放置一天全部失效長(zhǎng)效青霉素2位羧酸成酯：形成前藥的常用手段改善口服吸收延長(zhǎng)作用時(shí)間青霉素類藥物構(gòu)效關(guān)系6位酰胺基團(tuán)位引入吸電子基團(tuán)，耐酸口服6位取代引入親水基團(tuán)廣譜6位取代引入大體積基團(tuán)，耐酶解決耐藥2位羧酸成酯口服前藥6位取代引入大體積基團(tuán)，耐酶解決耐藥6.2.3 頭孢菌素類Cephalosporins頭孢菌素類抗生素是半合成抗生素基于天然產(chǎn)物來(lái)源的Cephalosporin C 結(jié)構(gòu)改造頭孢菌素類結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定六元環(huán)張力小共軛頭孢的作用機(jī)制頭孢類結(jié)構(gòu)Cys-Val6.2.3.2 頭孢的構(gòu)效關(guān)系I：7位取代基引入雜環(huán)擴(kuò)大抗菌譜；引入肟對(duì)酶穩(wěn)定；II：7

10、位-H用甲氧基取代對(duì)酶穩(wěn)定III：5位S用生物電子等排體替換提高抗菌活性IV：3位引入甲基、氯、四氮唑環(huán)高取代提高穩(wěn)定性；引入季胺，過膜能力提高V：2位羧酸成酯延長(zhǎng)作用時(shí)間7位酰胺側(cè)鏈的改造Cefalotin 頭孢噻吩 P130 表一屬于第一代頭孢，在7位引入雜環(huán)雜環(huán)改變分子的親脂性，擴(kuò)大抗菌譜第一代頭孢中可見噻吩、唑林吡林等雜環(huán)的取代Cefmenoxime 頭孢甲肟 P130 表六屬于第三代頭孢在7位引入肟（甲氧亞氨基）三代頭孢的結(jié)構(gòu)特征肟靠近內(nèi)酰胺的羰基部分，保護(hù)其不受酶水解肟增強(qiáng)藥物與PBPs的結(jié)合能力交叉過敏7位-H的取代用甲氧基取代-H，與半合成青霉素6位-H甲氧基取代一樣耐酶，對(duì)因

11、為內(nèi)酰胺酶引起的耐藥有拮抗作用此類結(jié)構(gòu)習(xí)慣稱作頭霉素類(Cefamycins)5位S生物電子等排體替換Latamoxef 拉氧頭孢 P131 表四第一個(gè)氧頭孢廣譜，長(zhǎng)效，耐酶Loracarbef 氯碳頭孢 P131 表下第一個(gè)碳頭孢烯氧和碳的原子半徑小于硫，引起六元環(huán)鍵角變小，提高了藥物對(duì)PBPs的結(jié)合能力3位取代的改造3位初始結(jié)構(gòu)為甲氧乙?；氩灰状x的-Cl, -Me,四氮唑雜環(huán)藥動(dòng)性質(zhì)的改造引入親水基團(tuán)擴(kuò)大抗菌譜引入季銨基團(tuán)第四代頭孢的結(jié)構(gòu)特征之一藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）是研究藥物在動(dòng)物體內(nèi)的含量隨時(shí)間變化規(guī)律的科學(xué)。主要研究機(jī)體對(duì)藥物的處置的動(dòng)態(tài)變化，

12、包括藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄的過程藥動(dòng)性質(zhì)是宏觀性質(zhì)，取決于藥物的微觀結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)與藥動(dòng)學(xué)吸收：分子尺寸、溶解度、脂水分配系數(shù)、pKa、氫鍵數(shù)量影響藥物吸收的部位、吸收的效率（生物利用度）分布：親脂性、形成氫鍵的能力、電荷、與血漿蛋白的結(jié)合能力影響藥物的組織分布代謝：已經(jīng)講過排泄：藥物及其代謝產(chǎn)物的極性3位的代謝3-羥甲基代謝產(chǎn)物活性弱形成內(nèi)酯無(wú)活性延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的方法：消除不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)3位取代的改造Cephalexin 頭孢氨芐 （先鋒IV）P133 上一引入甲基后可以口服甲基在體內(nèi)仍然可以代謝氧化Cefaclor 頭孢克洛 （先鋒VI）P133 上三引入氯取代，更加穩(wěn)定3位取代

