藥理藥理學(xué)第32章抗菌藥物概論

1、第32章 抗菌藥物概論藥學(xué)院藥物毒理教研室 陳再興抗菌藥物：指對病原菌具有抑制或殺滅作用，用于防治細(xì)菌或真菌感染性疾病的一類藥物?；瘜W(xué)治療（chemotherapy）：細(xì)菌和其他病原微生物、寄生蟲及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱為化學(xué)治療簡稱化療?；熕幬锞邆涞臈l件： 1.有高度的選擇性 2.不易產(chǎn)生抗藥性 3.毒副反應(yīng)少 4.優(yōu)良的藥動學(xué)條件 5.性質(zhì)穩(wěn)定、使用方便、價格低廉 機體、抗菌藥物及病原微生物的相互作用關(guān)系機 體抗菌藥物病原微生物抗 病 能 力致 病 作 用 體 內(nèi) 過程 防治 作用 與不 良反應(yīng)抗菌作用 耐藥性第二節(jié) 抗菌藥物的作用機制第四節(jié) 抗菌藥的合理使用第三節(jié) 細(xì)菌的耐藥性第

2、一節(jié) 常用術(shù)語抗菌譜（antibacterial spectrum）：抗菌藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍?？咕钚裕╝ntibacterialactivity）：藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC） 藥物能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度。最低殺菌濃度（minimal bactericidal concentration，MBC）藥物能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度 第一節(jié) 常用術(shù)語抑菌藥（bacteriostatic drugs） 僅能抑制微生物生長和繁殖而無殺滅作用的藥物。殺菌藥（bactericidal dru

3、gs） 不僅能抑制微生物生長繁殖，而且能將其殺滅的藥物。化療指數(shù)（chemotherapeutic index） 是衡量化療藥物臨床應(yīng)用價值和安全性評價的重要參數(shù)，一般可用動物實驗的 LD50/ ED50 或 LD5/ ED95的比值表示?？咕笮?yīng)（post antibiotic effect，PAE）細(xì)菌與抗生素接觸后，在撤藥狀態(tài)下，抗生素血藥濃度低于MIC，甚或消失時，而細(xì)菌的生長仍受到持續(xù)的抑制作用，通常以抑制作用的持續(xù)時間（h）表示。第二節(jié) 抗菌藥物的作用機制NAC-GA胞質(zhì)內(nèi)胞膜內(nèi)胞膜外NAC-Mur磷酸烯醇丙酮酸磷霉素氨基酸NAC-Mur三肽NAC-Mur五肽D-丙氨酰-D-丙氨

4、酸D-丙氨酸*2L-丙氨酸環(huán)絲氨酸*NAC-GA磷脂載體NAC-GA-NAC-Mur-磷脂焦磷酸脂*桿菌肽萬古霉素甘氨酸*5*NAC-GA-NAC-Mur-十肽*-內(nèi)酰氨類抗生素轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，交叉連接成細(xì)胞壁黏肽一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成二、影響胞膜的通透性膜組成：脂質(zhì)（磷脂和膽固醇 ） 蛋白質(zhì) 糖多烯類（包括制霉菌素、兩性霉素B等）與固醇類結(jié)合，多黏菌素類：與磷脂結(jié)合三、抑制蛋白質(zhì)合成原核細(xì)胞：核蛋白體為70S，由30S和50S亞基組成真核細(xì)胞：核蛋白體為80S，由40S和60S亞基組成抗生素作用的部位：與50S亞基結(jié)合：氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類與30S亞基結(jié)合：四環(huán)素、氨基糖苷類（還可影響蛋

5、白質(zhì)合成的多個環(huán)節(jié)）四、影響葉酸代謝五、抑制核酸代謝 喹諾酮類通過抑制DNA復(fù)制過程中的拓?fù)洚悩?gòu)酶，阻礙DNA復(fù)制而抗菌 谷氨酸 食物 + 二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 + 對氨苯甲酸 一碳單位（PABA) 核酸合成磺胺類甲氧芐啶（TMP)一、細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性（bacterial resistance）是細(xì)菌產(chǎn)生對抗生素不敏感的現(xiàn)象，產(chǎn)生原因是細(xì)菌在自身生存過程中的一種特殊表現(xiàn)形式。第三節(jié) 細(xì)菌的耐藥性天然抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物。用以抵御其他微生物，保護自身安全的化學(xué)物質(zhì)。微生物接觸到抗菌藥也會通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物

