臨床試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)

1、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法與臨床試驗(yàn)方案511統(tǒng)計(jì)在新藥臨床試驗(yàn)中的重要作用醫(yī)藥產(chǎn)品的有效性和安全性最終應(yīng)當(dāng)由按照GCP原則實(shí)施的臨床試驗(yàn)來(lái)確證。在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和分析中，統(tǒng)計(jì)學(xué)家起著必不可少的重要作用。GCP、GMP、GLP、GRP和GVP都與統(tǒng)計(jì)有關(guān)。統(tǒng)計(jì)學(xué)是一門處理來(lái)自群體或個(gè)體的大量資料的科學(xué)，也是處理資料中變異性的科學(xué)和藝術(shù)，其目的在于取得可靠的結(jié)果。例如，一個(gè)醫(yī)生偶然發(fā)現(xiàn)一例患偏頭痛病人在喝了橙汁以后感覺(jué)有所改善，但這并不是說(shuō)從這單一個(gè)病例觀察就可以認(rèn)為橙汁是治療偏頭痛的有效方法。醫(yī)生需要統(tǒng)計(jì)學(xué)資料證明，是否有一組病人在服橙汁后報(bào)告癥狀改善者比采用其他治療后更多。又如一個(gè)每天吸煙50支且嗜酒的人

2、活了95歲并健康良好，但人們不能相信他的習(xí)慣能導(dǎo)致健康和長(zhǎng)壽。個(gè)體對(duì)疾病的敏感性變異很大。要研究這些問(wèn)題，就應(yīng)當(dāng)研究不同生活習(xí)慣的人群組的發(fā)病率和死亡率；也就是說(shuō)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)研究。收集數(shù)據(jù)、并用統(tǒng)計(jì)圖表或簡(jiǎn)單統(tǒng)計(jì)量來(lái)描述資料的特征稱之為描述性統(tǒng)計(jì)。但統(tǒng)計(jì)學(xué)的任務(wù)遠(yuǎn)不止于此，統(tǒng)計(jì)學(xué)可以通過(guò)仔細(xì)制訂試驗(yàn)計(jì)劃來(lái)提高數(shù)據(jù)質(zhì)量；統(tǒng)計(jì)推斷方法則是從所研究問(wèn)題的大量數(shù)據(jù)中得出結(jié)論的主要客觀手段。應(yīng)當(dāng)明白，統(tǒng)計(jì)學(xué)是在收集、歸類、分析和解釋大量數(shù)據(jù)的過(guò)程中完成使命的。如果在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段不考慮統(tǒng)計(jì)原則，所獲結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析不管做的如何精巧都挽救不了一個(gè)設(shè)計(jì)糟糕的臨床研究這是一個(gè)必須執(zhí)行的基本原則。表8可能導(dǎo)致臨床

3、試驗(yàn)失敗的原因可以控制的因素較難控制的因素研究計(jì)劃要解決的問(wèn)題目標(biāo)目標(biāo)人群研究的順序性研究人員選擇試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)假設(shè)隨機(jī)化盲法試驗(yàn)對(duì)象的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)受試者基線值變異劑量選擇終點(diǎn)指標(biāo)測(cè)定樣本大小數(shù)據(jù)分析方法結(jié)果的解釋操作性變量入選速度緩慢中途退出受試者的依從性執(zhí)行錯(cuò)誤不嚴(yán)格遵循劑量方案入選了不合格受試者試驗(yàn)過(guò)程中合并用藥測(cè)量的變異編碼錯(cuò)誤在新藥研制過(guò)程中，按科學(xué)原則進(jìn)行的臨床試驗(yàn)是評(píng)價(jià)一種新治療方法的有效性和安全性的惟一可靠的基礎(chǔ)。一個(gè)臨床試驗(yàn)，如果不能恰當(dāng)?shù)卦u(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的安全性和/或效性，不能提供關(guān)于新藥的最好使用方式的充分信息或者提供了誤導(dǎo)信息，因而不能對(duì)藥物的研制、管理、上市和安全有效地使

