中國制藥企業(yè)GMP現(xiàn)狀

1、中國制藥企業(yè)GMP現(xiàn)狀自藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(98版)推出后，經(jīng)過10多年的施行，我國相當多的制藥企業(yè)在執(zhí)行過程中由于受到技術(shù)條件、人員和資金等因素的限制，存在執(zhí)行不到位的情況，特別是無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)普遍存在嚴重不符合GMP(98)的現(xiàn)象，主要問題如下：嚴重存在注冊法規(guī)不符合情況。多個品種改變原有注冊工藝，供應商、工藝、處方量進行變更，未取得國家注冊批準，就進行生產(chǎn)。部分原料藥沒有依照法定標準進行全檢，部分內(nèi)控質(zhì)量標準低于國家法定標準。對委托生產(chǎn)和被委托生產(chǎn)沒有依照有關委托生產(chǎn)管理要求進行生產(chǎn)質(zhì)量控制。如對委托生產(chǎn)的產(chǎn)品沒有進行委托生產(chǎn)質(zhì)量審計、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察、產(chǎn)品質(zhì)量回顧等管理，對接受委托生產(chǎn)沒

2、有在生產(chǎn)產(chǎn)品包裝設計上標注生產(chǎn)地信息。求?，F(xiàn)有生產(chǎn)和實驗室設施的工藝布局、潔凈等級、生產(chǎn)設備不能滿足無菌產(chǎn)品現(xiàn)行法規(guī)要求。置。無菌生產(chǎn)車間無菌灌裝區(qū)域的工藝布局和潔凈等級不符合現(xiàn)行GMP規(guī)范要求。無菌生產(chǎn)車間無菌灌裝區(qū)域的灌裝至扎蓋傳送、扎蓋至貼簽之間傳送沒有設置緩沖裝置。能。無菌生產(chǎn)車間無菌生產(chǎn)區(qū)域與不同潔凈區(qū)、一般區(qū)直接的傳遞窗均不帶有凈化自凈功能。無菌生產(chǎn)車間多處的藥物和凈包裝材料操作和儲存暴露區(qū)域沒有層流保護，目前生產(chǎn)狀態(tài)下，層流的流速、氣流流向不能滿足潔凈等級要求。無菌原料藥生產(chǎn)車間物料稱量、混合、包裝等藥物暴露操作區(qū)域?qū)恿鞅Ｗo面積不夠，存在較大的污染可能。QC實驗室微生物檢驗區(qū)域緩

3、沖間沒有潔凈空氣送風裝置，回風方式不夠合理。注射水系統(tǒng)多處存在盲管的情況，沒有對回水水溫進行監(jiān)測。空調(diào)系統(tǒng)沒有防新風倒灌措施和裝置。無菌生產(chǎn)控制要求到不到目前GMP要求無菌生產(chǎn)灌裝間、原料混合機容器沒有除熱源措施。現(xiàn)有更衣程序、潔凈工作服存在污染的風險，不符合無菌生產(chǎn)要求。進入無菌灌裝區(qū)域的物料、工具、消毒液、清潔工具沒有有效的進行除菌和滅菌處理。生產(chǎn)區(qū)域現(xiàn)有消毒、殺菌措施不能滿足無菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域需要，對潔凈生產(chǎn)環(huán)境，沒有動態(tài)監(jiān)測的要求，消毒劑消毒效力、消毒效果沒有進行相關驗證。對灌裝生產(chǎn)區(qū)域沒有建立動態(tài)環(huán)境控制要求，沒有對灌裝部位連續(xù)監(jiān)測塵埃粒子、塵降菌監(jiān)測，不能提供潔凈生產(chǎn)區(qū)域全年監(jiān)測區(qū)域

4、趨勢分析信息。無菌灌裝區(qū)域的高效完整性測試沒有使用DOP方法，不能提供有效的過濾器完整性驗證測試數(shù)據(jù)。無菌灌裝工藝驗證，不能有效提供各個灌裝規(guī)格、生產(chǎn)批量條件下無菌生產(chǎn)最大灌裝時間、生產(chǎn)人員數(shù)量的依據(jù)?，F(xiàn)行文件系統(tǒng)不能滿足現(xiàn)行GMP要求，目前的文件系統(tǒng)在首次認證后沒有再進行完善,公司現(xiàn)行程序文件大多數(shù)文件內(nèi)容較為泛泛，程序內(nèi)容過于簡單，對關鍵的控制環(huán)節(jié)缺乏明確的定義和說明，未結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)制品的特點，可操作性不強，存在程序文件與程序文件、程序文件與記錄文件不一致的現(xiàn)象。相關GMP認證檢查記錄尚未建立或不完善。相當多的崗位記錄文件設計過于簡單，關鍵的生產(chǎn)、質(zhì)量信息沒有記載，普遍存在程序與記錄文件結(jié)

