一種靶向可控釋放無機硒藥物的制備方法

1、=精選公文范文，管理類，工作總結類，工作計劃類文檔，歡迎閱讀下載=一種靶向可控釋放無機硒藥物的制備方法可控釋放無機硒藥物 的制備方法技術領域0001本發(fā)明涉及一種靶向可控釋放無機硒藥 物的制備方法，特別是一種用多孔納米 二氧化硅為殼體，包覆吸附無機硒的磁 性四氧化三鐵核，可實現(xiàn)無機硒靶向長 效緩釋藥物的制備方法，屬于精細化工 和納米技術領域。背景技術0002硒是機體生命活動不可缺少的一種微量 元素，它與貧血病、冠心病、關節(jié)炎、 艾滋病、糖尿病等人體幾十種疾病密切 相關。此外，硒與硒化合物對抑制腫瘤 的發(fā)展有保護作用，并通過多種機制產(chǎn) 生抗癌作用，它是癌基因表達的調節(jié)因 子，能夠誘導癌細胞程序化

2、死亡，并且 可以影響細胞免疫作用，腫瘤細胞的許 多發(fā)育模式都直接或間接地接受硒化合 物調控。 0003無機硒藥物大多采=精選公文范文，管理類，工作總結類，工作計劃類文檔，歡迎閱讀下載= 用二氧化硒、亞硒酸鈉、硒酸鈉、硫化 硒、二硫化硒等為硒源，其中以亞硒酸 鈉的研究和應用最多，其抗癌效果也最 為顯著。0004 一個成年人體內正常含硒量為4-10mg，被吸收到體內的硒 通過糞、尿或呼氣排出。每天攝入的硒 最佳量是55昭，成人每天最多不超過 400瞄，攝入過量的硒可能引起急慢性中 毒，硒的毒性是制約含硒藥物發(fā)展最重 要的因素之一。無機硒藥物用于人類口 服補硒，每人每日常規(guī)補硒量為 50-100曲，

3、治療補硒量為100-300曲，分 三次于飯后半小時服用。0005中國專利CN1401329公開一種以雙金屬氧 化物為載體的口服補硒劑及其制各與使 用方法，口服補硒劑是一種含活性硒的 雙金屬氧化物，硒在雙金屬氧化物中的 含量為%。利用雙金屬氧化物吸附陰 離子的性質，將硒酸根、亞硒酸根離子 植入其晶格中，最后經(jīng)干燥研磨或噴霧 干燥制成固態(tài)粉末，或壓制成片劑。能 通過緩釋作用為人或動物提供必需的微 =精選公文范文，管理類，工作總結類，工作計劃類文檔，歡迎閱讀下載= 量元素硒，減輕了直接服用無機硒純品 帶來的胃腸道反應等副作用，增加了硒 的吸收率。該發(fā)明實際應用時元素硒緩 釋劑量難以準確控制，容易出現(xiàn)

4、硒過量 或不足。0006中國專利 CN1911239 公開了一種補硒劑及制備方法和用途， 它是一種含可交換硒酸根或亞硒酸根離 子的陰離子交換樹脂，按重量百分比計， 硒在陰離子交換樹脂中的含量為%-%。 其制備方法是利用陰離子交換樹脂可與 陰離子起交換作用的特點，將硒酸根或 亞硒酸根負載到陰離子交換樹脂中。于 離子交換樹脂是一種性能優(yōu)良的控緩釋 載體，對所負載的硒具有控緩釋作用， 從而大大提高了硒的吸收利用率。本發(fā) 明的補硒劑具有低毒、高效的特點，可 作為補硒飼料添加劑；也可用于制備人 類口服補硒和通過給藥治療性的硒來治 療人類疾病的保健品和藥物。該發(fā)明實 際應用時硒不能從陰離子交換樹脂上線 性

5、釋放，硒濃度控制不夠準確。0007中國專利 CN102078324公開一=精選公文范文，管理類，工作總結類，工作計劃類文檔，歡迎閱讀下載= 種可治療肝癌的藥物，提供了殼聚糖亞 硒酸酯在制備在一種可治療肝癌的藥物 中的應用。殼聚糖亞硒酸酯是將硒酸根 吸附于殼聚糖單體2-NH2和6-0H制備 成的低分子量有機硒，具有較強的抗腫 瘤作用，且毒副作用也小得多。該發(fā)明 中殼聚糖單體對硒的結合很弱，難以對 所負載的硒發(fā)揮可控緩釋作用。 0008對于嚴重疾病治療往往需要較大劑量，無機硒藥物使用劑量控制是 發(fā)揮療效和降低毒性的關鍵。實驗證明 無機硒化合物具有蓄積性毒性和致突變 作用，而實際應用時劑量難以準確控