4、用做出有益貢獻(xiàn)，那么這就是一個(gè)失敗的臨床試驗(yàn)?？赡軐?dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗的原因很多，有些原因是可以控制的，有些則是較難控制的。其中試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)于臨床試驗(yàn)的成功與否起著極其重要的作用。試驗(yàn)假設(shè)（陽(yáng)性對(duì)照）選擇不當(dāng)，隨機(jī)化及盲法不規(guī)范，入選/排除標(biāo)準(zhǔn)過(guò)嚴(yán)或過(guò)寬，受試者基線值變異大，藥物劑量選擇不當(dāng)，終點(diǎn)指標(biāo)選擇及測(cè)定時(shí)間不妥，樣本數(shù)太小，數(shù)據(jù)分析方法不恰當(dāng)都可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗(表8)。GCP對(duì)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求包括四個(gè)方面：統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)告，以及數(shù)據(jù)處理。與臨床試驗(yàn)其他專業(yè)人員合作的臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)人員的作用和責(zé)任是確保在支持新藥研制的臨床試驗(yàn)中能恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用統(tǒng)計(jì)原則。512統(tǒng)計(jì)學(xué)與試

5、驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)按其目的大體可分為：驗(yàn)證性(Confirmatory)”試驗(yàn)和探索性ploratory)”試驗(yàn)，驗(yàn)證性試驗(yàn)是控制良好的試驗(yàn)，總是預(yù)先定義與試驗(yàn)?zāi)康闹苯佑嘘P(guān)的關(guān)鍵假設(shè)，并且在試驗(yàn)完成后對(duì)此進(jìn)行檢驗(yàn)。驗(yàn)證性試驗(yàn)必須提供療效和安全性的可靠證據(jù)。新藥臨床試驗(yàn)中大部分是確認(rèn)性試驗(yàn)。但一個(gè)臨床試驗(yàn)常具有驗(yàn)證性和探索性兩方面。對(duì)于每一個(gè)支持上市申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)，所有關(guān)于設(shè)計(jì)、實(shí)施和統(tǒng)計(jì)分析的要點(diǎn)應(yīng)當(dāng)于試驗(yàn)開(kāi)始前在試驗(yàn)方案中寫明。試驗(yàn)方案中的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)包括：試驗(yàn)設(shè)計(jì)，樣本大小的確定和為避免偏差而采用的技術(shù)。5.1.2.1平行組設(shè)計(jì)(Paralleldesign)驗(yàn)證性試驗(yàn)的最常見(jiàn)設(shè)計(jì)是平行組設(shè)計(jì)。

6、受試者被隨機(jī)分配到兩個(gè)(或多個(gè))組中的一個(gè)，每個(gè)組接受不同的治療。治療包括一個(gè)或幾個(gè)劑量的研究產(chǎn)品，以及一個(gè)或多個(gè)對(duì)照(如安慰劑和/或陽(yáng)性對(duì)照)。這種設(shè)計(jì)最有效，其假定比其他設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，有明確的有效性結(jié)果，完成研究時(shí)間較短。但是，這種設(shè)計(jì)需要較大的樣本，有較大的受試者變異，比較復(fù)雜。試驗(yàn)的某些特點(diǎn)會(huì)使結(jié)果的分析和解釋復(fù)雜化，如協(xié)變量問(wèn)題、在一段時(shí)間內(nèi)的重復(fù)多次測(cè)定、設(shè)計(jì)因子之間的相互作用、違反設(shè)計(jì)等等。5.1.2.2交互設(shè)計(jì)(Crossoverdesign)在交叉設(shè)計(jì)中，每例受試者被隨機(jī)分配到兩個(gè)或多個(gè)治療序列中的一個(gè)，其自身在治療比較中作為對(duì)照。這個(gè)簡(jiǎn)單設(shè)計(jì)的吸引力在于它減少了受試者例數(shù)。在最

