地二十三章腎素血管緊張素

1、第二十三章腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理renin-angiotensin system RAS1肝細(xì)胞血管緊張素原Ang Ang ACE 糜蛋白酶 (心、血管)緩激肽失活肽腎素腎小球旁器顆粒細(xì)胞AT1AT2收縮血管+醛固酮分泌促細(xì)胞增殖釋放NO，對(duì)抗AT1激肽原2Renin 分泌的調(diào)控 交感N張力：腎小球旁器1致密斑機(jī)制：NaCl 腎內(nèi)壓力感受器：血壓 化學(xué)與藥物因素：ACEI、NO、PG細(xì)胞內(nèi)cAMP機(jī)制： cAMP腎素Ca2 3ATPAMPcAMP5AMPPDE()AC（）腎素4 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE） （激肽酶）細(xì)胞型：細(xì)胞膜表面，調(diào)節(jié)血壓血漿型：體液，可溶ACE底物：AngI、緩激肽5

2、血管緊張素原AngAng ACE 糜蛋白酶 (心肺)緩激肽失活肽AT1腎素NO PGB2-R血管收縮醛固酮細(xì)胞增殖促交感釋NA AT2血管舒張抗增殖凋亡肽鏈內(nèi)切酶Ang（1-7）AT1血管舒張抗增殖 ACE 失活肽AT及其受體6腎素血管緊張素系統(tǒng)功能1.對(duì)血管、血壓影響2.對(duì)心臟影響3.對(duì)腎臟影響直接收縮易化交感神經(jīng)沖動(dòng)傳遞促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺 血管平滑肌細(xì)胞增生肥大正性肌力正性頻率心肌肥厚和重構(gòu)7血管緊張素原AngAng ACE 糜蛋白酶 (心肺)緩激肽失活肽（AT1）腎素NO 、PGACEIAT 1受體阻斷藥血管舒張血壓下降促交感神經(jīng)釋NA血管收縮醛固酮細(xì)胞增殖8第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化

3、酶抑制藥angiotensin converting enzyme inhibitorACEI9ACEI與ACE的作用點(diǎn)10活性藥與前藥（prodrug）巰基（-SH）：卡托普利羧基（-COOH）：依那普利磷酸基（POO-）：福辛普利福辛普利酸依那普利酸11血管緊張素原AngAng ACE 糜蛋白酶 (心肺)緩激肽失活肽（AT1）腎素NO 、PGI2ACEI血管舒張血壓下降促交感神經(jīng)釋NA血管收縮醛固酮細(xì)胞增殖12藥理作用1、阻止Ang的生成及其作用Ang血管收縮醛固酮心血管肥大增生促交感神經(jīng)釋NA髓質(zhì)釋放AD13舒張血管、降低血壓、抗血小板聚集及抗心血管細(xì)胞肥大增生重構(gòu)2、保存緩激肽的活性緩

4、激肽+PLC IP3 Ca2+i+NO合成酶 NO PLA2 PGI2 B2受體143、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗A粥樣硬化作用4、抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用5、糖尿病及高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性6、阻止心血管病理性重構(gòu)15臨床應(yīng)用可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，保護(hù)心血管長(zhǎng)期應(yīng)用電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙 反射性心率增快可降低糖尿病腎病者腎小球損害1.高血壓伴CHF、糖尿病、腎病首選162、治療CHF與心肌梗死3、治療糖尿病性腎病和其他腎病d.降低病死率a.緩解或消除CHF癥狀，延長(zhǎng)壽命b.改善血流動(dòng)力學(xué)變化及左室功能， 運(yùn)動(dòng)耐力c.逆轉(zhuǎn)左室肥厚舒張腎出球小動(dòng)脈17不良反應(yīng)1、首劑低血壓 2、咳嗽無(wú)痰干咳(交

5、叉）緩激肽、前列腺素、P物質(zhì)在肺內(nèi)蓄積F高ACEI多見(jiàn)?？ㄍ衅绽?.3%）3、高血鉀醛固酮減少18胰島素增敏腎A阻塞、硬化雙側(cè)病變舒張出球小A，腎灌注壓腎濾過(guò)率、 腎功能致畸、親脂性強(qiáng)者從乳汁分泌緩激肽8、含-SH：4、低血糖5、腎功損傷6、妊娠與哺乳7、血管神經(jīng)性水腫味覺(jué)障礙、皮疹與白細(xì)胞缺乏（交叉）19卡托普利1st用于臨床的ACEI201.降壓作用起效快2.-SH基團(tuán)有自由基清除作用3.毒性小，耐受性良好4.治療高血壓、CHF、心梗、糖尿病性腎病卡托普利21不良反應(yīng)抑制ACE有關(guān)低血壓、咳嗽、高血鉀、血管神經(jīng)性水腫、腎功能受損、血鋅降低與抑制ACE無(wú)關(guān)味覺(jué)異常、肝功能障礙22表231

6、ACEI作用比較藥 物特 點(diǎn)依那普利前藥，SH，10卡，作用慢賴諾普利與ACE結(jié)合牢固，作用持久強(qiáng)苯那普利前藥，消除呈雙相，作用持久強(qiáng)福辛普利前藥，POO-，親脂性強(qiáng)，心腦持久強(qiáng)，肝腎雙通道排泄23第三節(jié)血管緊張素II受體（AT1受體）拮抗藥在受體水平上阻斷RAS，作用專一安全性高作用特點(diǎn)24反饋腎素Ang濃度激動(dòng)AT2基本藥理作用與應(yīng)用阻斷AT1 Ang收縮血管、醛固酮 降壓、 心臟負(fù)荷、防治心血管重構(gòu)25與ACEI相比的優(yōu)點(diǎn) 1.選擇性強(qiáng)，不影響緩激肽系統(tǒng) 2.不良反應(yīng)少：無(wú)咳嗽,無(wú)血管神經(jīng)性水腫 3.對(duì)Ang拮抗更完全 4.反饋性引起AngII生成26血管緊張素原AngAng ACE 糜蛋白酶 (心肺)緩激肽失活肽（AT1）腎素NO 、PGACEIAT 1受體阻斷藥血管舒張血壓下降促交感神經(jīng)釋NA血管收縮醛固酮細(xì)胞增殖27比較項(xiàng)目ACEIAT1-R（-）咳嗽阻斷Ang產(chǎn)生PK、NO途徑的心血管保護(hù)增敏胰導(dǎo)素血漿fPr原有糜酶旁路有有有無(wú)完全無(wú)無(wú)無(wú)ACEI與