5、果不一致、記錄可追溯性差，填寫的內(nèi)容不夠詳盡的情況。GMP記錄存在歸檔不及時，記錄的系統(tǒng)性、追溯性較差，不能提供有效的GMP檢查的GMP記錄。如產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗計劃、報告均未建立。目前現(xiàn)有生產(chǎn)系統(tǒng)人員缺乏有效的培訓，部分崗位人員缺乏必要的GMP意識、技能和知識。缺乏風險意識，對無菌生產(chǎn)法規(guī)基本要求，缺乏必要的基本常識。缺乏對GMP要求深刻理解，不能準確理解GMP要求，在編制SOP、制訂糾正措施出現(xiàn)理解上的偏差。上述GMP執(zhí)行過程出現(xiàn)的問題，是多種原因所致，其主要原因是：1）在市場經(jīng)濟環(huán)境背景下，經(jīng)濟利益第一，企業(yè)社會責任感不夠，企業(yè)執(zhí)行認真程度不夠，抱著對付、走著看的心態(tài)執(zhí)行GMP；2）國內(nèi)制藥

6、工業(yè)及其配套產(chǎn)業(yè)水平不夠高，制藥配套的公用系統(tǒng)、工藝設備、檢測設備、環(huán)境控制裝置和監(jiān)測手段不能滿足制藥生產(chǎn)需要，需要進口國外相關設備。3）GMP條款規(guī)定不具體，造成條款理解上的差異，98版GMP是一個法規(guī)的文件，不能編寫成一個指南性的文件，在加上國內(nèi)對GMP實施沒有行業(yè)協(xié)會的技術(shù)指導原則，導致國內(nèi)制藥企業(yè)在98年大規(guī)模實施GMP時，沒有技術(shù)標準可循，導致廠房設計、設備設計、污染和交叉污染控制的手段都存在先天不足。4）目前國內(nèi)相關學術(shù)單位沒有建立完善的GMP理論研究體系，缺乏對GMP系統(tǒng)的研究，大學沒有相關的教育課程，導致企業(yè)缺乏必要的技術(shù)人員，加之制藥企業(yè)待遇普遍不高，對優(yōu)秀人才吸引力不夠，人

7、員流動率高。5）目前藥品銷售市場較為混亂，藥品價格惡意競價，導致生產(chǎn)成本接近或造出生產(chǎn)成本，致使企業(yè)在廠房設施、設備、生產(chǎn)過程控制、人員招聘等方面沒有能力進行投入，使企業(yè)沒有持續(xù)發(fā)展的經(jīng)濟發(fā)展能力。2、企業(yè)對藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（專家修訂稿）幾點擔憂1）目前國內(nèi)制藥企業(yè)參差不起，認證標準不夠統(tǒng)一，優(yōu)秀企業(yè)在GMP投入過大，導致產(chǎn)品價格沒有競爭力，如果認真執(zhí)行企業(yè)如果在貫徹新版GMP投入巨大的資金和人員，沒有合理的回報，對認真實施的企業(yè)不夠公平。2）目前注冊管理與GMP認證脫節(jié)，制藥普遍存在注冊工藝、注冊標準與實際生產(chǎn)不相符,但相關工藝變更手續(xù)過于繁瑣，數(shù)年前的申請遲遲沒有得到回復，合理的工藝變

8、更不能變更批準，使企業(yè)難以做到誠信生產(chǎn)。3）新版GMP對工藝控制進行嚴格管理，目前制藥企業(yè)的真正風險是藥品研發(fā)遺留的問題,而不是潔凈等級的提高。目前的企業(yè)研發(fā)力量薄弱，工藝研究歷史欠賬過多，而制訂工藝規(guī)程、實施工藝驗證、生產(chǎn)過程控制都需要系統(tǒng)的工藝研究資料，目前在短時間難以完善，需要一個持續(xù)的改進過程。4）本次GMP修訂，最大的變化要求是無菌制劑生產(chǎn)管理的要求，潔凈等級的變化主要是控制結(jié)果標準的明確，目前企業(yè)的潔凈室設計都不能達到動態(tài)控制的要求，需要較多的工程改造實施。如果按照新版GMP實施，將造成企業(yè)實施中最大的困難是工藝設備控制污染和交叉污染的手段的實現(xiàn)，需要企業(yè)設置必要的清洗區(qū)域、清洗專

9、用設備，工藝設備實現(xiàn)CIP和SIP，這將導致企業(yè)需要更新工藝設備，增設公用系統(tǒng)管路，擴大公用系統(tǒng)的能力，相當多的設備，還購買不到國產(chǎn)設備，只能購置昂貴的進口設備，這部分的資金投入遠遠高于潔凈設施改造的費用。5）本次GMP修訂，對軟件的要求大大加強，此部分的實施需要高素質(zhì)的人員才能符合要求,但目前大學培訓課程、社會提高的GMP培訓都無法滿足新版實施GMP的需求。另外對新版GMP實施還需要有一定時間的理解和文件的轉(zhuǎn)行，否則將使新版GMP實施流于形式。GMP認證標準執(zhí)行的力度和尺度問題。任何一個法律法規(guī)能否起到良好收效，最關鍵是執(zhí)行力的問題。不管是98版GMP也好還是新版GMP也好，標準執(zhí)行的力度和尺度是否統(tǒng)一,直接影響GMP規(guī)范實施的效果和企業(yè)的積極性。目前我國實行的是國家和省級二級認證體系，兩級認證體系由于各方面原因，GMP檢查標準掌握尺度在不同地區(qū)