實習的安徽中醫(yī)藥設(shè)計

1、中（設(shè)計二取代吡啶的研姓名藥項目組藥中（設(shè)計二取代吡啶的研姓名藥項目組藥指導(dǎo)老師職實稱：新藥開中20166中本人按（設(shè)計）進度計劃積極開展實驗、實踐活動實事求是地做好實實所呈交中本人按（設(shè)計）進度計劃積極開展實驗、實踐活動實事求是地做好實實所呈交（設(shè)計是我個人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進行的研究工作及取得的研究成果。據(jù)我知，除文中特別加以參考文獻資料外（設(shè)計）中有數(shù)據(jù)均為自己研究成果，不包含其他人已或撰寫過的研成果。與我一同工對做的工作已中作了確說明并表示謝意（設(shè)計）作者簽名（設(shè)計）指導(dǎo)教師簽名日期目錄中1目錄中1儀. 3.2實驗步驟及結(jié)討結(jié)致綜中要目的：二取代吡的。方法：以一系列帶有二取代吡砌中要目的：二

2、取代吡的。方法：以一系列帶有二取代吡砌目標化合物。結(jié)果和結(jié)論：設(shè)完1H-NMR、LCMS：二取代吡啶類衍生物；小分子化合物庫；虛擬篩選；Objective:Thesynthesisermediatewithdi-substitutedpyridine.Methods:Objective:Thesynthesisermediatewithdi-substitutedpyridine.Methods:compound was prepared from the derivative of a series of building blocks with di-pyridine after furt

3、her optimization of drug likeness with the help of auxiliary drug computer.Results: Wedesigned and compounded ermediate di-substituted pyridine, based on which we finished the design of small molecule compound libraries. Whats more, the former has been confirmed by 1H-NMR and latter by Key words: Th

4、e derivative of a series of building blocks with di-pyridineSmall lirariesirual r前技術(shù)，從商業(yè)化的國產(chǎn)/1 研究背作為企業(yè)最重要的活動之一,1，2。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示：20112015年藥品整體收入增長速度基本維持在 2011 20%，2012 30%頂峰，2015 10%3。 前技術(shù)，從商業(yè)化的國產(chǎn)/1 研究背作為企業(yè)最重要的活動之一,1，2。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示：20112015年藥品整體收入增長速度基本維持在 2011 20%，2012 30%頂峰，2015 10%3。 ，是，要達到一定級別，即可用于藥品生產(chǎn)4。中陸

5、已成為僅次的全球第二 上年復(fù)合增長率達 21.76%。，伴隨著組合化學的長足發(fā)展5,研究者們能夠在短時間大量分子化合物,組新技術(shù) ,陸已成為僅次的全球第二 上年復(fù)合增長率達 21.76%。，伴隨著組合化學的長足發(fā)展5,研究者們能夠在短時間大量分子化合物,組新技術(shù) ,藥物設(shè)計的介入,1年,8.5億人和和( 簡稱吡啶類化合物)和方面，吡啶堿類化合物可用作除草劑、殺菌劑、殺蟲劑和除螨劑等，而方面也取得了顯著的成效8。進入21世的需求量不斷增加，有數(shù)據(jù)顯示：到年底，世界吡啶化合物產(chǎn)能大約有20萬t/a，預(yù)計到2015年，產(chǎn)能將達到24萬t/a目前，世界上吡啶化合物生產(chǎn)企業(yè)有10限公司是世界上最大的2家

6、吡啶生產(chǎn)商9。吡啶作平滑肌，擴張冠狀動脈,主的需求量不斷增加，有數(shù)據(jù)顯示：到年底，世界吡啶化合物產(chǎn)能大約有20萬t/a，預(yù)計到2015年，產(chǎn)能將達到24萬t/a目前，世界上吡啶化合物生產(chǎn)企業(yè)有10限公司是世界上最大的2家吡啶生產(chǎn)商9。吡啶作平滑肌，擴張冠狀動脈,主實驗材原料與試）Pd/C（10%負載在活性碳上）無水化處理薄層層析（TLC）采用硅膠 GF254（青島海洋化，批號柱層層析硅膠（）2.2儀)溫度控制儀)司樂儀器有限公薄層層析（TLC）采用硅膠 GF254（青島海洋化，批號柱層層析硅膠（）2.2儀)溫度控制儀)司樂儀器有限公)儀()華儀器廠 目標物實為路線設(shè)5-芐氧基-1H-1圖 Na

