人衛(wèi)版內(nèi)科學(xué)第六章溶血性貧血（第5-6節(jié)）

1、第六章溶血性貧血第一節(jié) 概述第二節(jié) 遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥第三節(jié) 紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥第四節(jié) 血紅蛋白病第五節(jié) 自身免疫性溶血性貧血第六節(jié) 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥自身免疫性溶血性貧血第五節(jié)重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握WAIHA的臨床表現(xiàn)、診斷依據(jù)及治療原則AIHA的分類及發(fā)病機(jī)制AIHA的鑒別診斷自身免疫性溶血性貧血（autoimmunehemolyticanemia，AIHA）系因免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)生異常，產(chǎn)生抗自身紅細(xì)胞抗體致使紅細(xì)胞破壞的一種HA。內(nèi)科學(xué)（第9版）概述冷抗體型AIHA溫抗體型AIHA（WAIHA）臨床分型分類溫抗體型自身免疫性溶血性貧血由于引起紅細(xì)胞破壞的自身抗體在3

2、7溫度下對紅細(xì)胞膜抗原的親和力最強(qiáng)而得名，這種自身抗體主要是IgG型。溫抗體型是AIHA中最常見的類型，可見于任何年齡，以成年女性多見。內(nèi)科學(xué)（第9版）（一）概念及分類一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內(nèi)科學(xué)（第9版）（二）病因和發(fā)病機(jī)制1.病因（1）原發(fā)性病因不明。（2）繼發(fā)性淋巴細(xì)胞增殖性疾病，如淋巴瘤等；自身免疫性疾病，如SLE等；感染，特別是病毒感染；藥物，如青霉素、頭孢菌素等。一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內(nèi)科學(xué)（第9版）2.發(fā)病機(jī)制（1）WAIHA約占AIHA的80%90%，抗體主要為IgG，其次為C3，少數(shù)為IgA和IgM，37最活躍，為不完全抗體，吸附于紅細(xì)胞表面。（2）致敏的

3、紅細(xì)胞主要在單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)破壞，發(fā)生血管外溶血；IgG抗體和C3同時(shí)存在，引起的溶血最重；C3單獨(dú)存在，引起的溶血最輕。（3）AIHA存在Th1/Th2細(xì)胞失衡，Th2細(xì)胞功能異常，如IL-4、IL-6、IL-10升高；以及Treg細(xì)胞異常。一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血（二）病因和發(fā)病機(jī)制內(nèi)科學(xué)（第9版）（三）臨床表現(xiàn)1.多數(shù)病人起病緩慢，表現(xiàn)為頭暈乏力。2.特征：貧血、黃疸、脾大。3.繼發(fā)性HA可有原發(fā)病表現(xiàn)。4.感染等誘因可使溶血加重，發(fā)生溶血危象或再障危象。5.伴有免疫性血小板減少者稱Evans綜合征。一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內(nèi)科學(xué)（第9版）（四）實(shí)驗(yàn)室檢查1.血象及骨

4、髓象（1）貧血輕重不一，多呈正細(xì)胞正色素性；（2）網(wǎng)織紅細(xì)胞比例增高，溶血危象時(shí)可高達(dá)0.50；（3）白細(xì)胞及血小板多正常，急性溶血階段白細(xì)胞可增多；（4）外周血涂片可見數(shù)量不等的球形紅細(xì)胞及幼紅細(xì)胞；（5）再障危象時(shí)全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞減低，甚至缺如；（6）骨髓紅系代償性增生，以幼紅細(xì)胞增生為主，粒紅比值下降或倒置；（7）再障危象時(shí)骨髓三系增生減低。一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內(nèi)科學(xué)（第9版）2.抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs試驗(yàn)）用于確定病人是否存在紅細(xì)胞自身抗體及抗體亞型，是AIHA的確診試驗(yàn)；分為直接抗人球蛋白試驗(yàn)（DAT）和間接抗人球蛋白試驗(yàn)（IAT）；DAT用于檢測吸附于紅細(xì)