13、的改造Cefoperazone 頭孢哌酮 P133 三左 3位引入四氮唑，穩(wěn)定，極性提高，抗菌譜廣7位氨?；兔?，對(duì)銅綠假單孢菌活性優(yōu)于其他藥物Ceftriaxone 頭孢曲松 P130 表七 3位引入高極性取代，抗菌譜廣7位氨基噻唑肟取代是三代頭孢的特征結(jié)構(gòu)3位取代的改造四代頭孢的特點(diǎn)3位引入季銨基團(tuán)耐酶3位正電荷與2位羧成鹽，增大藥物過G-外膜的能力，起效快與PBPs結(jié)合能力高Cefpirome 頭孢匹羅 P133下一7位取代是三代頭孢的代表結(jié)構(gòu)3位引入季銨基團(tuán)是四代頭孢代表結(jié)構(gòu)第一個(gè)四代頭孢類藥物，起效快Cefpime 頭孢吡肟 P133下二透過細(xì)胞膜的速度是頭孢曲松的4倍與內(nèi)酰胺酶的

14、結(jié)合能力低耐酶頭孢氨芐Cefalexin主要結(jié)構(gòu)特征：7位氨芐基取代類似氨芐西林，擴(kuò)大抗菌譜，提高酸穩(wěn)定性3位引入甲基取代酸穩(wěn)定性提高比青霉素更加穩(wěn)定，可口服但內(nèi)酰胺母環(huán)仍然不夠穩(wěn)定因此在酸、堿、熱、光條件下降解頭孢曲松Ceftriaxone結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：7位置氨基噻唑肟取代是三代頭孢的特征結(jié)構(gòu)3位引入酸性基團(tuán)和拉電子基團(tuán)，與PBPs結(jié)合能力強(qiáng)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，t1/2=8.8h，半衰期最長(zhǎng)長(zhǎng)效廣譜抗生素頭孢類小總結(jié)頭孢分代主要根據(jù)其抗菌活性，與結(jié)構(gòu)有一定關(guān)聯(lián)性一代：對(duì)G-不耐酶，易耐藥7位取代引入雜環(huán)二代：對(duì)G+活性與第一代類似，對(duì)G-活性好三代：對(duì)G+弱于第一代，對(duì)G-強(qiáng)于第代7位取代引入肟四代：穿透

15、細(xì)菌細(xì)胞膜的能力強(qiáng)抗菌譜廣3位取代引入季銨基團(tuán)6.2.3.3頭孢類藥物的合成主要思路：青霉素?cái)U(kuò)環(huán)，形成擴(kuò)環(huán)中間體6.2.4非經(jīng)典內(nèi)酰胺Nonclassical -Lactam Antibiotics單環(huán)內(nèi)酰胺碳青霉烯青霉烯氨曲南AztreonamP139 上第一個(gè)合成單環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素在體內(nèi)幾乎不被代謝對(duì)G-有效大體積取代，避免交叉過敏磺酸基團(tuán)不是活性必須的；酸性基團(tuán)是必須基團(tuán)；單環(huán)內(nèi)酰胺類藥物的藥效團(tuán)：?jiǎn)苇h(huán)內(nèi)酰胺，N取代的酸性基團(tuán)碳青霉烯類硫霉素 thienamcin P140表左上活性高，毒性低，抗生素后效應(yīng)明顯穩(wěn)定性差，分解產(chǎn)物有惡臭被腎細(xì)胞膜產(chǎn)生的脫氫肽酶（DHP-1）水解美羅培南 M

16、eropenem P140表左下廣譜，對(duì)DHP-1穩(wěn)定3位取代有毒性比阿培南 biapenem P140表右中廣譜，對(duì)DHP-1穩(wěn)定3位取代毒性減小亞胺培南ImipenemP140下化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定還具有-內(nèi)酰胺酶抑制劑活性3位取代有毒性抗生素后效應(yīng)明顯法羅培南Faropenem青霉烯類結(jié)構(gòu)母核是Woodward拼合青霉素和頭孢菌素類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)設(shè)計(jì)得到的青霉素骨架中引入雙鍵能夠穩(wěn)定結(jié)構(gòu)與PBPs結(jié)合能力很強(qiáng)，故對(duì)靜態(tài)細(xì)菌有效，對(duì)青霉素不敏感的細(xì)菌亦可殺死P141 下一6.2.5 內(nèi)酰胺酶抑制劑青霉素類藥物的耐藥機(jī)制抑制內(nèi)酰胺酶可以提高此類藥物的作用活性按照結(jié)構(gòu)可以分為氧青霉素類和青霉烷砜類氧青霉素類