7、簡(jiǎn)單的2x交叉設(shè)計(jì)中，受試者按隨機(jī)順序在兩個(gè)連續(xù)的治療周期(間隔一個(gè)洗脫期)中分別接受兩種治療。這種設(shè)計(jì)可以擴(kuò)大到對(duì)象在n(2)個(gè)周期接受n種不同治療。交叉設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是所需受試者數(shù)較小，消除了受試者間變異。但是，除了試驗(yàn)時(shí)間較長(zhǎng)、序列效應(yīng)和周期效應(yīng)需作分析以外，交叉設(shè)計(jì)存在許多可能會(huì)使其結(jié)果無(wú)效的問(wèn)題，主要是可能帶入延期(Carryover)效應(yīng)。在2x2設(shè)計(jì)中，由于缺少把握度(power)，統(tǒng)計(jì)學(xué)上不能從治X周期相互作用項(xiàng)來(lái)鑒別延期效應(yīng)。使用交叉設(shè)計(jì)時(shí)很重要的是避免延期效應(yīng)。要做到這一點(diǎn)，在設(shè)計(jì)時(shí)必須對(duì)疾病和新藥有足夠的認(rèn)識(shí)。所研究的疾病應(yīng)當(dāng)是慢性病且病情穩(wěn)定；藥物的作用在治療周期內(nèi)應(yīng)當(dāng)充分

8、展現(xiàn)。洗脫期要足夠長(zhǎng)，以使藥物的作用完全消退。交叉設(shè)計(jì)要注意的其他問(wèn)題還有受試者出組造成的分析和解釋的復(fù)雜性；潛在的延期效應(yīng)可導(dǎo)致對(duì)發(fā)生在后一治療周期的不良事件認(rèn)定的難度。通常2x2交叉設(shè)計(jì)用于證明同一藥物兩種制劑的生物等效性試驗(yàn)。在這一特例中，受試者是健康志愿者。只要洗脫期足夠長(zhǎng)，延期效應(yīng)不可能發(fā)生。但是，在試驗(yàn)中仍要在每個(gè)治療周期開(kāi)始時(shí)進(jìn)行測(cè)定，沒(méi)有檢測(cè)到藥物即可確認(rèn)沒(méi)有延期效應(yīng)。5.1.2.3析因設(shè)計(jì)(Factorialdesign)析因設(shè)計(jì)通過(guò)不同的治療組合可同時(shí)評(píng)價(jià)兩個(gè)或多個(gè)治療。最簡(jiǎn)單的例子是2x2析因設(shè)計(jì)，受試者被隨機(jī)分配到兩種治療(A,B)的4種可能組合中的一個(gè)：A，B，AB，

9、無(wú)A無(wú)B。這一設(shè)計(jì)在多數(shù)情況下系用于檢查A與B的相互作用的特殊目的。如果根據(jù)主效應(yīng)計(jì)算樣本數(shù)，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)可能缺乏把握度檢測(cè)相互作用。如果該設(shè)計(jì)用來(lái)檢查A和B的聯(lián)合作用，特別是一起使用兩種治療時(shí)，要特別注意樣本數(shù)的問(wèn)題。析因設(shè)計(jì)的另一重要用途是確定同時(shí)使用治療C和D的劑量-反應(yīng)特征。設(shè)C有m個(gè)劑量水平（通常包括零劑量、安慰劑），治療D有n個(gè)劑量水平，那么完全析因設(shè)計(jì)包含了mxn個(gè)治療組，每個(gè)接受不同劑量的C、D組合。反應(yīng)面（responsesurface）的結(jié)果估算有助于鑒別合適的臨床使用劑量組合。5124多中心臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)是一種實(shí)踐上可被接受、且更加有效地評(píng)價(jià)新藥的方法。它的優(yōu)點(diǎn)是可以

