新農藥研發(fā)進展與趨勢

1、新農藥研發(fā)進展與趨勢新農藥研發(fā)的進展與趨勢沈陽化工研究院 新藥研發(fā)現(xiàn)狀新藥研發(fā)的變化趨勢新藥研發(fā)方法的變遷主要內容農藥研發(fā)的意義和必要性農業(yè)企業(yè)人口需要小而分散缺少獨特之處農藥產(chǎn)業(yè)的市場狀況世界農業(yè)用化學農藥銷售額抗性、對非靶標生物的危害,使得具有全新結構或全新作用機制的農藥品種成為了各大公司研究的重點創(chuàng)制一個新農藥的研究費用大約為8500萬美元，占研究開發(fā)總費用(2.56億美元的三分之一。新農藥創(chuàng)制研究與開發(fā)費用 1995 20002005研發(fā)階段開發(fā)階段登記階段農化企業(yè)研發(fā)支出11年 總計23.28億美元12年 總計29.43億美元研發(fā)周期-氟蟲酰胺的發(fā)現(xiàn)1989199319982007除

2、草活性報道發(fā)現(xiàn)先導發(fā)現(xiàn)氟蟲酰胺上市19982021年獲得ISO通用名的數(shù)量及變化趨勢 受到農藥的抗性、環(huán)保要求提高以及原料本錢上漲的影響，最近十余年投入市場的新農藥品種數(shù)量的總趨勢是減少的。農藥品種上市的數(shù)量及變化趨勢1980/19891990/19992000/20092010/2012在研年均數(shù)量12.312.710.37.35.619972021年世界農藥各大公司正在開發(fā)及已經(jīng)商品化的品種數(shù)量已商品化正在開發(fā)創(chuàng)新品種的分布情況全新結構創(chuàng)新結合ME-TOO公司之間的快速跟蹤普遍現(xiàn)象大公司具有資源市場開發(fā)推廣優(yōu)勢一些中小公司以全新結構為主后期市場推廣與大公司合作研發(fā)模式中國新農藥創(chuàng)制現(xiàn)期形勢

3、國內農藥創(chuàng)新開展迅速，新藥創(chuàng)制有了長足的開展十幾年來已有三十多新藥品種，但與國外公司相比差距很大尚無年銷售過億元人民幣或進入國際市場的新藥經(jīng)驗缺乏包括選題，研發(fā)流程，階段評估局部創(chuàng)制新藥起點低，技術含量低缺乏有創(chuàng)新經(jīng)驗的技術帶頭人回憶歷史三唑類殺菌劑三唑酮(34)27.63億美元(2021)1973磺酰脲類除草劑氯磺隆(39)23.74億美元(2021)19821991新煙堿類吡蟲啉(11)29.34億美元(2021)甲氧基丙烯酸酯類嘧菌酯(19)31.71億美元(2021)商品化時間1996魚尼丁類氟蟲酰胺(5)8.25億美元(2021時只有兩個品種開始銷售)2007？農藥的施用劑量已經(jīng)從6

4、0年代的平均1 Kg/ha降低到當前的平均10 g/haTriflumezopyrimOxathiapiprolinFluxapyroxade2021全新結構革命性的更新?lián)Q代 日本公司的作用農藥創(chuàng)新與醫(yī)藥研發(fā)的技術交叉合成/測試技術互相借鑒共用設計/合成/測試/分析循環(huán)DSTA cycle從利平斯基規(guī)那么(bioavailability)到農化五規(guī)那么多晶型研究長殘效期高性價比農藥創(chuàng)新與醫(yī)藥研發(fā)抗性本錢新MOA平安性技術指標要求的變化毒性平安/選擇性區(qū)間活性活性提高，用量減小有機合成技術進步平行合成/自動合成/自動純化雜環(huán)合成/復原氨化/酰胺化/格氏試劑/醚化催化反響金屬催化/有機小分子催化碳

5、碳交叉偶聯(lián)反響-Suzuki/Heck/Negishi/Stille手性合成本錢合成生產(chǎn)技術的變化傳統(tǒng)上是Chemistry first分子結構變得復雜多變基于結構基于片段檢測方法的進步，從植物本身到分子水平儀器工具的快速開展NMR/UPLC/MSIdea的來源成了瓶頸研發(fā)技術手段的變化分子量活性規(guī)?；?機械化/自動化要求更方便專業(yè)化的劑型多重功能劑型技術手段的變化登記要求的變化生物技術轉基因作物生物農藥公眾的偏好特點，接近收獲期使用缺點，防止譜窄與化學防治共存，互相補充生物技術手段的開展變化新藥創(chuàng)新的研究方法藥物和受體氫鍵供體 氫鍵受體 芳環(huán)疏水基團 正負離子基團，藥物和受體的結合方式：氫鍵