6、制。采用磁性納米二氧化硅 包覆無機硒藥物是一種實現(xiàn)無機硒靶向 可控釋放最簡便易行的方式。發(fā)明內容 0009靶向可控釋放無機硒藥物的釋放 速度多孔納米二氧化硅殼體和吸附無機 硒藥物的磁性四氧化三鐵核的性能共同 決定。目前制備磁性納米SiO2的方法包 括：在水溶液中加入表面活性劑和 Fe3O4磁粉作模版劑，在其上包覆納米=精選公文范文，管理類，工作總結類，工作計劃類文檔，歡迎閱讀下載= SiO2前驅體，水解形成核殼結構多孔納 米二氧化硅；多孔納米二氧化硅上包覆 磁性Fe3O4溶膠，制備納米SiO2和納米 Fe3O4混合溶膠，凝膠后得到磁性藥物 載體。如果無機硒藥物載體具有磁性， 無機硒藥物就能在磁

7、場的引導下到達目 標組織，實現(xiàn)靶向給藥，避免藥物傷害 其他器官和提高治療效率。0010本發(fā) 明針對現(xiàn)有磁性納米二氧化硅作為無機 硒藥物載體時釋放速度不易穩(wěn)定控制的 問題，采用將無機硒藥物和多孔磁性 Fe3O4共沉淀，將無機硒藥物吸附在磁 性Fe3O4表面和內部，延緩其釋放速度; 再用多孔納米二氧化硅對無機硒藥物進 行包覆，從而實現(xiàn)砷劑藥物長效緩釋和 可控釋放，還可用聚乙烯毗咯烷酮高分 子溶膠對無機硒藥物表面處理提高其生 物相容性。本發(fā)明采取的技術方案包括 負載無機硒藥物磁性Fe3O4核的制備、 納米二氧化硅包覆磁性無機硒藥物的和 無機硒藥物的表面處理三個步驟，具體 實施步驟為。0011在去離子

8、水中=精選公文范文，管理類，工作總結類，工作計劃類文檔，歡迎閱讀下載= 加入三價鐵鹽、二價鐵鹽和亞硒酸鹽， 控制原料摩爾比：Fe3+ : Fe2+ : Se = 1： 1:,在強烈攪拌下加入質量百分濃 度25%的 生成負載無機硒藥物的磁 性Fe3O4核，濃氨水調節(jié)溶液使pH大 于11，用磁鐵吸 引不溶的黑色沉淀， 用去離子水洗滌沉淀2-3遍，在105C干 燥沉淀，得到負載無機硒藥物的納米磁 性Fe3O4核。 0012在去離子水 中加入表面活性劑，負載無機硒藥物的 納米磁性Fe3O4核，再加入質量百分濃 度25%的濃氨水調節(jié)溶液pH大于11， 加熱到60-80C，在強烈攪拌下加入硅酸 乙酯，恒溫

9、反應，至硅酸乙酯完全水解， 冷卻、過濾形成的黑色沉淀，用去離子 水洗滌2-3遍，得到納米二氧化硅包覆 的磁性無機硒藥物，所述表面活性劑是 季胺鹽類表面活性劑，在溶液中質量百 分濃度%-%;所述硅酸乙酯在溶液中質 量百分濃度%-%，原料摩爾比：Si： Fe : Se = 10-20 : 1：。0013將聚乙烯毗咯烷酮溶于無水乙醇形成質量百分濃=精選公文范文，管理類，工作總結類，工作計劃類文檔，歡迎閱讀下載= 度%-%的透明溶液，將以上制備的納米 二氧化硅包覆的磁性無機硒藥物浸漬其 中，攪拌或超聲處理，使納米二氧化硅 為聚乙烯毗咯烷酮包覆，高分子層厚度 5-20nm，過濾分離沉淀，自然干燥得到 磁

10、性可控釋放無機硒藥物，所述納米二 氧化硅包覆的磁性無機硒藥物在溶液中 質量百分濃度%-%。在模擬體液中，藥 物中無機硒在24h釋放率30%-45%，在 48h 的釋放率 50%-70%。0014負載無機硒藥物的納米磁性Fe3O4核直徑 優(yōu)選20-100nm，如果磁性核直徑小于 20nm，則磁性太弱和藥物裝載量太小； 如果磁性核的直徑大于100nm，則納米 效應減弱和藥物釋放行為難以控制。二 氧化硅殼上孔徑優(yōu)選為5-20nm，當二氧 化硅殼上的孔徑小于5nm時，存在藥物 釋放速度太慢；當二氧化硅殼的孔徑大 于20nm時，則存在藥物釋放效率難以控 制。磁性核殼納米二氧化硅殼的厚度優(yōu) 選為10-50