10、在合理的時(shí)間內(nèi)招募足夠多的受試者，而且多中心臨床試驗(yàn)為其研究結(jié)論的普遍性提供了良好的基礎(chǔ)。一個(gè)多中心臨床試驗(yàn)要成功，必須采用同樣的試驗(yàn)方案并嚴(yán)格按此實(shí)施臨床試驗(yàn)，需要有盡可能完善的實(shí)施臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化操作程序（SOP）。樣本大握度的計(jì)算通常是假定各中心所比較的治療差異是同樣數(shù)量的無(wú)偏差估計(jì)，多中心試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)避免各中心招募的受試者人群特征變化過(guò)大以及樣本量過(guò)小的中心，以降低治療效果的不同權(quán)重估算的差異。每個(gè)中心必須有一個(gè)主要研究人員負(fù)責(zé)本中心的研究工作符合設(shè)計(jì)要求，試驗(yàn)前集中對(duì)各中心人員進(jìn)行必要的培訓(xùn)，實(shí)施試驗(yàn)過(guò)程中的質(zhì)量控制。多中心研究中，研究人員可能從一個(gè)醫(yī)院入選對(duì)象，也可能一個(gè)研究人員從幾個(gè)

11、協(xié)作醫(yī)院入選受試者。因此，試驗(yàn)方案中應(yīng)該對(duì)中心有明確的定義（如指研究人員、醫(yī)院或地區(qū)），多數(shù)場(chǎng)合中心以研究人員來(lái)限定。如果每個(gè)中心有相當(dāng)數(shù)量的受試者，在分析多中心研究的主要治療效應(yīng)時(shí)，要考慮中心間的均勻性。513臨床試驗(yàn)中的有關(guān)考慮5131避免偏差的技術(shù)（l）育法采用盲法技術(shù)是為了防止由于對(duì)于治療的了解而引起的有意識(shí)和無(wú)意識(shí)的在實(shí)施和評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)中的偏差。因此，盲法的基本目的是在發(fā)生偏差的機(jī)會(huì)過(guò)去之前防止識(shí)別接受的是何種治療。單盲試驗(yàn)受試者或研究人員/工作人員一方不知道所接受治療。雙盲試驗(yàn)受試者和參加臨床試驗(yàn)或臨床評(píng)價(jià)的研究人員或申辦者方工作人員均不知道也不能識(shí)別對(duì)象接受了何種治療的稱為雙盲試

12、驗(yàn)。在試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中一直保持盲態(tài)。只有在試驗(yàn)結(jié)束、完成數(shù)據(jù)清理、數(shù)據(jù)已達(dá)到可以接受水平并且鎖定后方可由指定人員揭盲。要達(dá)到理想的雙盲會(huì)遇到一些問(wèn)題：如完全不同的治療（手術(shù)和藥物）；兩種藥物劑型不同，而改變劑型如膠囊可能會(huì)引起藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效動(dòng)力學(xué)特征的改變，從而需要確定制劑的生物等效性；兩種制劑的給藥方案可能不同，等等。在這種情況下，可采用雙模擬（double-dummy）技術(shù)。即為每一種制劑，如A、B，準(zhǔn)備一個(gè)一模一樣的安劑，受試者接受A（活性）+B（安慰劑）或A（安慰劑）+B（活性）。但是，由于明顯的治療效應(yīng)，某些雙盲臨床試驗(yàn)仍會(huì)遇到問(wèn)題。在這種情況下，對(duì)研究人員和有關(guān)人員加盲可改善盲

13、法，即所謂三盲試驗(yàn)。（2）隨機(jī)化隨機(jī)化為在臨床試驗(yàn)中受試者接受某種治療引入了審慎的機(jī)遇成分。它為以后的數(shù)據(jù)分析提供了一個(gè)堅(jiān)實(shí)的統(tǒng)計(jì)基礎(chǔ)。隨機(jī)化所產(chǎn)生的治療組，基線中已知和未知預(yù)后因子（Prognosticfactor）的分布相仿。隨機(jī)化與盲法相結(jié)合，會(huì)大大有助于避免在指定治時(shí)由于可預(yù)見(jiàn)性所引起的選擇和分配受試者的可能偏差。與無(wú)限制的隨機(jī)相比，區(qū)組隨機(jī)有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)：有助于增加治療組間的可比性（尤其是受試者特征隨時(shí)間可能變化時(shí)），和保證治療組有幾乎相同的受試者數(shù)。但要注意區(qū)組長(zhǎng)度不宜過(guò)長(zhǎng)也不宜過(guò)短，過(guò)長(zhǎng)可能會(huì)產(chǎn)生不平衡，過(guò)短則會(huì)使區(qū)組末段的分配有可預(yù)見(jiàn)性。多中心試驗(yàn)的隨機(jī)化程序應(yīng)當(dāng)以中心為單位。各個(gè)