17、：克拉維酸青霉烷砜類：舒巴坦克拉維酸ClavulanateP143 第一個(gè)報(bào)道的內(nèi)酰胺酶抑制劑又名棒酸活性與不飽和鍵構(gòu)像有關(guān)與氨芐西林合用活性提高130倍，與頭孢合用提高28倍臨床常用其構(gòu)成復(fù)方克拉維酸的作用機(jī)制自殺抑制劑：在體內(nèi)暫時(shí)不暴露活性，收到酶催化反應(yīng)后產(chǎn)生活性毒性低親電性強(qiáng)舒巴坦SulbactamP145 上廣譜酶抑制劑口服吸收不好成酯拼合前藥原理 ProDrug6.3 氨基糖苷類按照來(lái)源分類鏈霉菌屬來(lái)源的藥物小單孢菌屬來(lái)源的藥物半合成來(lái)源的藥物6.3 氨基糖苷類特點(diǎn)結(jié)構(gòu)中含有氨基堿性口服吸收不好具有耳毒性6.3.1 放線菌屬來(lái)源的藥物鏈霉素Strepomycin卡那霉素Kanamy

18、cin卡那霉素Kanamycin P147 上2分子氨基去氧葡萄糖和脫氧鏈霉胺成苷卡那霉素及其衍生物Kanamycin and Derivatives耐藥氨基糖苷鈍化酶及其作用位點(diǎn)磷酸化酶Ph乙?；窤c腺苷化酶AdPhAdAc阿米卡星Amikacin鏈霉胺1位引入羥基丁酰解決耐藥羥基丁酰末端引入氨基維持活性P148 下僅解決耐藥問題不解決毒性問題卡那霉素及其衍生物Kanamycin and Derivatives6.4 大環(huán)內(nèi)酯類來(lái)源于鏈霉菌的代謝產(chǎn)物1952年發(fā)現(xiàn)紅霉素，1980年代半合成大環(huán)內(nèi)酯上市，第二代紅霉素1940s青霉素1950s紅霉素1960s頭孢1980s二代紅霉素不過敏活性

19、好新病原對(duì)支原體衣原體弓形蟲有效可口服不過敏紅霉素14元大環(huán)內(nèi)酯1，9位兩個(gè)羰基堿性條件水解掉糖酸性條件脫水口服生物利用度低包括紅霉素AB和C，其中僅A活性顯著t1/2=1h脫氧胺基糖克拉定糖紅霉素酸催化脫水反應(yīng)第一代紅霉素的改造主要解決酸穩(wěn)定，苦味和水溶性問題1.克拉定糖2位引入酯空間位阻保護(hù)6位2.成鹽增溶去苦味第二代紅霉素的改造羅紅霉素 Roxithromycin P153 上左9位羰基成肟，提高酸穩(wěn)定性口服吸收迅速生物利用度高t1/2=1013h治療指數(shù)高，兒科用藥克拉霉素 Clarithromycin P153 上右6位羥基成醚，酸穩(wěn)定組織分布特異性強(qiáng)，抗菌譜廣毒性為紅霉素的1/24

20、治療指數(shù)高，兒科用藥阿奇霉素Azithromycin擴(kuò)環(huán)為15元環(huán)，環(huán)內(nèi)引入堿性叔胺基團(tuán)，對(duì)酸穩(wěn)定藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)獨(dú)特向感染部位富集300倍超長(zhǎng)半衰期6876hP153 下第三代紅霉素的改造3-酮內(nèi)酯類4-氨基甲酸酯類2，3-烯內(nèi)酯類3-酰內(nèi)酯類第三代紅霉素的改造成醚耐酸去掉克拉定糖解決耐藥問題泰利霉素 Telithromycin P154 下3表紅霉素活性與紅霉素相當(dāng)提示克拉定糖與活性無(wú)關(guān)第三代紅霉素的改造酰化成烯氨基甲酸酯化螺旋霉素及其衍生物酸不穩(wěn)定半合成衍生物1.臨床使用乙酰螺旋霉素，國(guó)外多單乙酰化，國(guó)內(nèi)多雙乙酰化2.乙酰螺旋霉素為前藥來(lái)源：螺旋桿菌分泌的16元大環(huán)雙烯類化合物，臨床使用混合物性質(zhì)：對(duì)酸不穩(wěn)定6.5 四環(huán)素Tetracyclines基本結(jié)構(gòu)母核為十二氫化并四苯包含四個(gè)環(huán)酸堿兩性對(duì)酸堿環(huán)境都不穩(wěn)定與金屬離子螯合堿性酸性與金屬離子螯合羥基酸性條件消除堿性條件下開環(huán)酸性條件下差向異構(gòu)替加環(huán)素Tigecycline9位引入N叔丁基甘氨酰解決耐藥問題四環(huán)素類耐藥的主要機(jī)制是主動(dòng)外拍9位取代引入二甲基甘氨酰基取代基對(duì)耐藥菌有效替加環(huán)素抗菌譜廣，對(duì)G+G-厭氧需氧均有效，對(duì)MRSA有效6.6 其他抗生素氯霉素林可霉素肽類抗生素氯霉素Chloramphenicol含有兩個(gè)手性中心，四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體