5、胞膜表面的不完全抗體補(bǔ)體；IAT用于檢測血清中游離溫抗體；DAT的診斷價(jià)值更大，但2%11.5%的WAIHA的DAT試驗(yàn)呈陰性。結(jié)果分析注意假陰性和假陽性。3.其他實(shí)驗(yàn)室檢查紅細(xì)胞破壞增加的檢查。血清膽紅素增加，以非結(jié)合膽紅素為主，尿膽原增加。必要時(shí)可行抗核抗體系列、病毒抗體等檢查明確AIHA的原發(fā)病。（四）實(shí)驗(yàn)室檢查一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血直接抗人球蛋白試驗(yàn)間接抗人球蛋白試驗(yàn)病人紅細(xì)胞病人血清RBCAnti-IgG或Anti-C3（四）實(shí)驗(yàn)室檢查一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內(nèi)科學(xué)（第9版）（五）診斷1.診斷（1）有溶血性貧血的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)；（2）直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽性；（

6、3）冷凝集素效價(jià)在正常范圍；（4）近4個(gè)月內(nèi)無輸血及特殊用藥史。2.鑒別診斷Coombs試驗(yàn)陰性需與其它溶血性貧血相鑒別遺產(chǎn)性球形紅細(xì)胞增多癥。一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內(nèi)科學(xué)（第9版）（六）治療1.病因治療2.控制溶血發(fā)作（1）糖皮質(zhì)激素：首選治療，有效率80%以上；（2）脾切除：二線治療，有效率60%。指征：糖皮質(zhì)激素?zé)o效；潑尼松維持量 10mg/d； 有激素應(yīng)用禁忌證或不能耐受；（3）利妥昔單抗（rituximab）；（4）免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯（MMF）等；（5）其他：大劑量免疫球蛋白靜脈注射或血漿置換術(shù)等。3.輸血貧血較重者應(yīng)輸洗滌紅細(xì)胞。一、溫抗體型自身

7、免疫性溶血性貧血常繼發(fā)于淋巴細(xì)胞增殖性疾病，支原體肺炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥?？贵w多為冷凝集素性IgM，是完全抗體，在2831即可與紅細(xì)胞反應(yīng)，05表現(xiàn)為最大的反應(yīng)活性。以血管內(nèi)溶血為主，遇冷時(shí)IgM可直接在血循環(huán)中使紅細(xì)胞發(fā)生凝集反應(yīng)并激活補(bǔ)體，發(fā)生血管內(nèi)溶血。紅細(xì)胞在流經(jīng)身體深部復(fù)溫后，紅細(xì)胞釋放冷凝集素，只留有C3和C4調(diào)理素片段，主要在肝臟中被巨噬細(xì)胞清除，發(fā)生慢性血管外溶血。臨床表現(xiàn)為末梢部位發(fā)紺，受暖后消失，伴貧血、血紅蛋白尿等。冷凝集素實(shí)驗(yàn)陽性。DAT陽性者多為C3型。內(nèi)科學(xué)（第9版）二、冷抗體型自身免疫性溶血性貧血1.冷凝集素綜合征多繼發(fā)于梅毒或病毒感染。抗體是IgG型雙相溶血

8、素，又稱D-L抗體（即 Donath-Landsteiner antibody），20以下時(shí)其吸附于紅細(xì)胞上并固定補(bǔ)體，當(dāng)復(fù)溫至37時(shí)補(bǔ)體被迅速激活導(dǎo)致血管內(nèi)溶血。臨床表現(xiàn)為遇冷后出現(xiàn)血紅蛋白尿，伴發(fā)熱、腰背痛、惡心、嘔吐等；發(fā)作多呈自限性，僅持續(xù)1-2天；冷熱溶血試驗(yàn)（ D-L試驗(yàn) ）陽性可以診斷。內(nèi)科學(xué)（第9版）二、冷抗體型自身免疫性溶血性貧血2.陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿1.AIHA是由于機(jī)體產(chǎn)生了抗自身紅細(xì)胞的抗體和（或）補(bǔ)體所致。2.WAIHA臨床表現(xiàn)主要為慢性血管外溶血，常見臨床表現(xiàn)貧血、黃疸和脾大。3.Coombs試驗(yàn)陽性是WAIHA最具有診斷意義的實(shí)驗(yàn)室檢查。4.WAIHA一線治療為