11、 nm，如果二氧化硅殼的厚度 小于10nm，則藥物負載穩(wěn)定性降低；如=精選公文范文，管理類，工作總結類，工作計劃類文檔，歡迎閱讀下載= 果二氧化硅殼的厚度大于50 nm，則藥物 釋放速度非常慢，二氧化硅殼的厚度和 孔徑可以通過反應濃度、時間和表面活 性劑濃度控制。負載無機硒藥物磁性核 殼納米二氧化硅的直徑優(yōu)選為 100-300nm。0015無機硒含量測定四價硒的總量，采用硒試劑 顯色比色法，即在微酸性溶液中四價硒 與硒試劑作用形成黃色絡合物，在近中 性溶液中能被苯等有機溶劑所萃取，鐵 的干擾用EDTA消除，用分光光度計在 420nm處測其吸光度，在相同條件下用 一系列不同濃度的標準硒溶液對吸光

12、度 作工作曲線，根據(jù)曲線斜率可計算樣品 中無機硒含量。0016本發(fā)明取得的有 益效果為： 本發(fā)明解決了現(xiàn)有無機 硒藥物釋放速度不穩(wěn)定的問題，實現(xiàn)長 效緩釋和可控釋放； 本發(fā)明無機硒 藥物具有磁性，能在磁場的引導下到達 目標組織，實現(xiàn)靶向給藥和提高治療效 率，可實現(xiàn)方便用藥和減少藥物副作用。 具體實施方式0017實施例1 稱=精選公文范文，管理類，工作總結類，工作計劃類文檔，歡迎閱讀下載= 取克三氯化鐵FeC136H2O、克硫酸亞鐵 銨(NH4)2Fe(SO4)和克亞硒酸鈉 NaSeO3，溶解于50 ml去離子水中， 強烈攪拌下加入5 ml濃度為25%的氨 水，在50C水浴中反應15分鐘，用磁鐵

13、 吸引分離出黑色的磁性Fe3O4固體，用 去離子水清洗3-5次，在105 C干燥沉淀， 得到粒徑為50nm的負載無機硒藥物的 納米磁性Fe3O4核。 0018量取 120mL去離子水加熱到80C，在強烈攪 拌下，加入以上制備負載無機硒藥物的 納米磁性Fe3O4核和季胺鹽類表面活性 劑，超聲10分鐘即得Fe3O4納米溶膠， 加入濃氨水3ml調節(jié)溶液pH大于11， 加入10mL硅酸乙酯，80C下恒溫反應 2h，至完全水解，然后冷卻過濾沉淀， 并用去離子水洗滌，得到納米二氧化硅 包覆的磁性無機硒藥物。0019將聚乙烯毗咯烷酮溶于100ml無水乙醇形 成透明溶液，將以上制備的納米二氧化 硅二次包覆的磁

14、性神劑藥物浸漬其中， 超聲處理，使其為聚乙烯毗咯烷酮包覆=精選公文范文，管理類，工作總結類，工作計劃類文檔，歡迎閱讀下載= 高分子層厚度10nm，過濾分離，自然干 燥得到磁性可控釋放無機硒藥物。在模 擬體液中，藥物中無機硒在24h的釋放 率45%，在48h的釋放率70 %。 0020實施例2 稱取克三氯化鐵 FeC136H2O、克硫酸亞鐵銨 (NH4)2Fe(SO4)和克亞硒酸鈉 NaSeO3，溶解于50 ml去離子水中， 強烈攪拌下加入5 ml濃度為25%的氨 水，在50C水浴中反應15分鐘，用磁鐵 吸引分離出黑色的Fe3O4固體，用去離 子水清洗3-5次，在105 C干燥沉淀，得 到粒徑為50nm的負載無機硒藥物的納 米磁性Fe3O4核。 0021量取 120mL去離子水加熱到60C，在強烈攪 拌下，加入以上制備的負載無機硒藥物 的納米磁性Fe3O4核和季胺鹽類表面活 性劑，超聲10分鐘即得Fe3O4納米溶膠， 加入濃氨水3ml調節(jié)溶液pH大于11， 加入10mL硅酸乙酯，60C下恒溫反應 2h，至完全水解，然后冷