14、中心有各自的隨機(jī)表，但應(yīng)該是完整的區(qū)組。表9影響樣本大小的因素因素對(duì)樣本大小的影響治療組數(shù)目公式計(jì)算的是每個(gè)組所需要的例數(shù)結(jié)果變量的測(cè)定連續(xù)變量或（轉(zhuǎn)化為）兩分變量預(yù)期受試者隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間長(zhǎng)則事件發(fā)生率高，對(duì)給定的a、B，所需例數(shù)較少備擇假設(shè)雙側(cè)或單側(cè)可檢測(cè)到的治療差異必須符合實(shí)際。差異大則所需例數(shù)少所定的I類II類錯(cuò)誤通常取a0.05也并不證明兩治療同樣有效，差異可能實(shí)際上存在，只是現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以證明它存在。統(tǒng)計(jì)顯著性并不等同于臨床重要性，一個(gè)10萬(wàn)人的試驗(yàn)中，1的反應(yīng)率差異在5水平是顯著的，但在一個(gè)20人的試驗(yàn)中40的差異在統(tǒng)計(jì)上也是不顯著的。因此，臨床的意義必須用差異的大小，即可信限來(lái)

15、評(píng)價(jià)。雙側(cè)檢驗(yàn)和單側(cè)檢驗(yàn)：假設(shè)治療差異可以發(fā)生在任一方向時(shí)，為雙側(cè)檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)的零假設(shè)為pa=pb；備擇假設(shè)為palpbo如果在試驗(yàn)之前就確定治療A不可能差于治療B，為單側(cè)檢驗(yàn)。其零假設(shè)為|ja=|jb；備擇假設(shè)為paMbo此時(shí)顯著性檢驗(yàn)評(píng)價(jià)A好于B或A相當(dāng)于B的證據(jù)。若結(jié)果是A比B差，便歸于機(jī)遇，因?yàn)锳不可能差于B。結(jié)果是單側(cè)檢驗(yàn)的P值為雙側(cè)檢驗(yàn)的一半。也就是說(shuō)，單側(cè)檢驗(yàn)比雙側(cè)檢驗(yàn)容易拒絕零假設(shè)。采用單側(cè)檢驗(yàn)應(yīng)該有足夠的依據(jù)。如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)中決定用單側(cè)檢驗(yàn)，在結(jié)果表示時(shí)要注意一般統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算的都是雙側(cè)檢驗(yàn)的P值。5.3.33可信限的估算顯著性檢驗(yàn)只告訴我們一個(gè)治療比另一個(gè)好的證據(jù)的強(qiáng)度，并沒(méi)

16、有告訴我們好多少。因此，顯著性檢驗(yàn)并不是分析的終結(jié)，還應(yīng)運(yùn)用統(tǒng)計(jì)估算方法，如可信限估算治療改善的量。計(jì)算可信限時(shí)，應(yīng)注意被分析變量的統(tǒng)計(jì)分布；標(biāo)準(zhǔn)誤和可信限的計(jì)算方法應(yīng)該寫明。記住必須提供治療效應(yīng)大小的統(tǒng)計(jì)估算、顯著性水平和可信區(qū)間。100(1a)%可信區(qū)間，正態(tài)分布估算值可表示為估算值+Na/2xSE，估算值+(N1-a/2xSE)；差值如呈t分布時(shí)，可表示為x1-x2-(t1-a/2xSEdiff)，x1-x2+(t1-a/2xSEdiff)等。53.4對(duì)象的基線水平的組間比較對(duì)治療組的療效評(píng)價(jià)只有當(dāng)各組受試者的基線特征具有可比性時(shí)才是有效的。通常，隨機(jī)化可以提供充分的可比性。但是，隨機(jī)化