9、腎上腺糖皮質(zhì)激素，二線治療包括脾切除，抗CD20單克隆抗體及其他免疫抑制劑。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥第六節(jié)重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的臨床表現(xiàn)及診斷陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的鑒別診斷及治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的發(fā)病機(jī)制內(nèi)科學(xué)（第9版）一、概述陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一種后天獲得性造血干細(xì)胞基因突變所致的紅細(xì)胞膜缺陷性溶血病。臨床主要表現(xiàn)為與睡眠有關(guān)、間歇發(fā)作的睡眠后血紅蛋白尿。發(fā)病高峰年齡2040歲，男性多于女性。內(nèi)科學(xué)（第9版）二、病因及發(fā)病機(jī)制1.本病系一個(gè)或多個(gè)造血干細(xì)胞X染色體上磷

10、脂酰肌醇聚糖A（phosphatidylinositol glycan class A，PIGA）基因突變所致。2.PIGA的蛋白產(chǎn)物是糖基轉(zhuǎn)移酶，是合成糖磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidylinositol，GPI）錨所必需的，GPI錨合成障礙，使得需要通過GPI錨才能鏈接在細(xì)胞膜上的多種功能蛋白（稱為GPI錨鏈蛋白）缺失。3.補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55（衰變加速因子）和CD59（反應(yīng)性溶血膜抑制因子）屬錨鏈蛋白，前者可抑制補(bǔ)體C3轉(zhuǎn)化酶的形成，后者能阻止液相的補(bǔ)體C9轉(zhuǎn)變成膜攻擊復(fù)合物。紅細(xì)胞膜缺乏CD55和CD59，是PNH發(fā)生血管內(nèi)溶血的基礎(chǔ)。CD59：反應(yīng)性溶血膜抑制因子

11、CD55：衰變加速因子AChE：乙酰膽堿酯酶C8bp：C8結(jié)合蛋白GlyA：血型糖蛋白A 二十幾種錨鏈蛋白糖化磷脂酰肌醇錨（GPI）內(nèi)科學(xué)（第9版）二、病因及發(fā)病機(jī)制CD59CD55C8bpAChEGlyA正常紅細(xì)胞內(nèi)科學(xué)（第9版）二、病因及發(fā)病機(jī)制CD59CD55C3C5C9紅細(xì)胞破壞溶解PNH紅細(xì)胞（GPI錨缺乏）內(nèi)科學(xué)（第9版）二、病因及發(fā)病機(jī)制1.PNH病人的血液是正常和異常細(xì)胞的“嵌合體”，不同病人PIGA突變克隆的大小差別顯著。2.PIGA基因表型的嵌合決定了GPI錨鏈蛋白的缺失程度；PNH 型細(xì)胞為完全缺失；型細(xì)胞部分缺失；型細(xì)胞表達(dá)正常。3.病人體內(nèi)各型細(xì)胞數(shù)量與溶血程度有關(guān)。

12、內(nèi)科學(xué)（第9版）三、臨床表現(xiàn)（一）貧血 可有不同程度貧血。（二）血紅蛋白尿（1）典型表現(xiàn)是晨起出現(xiàn)血紅蛋白尿（葡萄酒樣或醬油色尿）。（2）感染、月經(jīng)、輸血、手術(shù)、情緒波動、飲酒、疲勞或服用鐵劑、維生素C、阿司匹林等都可誘發(fā)血紅蛋白尿。（三）血細(xì)胞減少的表現(xiàn) 感染和出血。（四）血栓形成病人有血栓形成傾向，常發(fā)生于肝靜脈，其次為腸系膜、腦靜脈及下肢深靜脈等。（五）平滑肌功能障礙腹痛，食管痙攣，吞咽困難，勃起功能障礙為常見癥狀。內(nèi)科學(xué)（第9版）四、實(shí)驗(yàn)室檢查（一）血象大細(xì)胞或正細(xì)胞性貧血，也可呈小細(xì)胞低色素貧血；約半數(shù)病人全血細(xì)胞減少。網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，但不如其他HA明顯。合并白細(xì)胞和（或）血小板減少