7、H拔氫上碘甲烷引入甲基官能團，然后通過Pd/CH2 芐基，再通過Mitsunobu 2-4- 3.2芐基，再通過Mitsunobu 2-4- 3.2 實驗步驟及結(jié)5-芐氧基-1-甲基吲哚2圖 在一干燥圓底燒瓶中加入（化合物1）5-芐氧基-1H-吲哚(10.00g, 44.79mmol, )其Rf=0.7，在反應(yīng)體系中加入300 ml水進行淬滅， 產(chǎn)生的懸浮液用乙酸乙酯 (300ml*2)和水(200ml*2萃取，用飽和鹽水(200ml*2)飽和。合并有機相用無水 1（化合物25-芐氧基-1-(8.90g,37.51mmol,產(chǎn)率83.74%)1-甲基吲哚-5-醇3圖1-甲基吲哚-5-醇3在一個

8、圓底燒瓶里加入（化合物2）5-芐氧基-1-甲基吲哚(8.90g, 1.00eq)溶解于500ml乙酸乙酯中，再加入1g Pd/C,在40psi下通入氫氣并加熱40應(yīng)48小時。用TLC(PE:EA=4:1, 在一個圓底燒瓶里加入（化合物2）5-芐氧基-1-甲基吲哚(8.90g, 1.00eq)溶解于500ml乙酸乙酯中，再加入1g Pd/C,在40psi下通入氫氣并加熱40應(yīng)48小時。用TLC(PE:EA=4:1, Rf=0.4)檢測，化合物2固體（化合物3）1-甲基吲哚-5-醇（5.30g, 36.01mmol, 產(chǎn)率96.01%1-甲基 - 4-（1-甲基吲哚-5-基）氧基-1-哌啶基吡啶-

9、3-羧酸甲酯5圖甲基 - 在一個100ml干燥圓底燒瓶加入1-甲基吲哚-5-.,.,.qP(4.28g,16.31mmol,1.20eq)溶解于50ml甲苯，然后將DBAD(4.01g, 31.28eq)溶解于50ml甲苯并在0緩慢加入，將反應(yīng)60攪拌18TLC(PE:EA=4:1, Rf=0.6)檢測，反應(yīng)物1甲基 - （6.00g2- 4-（1-甲基吲哚-5-基）氧基-1-哌啶基吡啶-3-羧（化合物圖- 基）吡啶-3-羧酸甲酯5（6.00g, 16.42mmol, 1.00eq）溶解于20ml甲醇，20ml20mlTHF，然后再加入LiOH.H2O(6.89g,164.20mmol,10.

10、00eq)，在80攪拌520mlTHF，然后再加入LiOH.H2O(6.89g,164.20mmol,10.00eq)，在80攪拌5LC-MS物化合物6) 2- 4-（1甲基吲哚-5基） 氧基-1哌啶基吡啶-3羧酸6(3.80g, 10.47mmol, 產(chǎn)率85.3%, 純度96.838%)。3.2.5 庫化合物7圖在一個10ml拇指管中加入2- 4-（1-甲基吲哚-5-基）氧基-1-哌啶基吡啶-3-羧3.2.6 庫化合物設(shè)計的分144.1 關(guān)于化條件4.1.1 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影參照文獻1144.1 關(guān)于化條件4.1.1 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影參照文獻115-芐氧基-1H-NaH 為例，在不同溫

11、度下進行反應(yīng)，并在各組實驗中用TLC 3：3 08643 的收率有較大影響。4050TLC18 h8 h,254.1.2 溶劑對反應(yīng)的考慮到DMFDMF643 的收率有較大影響。4050TLC18 h8 h,254.1.2 溶劑對反應(yīng)的考慮到DMFDMF4.2關(guān)于目條件4.2.1 反應(yīng)條件對收率的影采用了NaOH 、KOH 、LiOH水解，根據(jù)文獻12經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)采用LiOH4.3 實驗路線設(shè)計甲烷甲基化。第二步反應(yīng)中，為脫去氧上芐基，根據(jù)文獻14Pd/CH2脫去 采用LiOH5 結(jié)本實驗研究了以5-芐氧基-1H-吲哚為原料，通過脫氫，脫芐，mitsunobu2- 4-（1-甲基吲哚-5-基）氧