17、并不能絕對(duì)保證可比性。有時(shí)候組間的基線水平可能會(huì)有差異。這種差異對(duì)治療比較的影響應(yīng)當(dāng)采用其他程序消除。535調(diào)節(jié)顯著性和可信限水平許多情況都可能產(chǎn)生多重性：例如多個(gè)終點(diǎn)/主要變量(如血壓記錄臥位或坐位的收縮壓和舒張壓；心肌梗死預(yù)防試驗(yàn)中的各種原因死亡率和心肌梗死發(fā)病率)，治療的多重比較(幾個(gè)治療組間比較或試驗(yàn)藥物的幾個(gè)劑量組)，及不同時(shí)間點(diǎn)的多次測(cè)定和中期分析等。存在多重性時(shí)，檢驗(yàn)主要假設(shè)的次數(shù)增加，產(chǎn)生I類錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)就會(huì)變大。分析數(shù)據(jù)時(shí)可能有必要對(duì)五類錯(cuò)誤進(jìn)行控制和調(diào)節(jié)。首先，最好能避免或減少多重性的產(chǎn)生，如從多個(gè)主要變量中鑒別出關(guān)鍵的主要變量(如血壓記錄取臥位舒張壓為主要變量；心肌梗死預(yù)防

18、試驗(yàn)取死亡率為主要變量)；對(duì)反復(fù)測(cè)定則采用一個(gè)綜合測(cè)量指標(biāo)如曲線下面積。多重比較的常用統(tǒng)計(jì)方法有Bonferroni方法、Holm法和Hochberg方法。Bonferroni方法是一個(gè)保守的方法，對(duì)于成對(duì)比較，它調(diào)節(jié)P值以控制總的I類誤差率。Hochberg方法比另兩種方法更有效，它只需控制最大的P值小于顯著性水平。多個(gè)終點(diǎn)的a調(diào)節(jié)用Bonferroni方法和Hochberg方法。536亞組、相互作用和協(xié)變量除了治療以外，主要變量常與其他影響系統(tǒng)相關(guān)。主要變量可能與協(xié)變量如年齡和性別有關(guān)；或在受試者亞組之間可能存在差異，如多中心試驗(yàn)中在不同中心接受治療。在某些情況下，調(diào)節(jié)協(xié)變量影響或亞組效應(yīng)

19、是所計(jì)劃的分析的一個(gè)必要部分。要特別注意中心的影響和主要變量的基線測(cè)量值的作用。不要在主分析中對(duì)隨機(jī)化以后測(cè)定的協(xié)變量進(jìn)行調(diào)節(jié)，因?yàn)檫@些測(cè)定可能受治療的影響。此外，治療效果本身也可能隨亞組或協(xié)變量改變。療效可能隨年齡而下降，或在具有某一特殊預(yù)后因子的受試者中增大。這類相互作用在某些情況下是可以預(yù)見(jiàn)的，或具有特殊的意義(如老年病學(xué))，因此，一個(gè)亞組分析或包括相互作用項(xiàng)的統(tǒng)計(jì)模型是所計(jì)劃的驗(yàn)證性分析的一個(gè)部分。對(duì)于定量反應(yīng)變量，多元回歸是最常用的統(tǒng)計(jì)調(diào)節(jié)方法，有時(shí)也稱協(xié)方差分析。對(duì)于定性反應(yīng)，可以應(yīng)用多元Lgistic模型。537評(píng)價(jià)安全性和耐受性5371評(píng)價(jià)范圍一個(gè)藥物的有用性總是在風(fēng)險(xiǎn)和效益之