13、。血涂片可見有核紅細(xì)胞和紅細(xì)胞碎片。（二）骨髓象骨髓增生活躍或明顯活躍，尤以紅系明顯。有時(shí)可呈增生低下骨髓象。長期尿鐵丟失過多，鐵染色示骨髓內(nèi)、外鐵減少。（三）血管內(nèi)溶血檢查內(nèi)科學(xué)（第9版）四、實(shí)驗(yàn)室檢查（四）診斷性實(shí)驗(yàn)針對PNH紅細(xì)胞的補(bǔ)體敏感性及血細(xì)胞膜上GPI錨鏈膜蛋白缺乏的相關(guān)檢查。1.流式細(xì)胞術(shù)檢測CD59、CD55：表達(dá)下降2.流式細(xì)胞術(shù)檢測嗜水氣單胞菌溶素變異體嗜水氣單胞菌產(chǎn)生的氣單胞菌溶素前體可以特異性的結(jié)合GPI錨鏈蛋白；通過流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血粒細(xì)胞和單核細(xì)胞經(jīng)熒光標(biāo)記的變異體（fluorescent aerolysin，F(xiàn)LAER），可以區(qū)分GPI蛋白陽性和陰性細(xì)胞；目前

14、FLAER一般用于有核細(xì)胞的檢測，不能評價(jià)紅細(xì)胞PNH克??；是PNH檢測的新方法，更敏感、更特異，特別是對檢測微小PNH克隆敏感性較高，且不受輸血和溶血的影響。內(nèi)科學(xué)（第9版）四、實(shí)驗(yàn)室檢查3.特異性血清學(xué)試驗(yàn)酸溶血試驗(yàn)（Ham試驗(yàn)），蛇毒因子溶血試驗(yàn)，蔗糖溶血試驗(yàn)、微量補(bǔ)體敏感試驗(yàn)等。內(nèi)科學(xué)（第9版）五、診斷和鑒別診斷診斷（一）臨床表現(xiàn)符合PNH（二）實(shí)驗(yàn)室檢查1.酸化血清溶血試驗(yàn)（Ham試驗(yàn)）、糖水試驗(yàn)、蛇毒因子溶血試驗(yàn)、尿潛血（或尿含鐵血黃素）等項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，凡符合下述任何一種情況即可診斷。（1）兩項(xiàng)以上陽性；（2）一項(xiàng)陽性但是具備下列條件：兩次以上陽性；有溶血的其他直接或間接證據(jù)，或有肯定

15、的血紅蛋白尿出現(xiàn)；能除外其他溶血性疾病。2.流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，外周血中CD55或CD59陰性的中性粒細(xì)胞或紅細(xì)胞10%（5%10%為可疑），或FLAER陰性細(xì)胞大于1% 。臨床表現(xiàn)符合，實(shí)驗(yàn)室檢查具備（1）項(xiàng)或（2）項(xiàng)者皆可診斷，（1）、（2）兩項(xiàng)可以相互佐證內(nèi)科學(xué)（第9版）五、診斷和鑒別診斷診斷PNH分類（國際PNH工作組）1.經(jīng)典型PNH：該類病人有典型的溶血和血栓形成。2.合并其他骨髓衰竭性疾?。喝鏏A或MDS。3.亞臨床型PNH：病人有微量PNH克隆，但沒有溶血和血栓的實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)。內(nèi)科學(xué)（第9版）五、診斷和鑒別診斷（二）鑒別診斷1.再生障礙性貧血2.骨髓增生異常綜合征3.自身免疫性溶血性貧血內(nèi)科學(xué)（第9版）六、治療無特異治療，應(yīng)避免感染等因素誘發(fā)溶血發(fā)作（一）對癥支持治療1.輸血：必要時(shí)輸注紅細(xì)胞，宜采用去白紅細(xì)胞。2.雄激素：刺激紅細(xì)胞生成。3.鐵劑：如有缺鐵，小劑量鐵劑治療，如有溶血應(yīng)停用。（二）控制溶血發(fā)作1.糖皮質(zhì)激素；2.碳酸氫鈉；3.抗氧化藥物；4.抗補(bǔ)體單克隆抗體 Eculizumab。內(nèi)科學(xué)（第9版）六、治療（三）血栓形成的防治對于發(fā)生血栓者應(yīng)給予抗凝治療。（四）異基因造血干細(xì)胞移植目前唯一可能治愈本病的方法，權(quán)衡利弊，慎重選擇。內(nèi)科學(xué)（第9版）七、預(yù)后中位生存期1015年，部分病人出現(xiàn)不同程度的自發(fā)緩解。主要死亡原因是感染、血栓形成