12、基-1-哌啶基吡啶-3-深入的類藥性優(yōu)化。此外，目標化合物均經(jīng)LCMS和1H-NMR等方法進行確證2羅紅梅.我國制藥企業(yè)新產(chǎn)品開發(fā)策略研究D.學. 中產(chǎn)業(yè)發(fā)展概況及其趨勢研究.經(jīng)濟研究參考，2014 ，4DoylePM.J Chem Technol 5Grabley S,Thiericke R.Adv Biochem Eng ,藥發(fā)現(xiàn)J.生命科學,2005.4.17(2).130-張進,肖國民.含氮雜環(huán)化合物研究進展J.石油化工研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景石油工工業(yè)生產(chǎn)總值今年有望達一萬噸N.科技日報技術(shù)研發(fā)進展R品.2015.32羅紅梅.我國制藥企業(yè)新產(chǎn)品開發(fā)策略研究D.學. 中產(chǎn)業(yè)發(fā)展概況及其趨勢研

13、究.經(jīng)濟研究參考，2014 ，4DoylePM.J Chem Technol 5Grabley S,Thiericke R.Adv Biochem Eng ,藥發(fā)現(xiàn)J.生命科學,2005.4.17(2).130-張進,肖國民.含氮雜環(huán)化合物研究進展J.石油化工研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景石油工工業(yè)生產(chǎn)總值今年有望達一萬噸N.科技日報技術(shù)研發(fā)進展R品.2015.3otFrnoihntegrlehyhristion n.，尤啟東，mitsunobu反應(yīng)及其在藥物化學中的應(yīng)用J.致謝本和疑惑，直至進行指導(dǎo)致謝本和疑惑，直至進行指導(dǎo)摘要;生產(chǎn)2。當前，精細化工已成而行業(yè)作為精細化工行業(yè)中的一個分支，經(jīng)過30為精

14、細化工領(lǐng)域中重要的行業(yè)，已成為近10在、摘要;生產(chǎn)2。當前，精細化工已成而行業(yè)作為精細化工行業(yè)中的一個分支，經(jīng)過30為精細化工領(lǐng)域中重要的行業(yè)，已成為近10在、等生產(chǎn)中發(fā)揮著重要作用3極大，截止到2015年，世界吡啶類化合物產(chǎn)能大約24萬t/a化為最大的世界生產(chǎn)商4學1 吡啶類化合物吡啶結(jié)構(gòu)與苯環(huán)結(jié)構(gòu)十分相似，吡啶分子中的5個碳原子和1SP2雜化軌道形成，組成六元平面環(huán)狀結(jié)構(gòu)。碳原子的P軌道和氮原子的P極大，截止到2015年，世界吡啶類化合物產(chǎn)能大約24萬t/a化為最大的世界生產(chǎn)商4學1 吡啶類化合物吡啶結(jié)構(gòu)與苯環(huán)結(jié)構(gòu)十分相似，吡啶分子中的5個碳原子和1SP2雜化軌道形成，組成六元平面環(huán)狀結(jié)構(gòu)

15、。碳原子的P軌道和氮原子的P軌道互占據(jù)另外一個SP2雜化軌道，不參與環(huán)的共軛體系，以孤電子對形式存在。吡啶構(gòu)如圖圖1 研究進1.1簡單吡啶的和、A等；2-維生素B和吡, 1.2工業(yè)催法物也隨著工藝條件、催化劑, 1.2工業(yè)催法物也隨著工藝條件、催化劑的不同而不同71.2.1 乙醛和氨為原在常壓下，溫度控制在35 050 ，以SiO2和AlO3等為催化劑,乙醛與氨行氣相脫水、脫氫和環(huán)合的催化反應(yīng), 吡啶。反應(yīng)過程如下圖圖1.2.2和氨為原路線通常采用氮氣高溫加熱到400-500 ，通過加入催化劑，將(4 0 % 水溶 液 )和氨預(yù)熱至120 -15 0 后引人反應(yīng)器 ,醛圖3 吡啶和3-在在作為殺鼠劑有滅鼠胺、滅鼠腈2.1.3 2.1.4 2.2 類3 業(yè)技術(shù)在在作為殺鼠劑有滅鼠胺、滅鼠腈2.1.3 2.1.4 2.2 類3 業(yè)技術(shù)中產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新系統(tǒng)研究D產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新系統(tǒng)研究D1 目標化合物譜1 目標化合物譜5-芐氧基-1-甲基吲哚譜圖5-芐氧基-1-甲基吲哚1H-NMR圖1-甲基吲哚-5-醇譜圖1-甲基吲圖1-甲基吲哚-5-醇 1H-NMR 圖1-甲基-4-(1-甲基吲哚-5-基)氧基-1-哌啶基吡啶-3-羧酸甲酯譜31-4-（1-甲基吲哚-5-基）氧基-1-哌啶基吡啶-3-1H-NMR2-4-(1-甲基吲哚-5-基)氧基-1-哌啶基吡啶-3