6、，形成耐藥性。 二、耐藥性的種類耐藥性分為：固有耐藥、獲得性耐藥固有耐藥（天然性耐藥）：由細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳，不會改變的 如：鏈球菌對氨基糖苷類， 腸道陰性桿菌對青霉素G， 銅綠假單胞菌對多數(shù)抗生素獲得性耐藥：細(xì)菌接觸抗生素后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑使其不被抗生素殺滅。 如：金黃色葡萄球菌耐藥。獲得性耐藥可以因不再接觸抗生素而消失，也可由質(zhì)粒介導(dǎo)成為固有耐藥性。三、耐藥的機制1.產(chǎn)生滅活酶滅活酶水解酶鈍化酶-內(nèi)酰胺酶水解失活青霉素某些基團結(jié)合-OH、-NH22.改變細(xì)菌胞質(zhì)膜通透性天然G- 桿菌 細(xì)胞外膜屏障青霉素改變G-桿菌 氨基糖苷類鈍化酶壁孔道改變3.細(xì)菌體內(nèi)靶位結(jié)

7、構(gòu)的改變耐藥性菌株靶位改變鏈霉素細(xì)菌核蛋白體30S亞基上鏈霉素作用靶位P10蛋白質(zhì)改變利福平細(xì)菌RNA多聚酶的亞基改變，與藥物的結(jié)合力下降林可霉素、紅霉素細(xì)菌核蛋白體23S亞基的腺嘌呤甲基化，與藥物不能結(jié)合內(nèi)酰氨類PBPs改變4.影響主動流出系統(tǒng)流出系統(tǒng)由三個蛋白組成，即轉(zhuǎn)運子、附加蛋白、和外膜蛋白，三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)5.其他(改變代謝途徑)細(xì)菌對磺胺類耐藥是由于底物PABA（對藥物具有拮抗作用）1.突變（mutation）遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變而引起的變異。2.轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）以噬菌體為媒介，將供體菌DNA片段轉(zhuǎn)移到受體菌內(nèi)，使受體菌獲得新的遺傳性狀，稱為轉(zhuǎn)導(dǎo)。3.轉(zhuǎn)

8、化（transformation）受體菌直接攝取供體菌的游離DNA片段并整合到自己基因組中從而獲得新的遺傳性狀的過程稱為轉(zhuǎn)化。 4.接合（conjugation）兩個細(xì)菌直接接觸，供體菌通過性菌毛將DNA轉(zhuǎn)入受體菌內(nèi)，使受體菌獲得新的遺傳性狀的過程稱為接合或細(xì)菌的雜交。四、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式 第四節(jié) 抗菌藥的合理使用一、抗菌藥臨床應(yīng)用的基本原則（一）嚴(yán)格按照適應(yīng)證選藥（二）病毒性感染和發(fā)熱原因不明者不予抗菌藥（三）正確把握抗菌藥劑量（四）正確治療皮膚黏膜等局部感染（五）預(yù)防應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用二、抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用（一）抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用的意義優(yōu)點： 1療效 2延遲或耐藥菌出現(xiàn) 3擴大抗菌范圍 4各抗菌藥

9、劑量同時各抗菌藥不良反應(yīng)濫用： 1.不良反應(yīng) 2.二重感染 3.耐藥 4.浪費藥物 5.延誤治療（二）聯(lián)合用藥的指征 1.嚴(yán)重感染 2.混合感染 3.單一藥物不能控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥 4.長期用藥可能產(chǎn)生耐藥 5.為了藥物毒性反應(yīng)（如兩性霉素B+氟胞嘧啶）（三）聯(lián)合用藥可能產(chǎn)生的結(jié)果抗菌藥的分類：第類：繁殖期殺菌劑：如青霉類、頭孢菌素類第類：靜止期殺菌劑：如氨基甙類、多粘菌素類第類: 速效抑菌藥：如四環(huán)素類、氯霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類第類: 慢效抑藥藥：如磺胺類1+2：協(xié)同（增強）作用 如：青霉素（破壞細(xì)菌細(xì)胞壁）+鏈霉素或慶大霉素（進入胞內(nèi)發(fā)揮作用）1+3：拮抗（可能）作用 如：四環(huán)素或氯霉素（抑制蛋白的合成）+青霉素（作用不能發(fā)揮）2+3：協(xié)同（增強或相加）1+4：協(xié)同作用 如：青霉素+磺胺嘧啶