20、間的平衡。在所有臨床試驗(yàn)中，安全性和耐受性評(píng)價(jià)是重要內(nèi)容之一。在臨床研究早期階段，這類評(píng)價(jià)帶有探索性，僅注意毒性的表達(dá)方式；在較后階段，則是在大樣本對(duì)象中更全面地確定藥物的安全性和耐受性特征。后期的對(duì)照臨床試驗(yàn)是以一種無(wú)偏倚方式揭示任何新的不良反應(yīng)的重要手段，盡管此類試驗(yàn)的把握度有限。5372變量選擇和數(shù)據(jù)收集在臨床試驗(yàn)中，選擇評(píng)價(jià)藥物安全性和耐受性的方法和測(cè)定取決于一系列因素：藥物不良反應(yīng)的知識(shí)，藥物非臨床研究和早期臨床試驗(yàn)以及重要的藥效學(xué)/藥代動(dòng)力學(xué)特征資料，給藥方案，被研究對(duì)象和研究持續(xù)時(shí)間。安全性和耐受性的主要數(shù)據(jù)通常包括臨床化學(xué)和血液學(xué)的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試(如WBC、SGPT),生命指征和體

21、檢(如血壓、ECG)，臨床不良事件(疾病、體征和綜合癥)。發(fā)生嚴(yán)重不良事件和因不良事件中斷治療對(duì)于注冊(cè)是特別重要的數(shù)據(jù)。臨床試驗(yàn)中使用共同的不良事件編碼詞典特別重要。這種詞典的結(jié)構(gòu)提供了在3個(gè)不同的水平總結(jié)不良事件數(shù)據(jù)的可能性：系統(tǒng)-器官分類，標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)(preferredterm)和包括術(shù)語(yǔ)(ineludedterm)。通常，不良事件按標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)分類總結(jié)，相同系統(tǒng)-器官分類的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)在數(shù)據(jù)的描述性報(bào)告中可以放在一起?，F(xiàn)在常用的有世界衛(wèi)生組織的疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類ICD10,和美國(guó)的COSTART5373評(píng)價(jià)的受試者和數(shù)據(jù)報(bào)告安全性和耐受性評(píng)價(jià)中，所總結(jié)的受試者通常至少曾接受過(guò)一個(gè)劑量

22、研究藥物。要盡可能全面地從這些受試者中收集安全性和耐受性變量，包括不良事件的種類、嚴(yán)重程度、開(kāi)始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間，以及處理方法和結(jié)果。評(píng)價(jià)時(shí)要注意所有安全性和耐受性變量。所有不良事件，不管它們是否與治療相關(guān)，都應(yīng)當(dāng)報(bào)告。實(shí)驗(yàn)室測(cè)定值的單位和正常范圍應(yīng)有明確定義。使用的毒性分級(jí)標(biāo)度(toxicitygradingscale)應(yīng)當(dāng)預(yù)先說(shuō)明。通常一個(gè)特定不良事件的發(fā)生率表示為經(jīng)歷該事件受試者數(shù)相對(duì)于處于危險(xiǎn)的受試者數(shù)的率。但是，根據(jù)需要，被暴露的受試者數(shù)或暴露程度(用人-年表示)可以作為分母。不管其目的是為了估算危險(xiǎn)度還是在治療組間進(jìn)行比較，應(yīng)該在方案中明確定義，這在計(jì)劃長(zhǎng)期治療并預(yù)期會(huì)有相當(dāng)比例的治

23、療中止或死亡時(shí)特別重要。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)考慮采用生存分析(SurvivalAnalysis),計(jì)算不良事件累積率以避免低估危當(dāng)存在明顯的癥狀或綜合征基線噪聲時(shí)，估算不良事件危險(xiǎn)度的一個(gè)辦法是采用治療引發(fā)(treatmentemergent)概念，只記錄與治療前基線相比時(shí)原先沒(méi)有的不良事件或癥狀變重的不良事件。減少基線噪聲的其他辦法還有：不計(jì)輕度的不良事件，一個(gè)事件在重復(fù)隨訪中觀察到才計(jì)算。不論采用何種方法，都須在方案中說(shuō)明理由。5374安全性的統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中，安全性和耐受性結(jié)論的陳述多采用描述性統(tǒng)計(jì)方法，輔以有助于解釋的可信區(qū)間計(jì)算。用圖可表示治療組內(nèi)不良事件的類型。計(jì)算P值有時(shí)