6、，離子鍵，Pi疊加等計算機輔助設計在研發(fā)伊始和研發(fā)過程中使用計算機輔助設計可以起到指導作用包括基于配體靶標未知和基于結構靶標藥物設計藥物設計軟件舉例：FieldAlign/StereLigandScoutDiscovery StudioSchrodingerMOE藥效團理論很多藥物特別是農藥靶標受體或酶的三維結構尚不清楚但可以通過分析化合物分子的三維特征了解藥物與受體的作用點與方式藥效團 Pharmacophore是分子中的一組能夠識別受體，并能形成分子生物活性的結構特征包括氫鍵供體，氫鍵受體、局部正負離子基團，芳環(huán)中心，疏水基團和親水基團等，在CADD中以不同顏色的區(qū)域來描述藥效團理論在藥物

7、設計的應用藥效團確實定基于受體的結構信息，分析受體與藥物分子間的相互作用以推斷藥效團結構；在受體結構未知或作用機制尚不明確時，對一系列化合物通過構象分析、分子疊合等方法進行歸納得到對化合物活性起關鍵作用的基團信息藥效團可以用來判斷一個分子是否具有某一類的藥效特征保存藥效團結構對結構復雜的分子進行簡化有可能依然保持生物活性。 用藥效團模型對數(shù)據(jù)庫進行虛擬篩選，得到的Hits化合物進行活性試驗篩選來發(fā)現(xiàn)先導化合物是當前CADD的重要應用之一化合物數(shù)據(jù)庫分子對接基于結構藥效團模型模擬搜尋基于配體生物測試進一步篩選研究CADD虛擬篩選基于配體的藥物設計骨架躍遷如有可能首先判斷具有活性的化合物結合構象在

8、保持結合構象基團的前提下，其中心局部用新的骨架進行替換通過骨架躍遷可以改善化合物的理化性質通過骨架躍遷可以有效避開現(xiàn)有專利骨架躍遷如何區(qū)分化合物為不同骨架可以簡便的定義為采用不同的合成路線合成的化合物稱之為不同骨架化合物CADD: Recore/MOE/Schrodinger/DS羅非昔布Rofecoxib 默克 伐地昔布Valdecoxib 輝瑞骨架躍遷骨架躍遷既可以通過合理設計也可以借助CADD確定要替換的部位對化合物庫進行篩選 給出結果SYP-Z048基于片段的藥物設計FBDD基于片段藥物設計原理:篩選為數(shù)不多的小分子量“片段以期尋找出不需較高活性的片段融合，成長或連接這些有活性的片段成

9、為高活性的先導化合物已成為新一代制藥行業(yè)發(fā)現(xiàn)新穎先導化合物的有力技術尚未見文獻報導在農藥創(chuàng)制中的應用小分子片段一般只有比較低的活性，如何設計試驗和選取靶點是關鍵什么是“片段定義會有所不同但總的來說:三規(guī)那么：分子量MWt 300, 油水分配系數(shù)clogP 3, 氫鍵供體HBD 3與HTS高通量篩選Lipinski 五規(guī)那么相比獲得有活性片段的幾率大大增加 HTS FBLD理論上成藥區(qū)間MW500)1060 分子HTS化合物庫108 分子理論上片段區(qū)間MW160)107 分子片段化合物庫103 分子1052分之一 104分之一類藥性-利平斯基五規(guī)那么 總結大量藥物分子得出的經(jīng)驗規(guī)那么 利平斯基五

10、規(guī)那么： 分子量 500 LogP 5 5 個氫鍵供體 (NH與OH的總和) 10 個氫鍵受體 (N與O的總和) Veber加了另外一條規(guī)那么： 10 個自由旋轉的鍵 不符合規(guī)那么會造成吸收不好和生物利用度低 (針對口服藥物)類農藥性-農化五規(guī)那么分子的物理性質影響了化合物的滲透性和傳導能力，也影響其殘留和代謝農藥所需要的理化性質因作用對象和使用方式(例如土壤處理或葉面噴施和病害的位置的不同而有不一樣的要求未滿足所需的理化性質會影響開發(fā)的新藥從實驗室向田間的轉化 有目的改變結構可以得到具有優(yōu)良物理性質的化合物影響物理性質的因素包括分子量，親酯性，氫鍵供體數(shù)量，氫鍵受體數(shù)量，自由旋轉鍵數(shù)量。 農藥對化合物理化性質的要求與醫(yī)藥的不同平均分子量較小較少的氫鍵供體多樣化類農藥性-農化五規(guī)那么C. Tice, Pest. Sci. 2000醫(yī)藥芽后除草劑殺蟲劑分子量500150-500150-500mlogP4.153.50 to 5.0alogP-5.00 to 6.5氫鍵供體532氫鍵受體2 to 1 to 8可旋轉單鍵-1212 同類化合物即使具有相同的藥效，由于化合物理化性質特別是親脂性的不同，其影響會導致在動植物體吸收分布傳導的不同，從而可以用不同的使用方式作用在不同的病蟲害對象植物體內傳導/向上/向下