24、也是有用的：可以評(píng)價(jià)一個(gè)事件的差異，或是在大量安全性和耐受性變量中突出值得進(jìn)一步注意的差別。計(jì)算P值對(duì)于總結(jié)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)特別有用。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可進(jìn)行兩種分析：評(píng)價(jià)均值的定量分析和計(jì)算高于或低于某一個(gè)閾值的數(shù)目定性分析。數(shù)據(jù)錄入及分析的質(zhì)量控制臨床試驗(yàn)中的質(zhì)量保證（Qualityassuranee）是指收集、處理和分析研究數(shù)據(jù)的方法和手段，目的在于維護(hù)和加強(qiáng)數(shù)據(jù)的可靠性和有效性。因此，數(shù)據(jù)管理應(yīng)當(dāng)有完善和有效的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）,用于數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)的計(jì)算機(jī)軟件應(yīng)當(dāng)可靠。質(zhì)量保證系統(tǒng)的具體內(nèi)容包括：編輯程序檢查記錄表格數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性；重復(fù)實(shí)驗(yàn)室測(cè)定，檢查其重視性（測(cè)定方法的有效性）；兩次輸人

25、數(shù)據(jù)，檢查發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)錄入過(guò)程中可能的錯(cuò)誤；在多中心試驗(yàn)中對(duì)不同中心進(jìn)行分析，檢查試驗(yàn)執(zhí)行中的偏差。表12臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證程序臨床研究人員對(duì)已完成記錄表格目視檢查無(wú)效數(shù)據(jù)、缺失數(shù)據(jù)和錯(cuò)誤數(shù)據(jù)（手工監(jiān)控）同步數(shù)據(jù)處理（數(shù)據(jù)輸入）重復(fù)數(shù)據(jù)編碼和數(shù)據(jù)輸入（數(shù)據(jù)檢查）利用計(jì)算機(jī)對(duì)鍵入數(shù)據(jù)編輯檢查無(wú)效編碼或缺失數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)問(wèn)題表（Query）關(guān)于數(shù)據(jù)收集情況的定期報(bào)告重復(fù)實(shí)驗(yàn)室測(cè)定，測(cè)定方法的質(zhì)量控制多次獨(dú)立讀片（ECGs,X線片，組織切片），連續(xù)3次血壓測(cè)定等獨(dú)立評(píng)價(jià)死亡病例原因分級(jí)和死亡記錄提交加盲的重復(fù)樣本或記錄，檢查測(cè)定或閱讀程序的重現(xiàn)性關(guān)于對(duì)于臨床試驗(yàn)方案依從性的定期報(bào)告多中心試驗(yàn)中，定期的進(jìn)展報(bào)告

26、比較各臨床點(diǎn)的完成情況，檢查數(shù)據(jù)質(zhì)量或完整性，其反映在錯(cuò)過(guò)隨訪訪次數(shù)、退出試驗(yàn)例數(shù)及原因、有問(wèn)題的記錄表格數(shù)，等重新編寫數(shù)據(jù)核查程序或分析程序，檢查程序的準(zhǔn)確性或程序文件的質(zhì)量研究數(shù)據(jù)的療效中期分析，可用于揭示所收集數(shù)據(jù)的不足之處和不一致性521同步數(shù)據(jù)輸入同步數(shù)據(jù)輸人是質(zhì)量保證的前提。從數(shù)據(jù)在臨床點(diǎn)生成到錄入計(jì)算機(jī)之間的時(shí)間間隔過(guò)大，會(huì)失去在試驗(yàn)進(jìn)行期間進(jìn)行數(shù)據(jù)編輯和分析評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)質(zhì)量的大部分價(jià)值，造成無(wú)法彌補(bǔ)的缺失或錯(cuò)誤。理想的數(shù)據(jù)輸人是數(shù)據(jù)產(chǎn)生和輸人在同一天進(jìn)行，或間隔很短。但是，數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)在線輸入目前在我國(guó)還不具備必要的物質(zhì)和人力條件。目前在我國(guó)可行的是，在受試者檢查時(shí)完成紙張表格的填寫，然后在各臨床點(diǎn)上機(jī)，再將電子數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)