先心病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓

1、如何面對(duì)先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(PAH-CHD)？肺動(dòng)脈高壓是先天性心臟病重要而且常見(jiàn)的并發(fā)癥PAH-CHD的發(fā)病率高大體發(fā)病率為1.6-12.5例/百萬(wàn)兒童PAH-CHD發(fā)病率可達(dá)2.2例/百萬(wàn)5%-10% 的成人CHD患者會(huì)并發(fā)PAH艾森曼格綜合征在PAH-CHD患者中占比高4%-10%的CHD患者會(huì)發(fā)展成為艾森曼格綜合征未修復(fù)缺損的CHD患者，艾森曼格綜合征發(fā)生率可增高至30%艾森曼格綜合征示意圖1. 葛輝敏, 等. 基層醫(yī)學(xué)論壇, 2008 (1): 20-22. 2. Galie N, et al. Drugs, 2008, 68(8): 1049-1066. 3. van L

2、oon R L E, et al. Circulation, 2011, 124(16): 1755-1764. 4. Gupta V, et al. Heart failure clinics, 2012, 8(3): 427-445. 圖片引自Brickner M E, et al. New England Journal of Medicine, 2000, 342(4): 334-342.肺高壓的最新分類1. 肺動(dòng)脈高壓(PAH)1.1 特發(fā)性PAH1.2 遺傳性PAH1.2.1 BMPR21.2.2 ALK-1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK31.2.3 Unknow

3、n1.3 藥物和毒物誘導(dǎo)1.4 相關(guān)因素1.4.1 結(jié)締組織病1.4.2 HIV感染1.4.3 門靜脈高壓1.4.4 先天性心臟病1.4.5 血吸蟲(chóng)病1. 肺靜脈閉塞病和/或肺毛細(xì)血管瘤1”. 新生兒持續(xù)性肺高壓(PPHN)2. 左心疾病相關(guān)PH2.1左心室收縮功能障礙2.2左心室舒張功能障礙2.3瓣膜疾病2.4先天性/獲得性左心流入道/流出道阻塞和先天性心肌病3. 肺部疾病和/或缺氧相關(guān)PH3.1 慢性阻塞性肺疾病3.2 間質(zhì)性肺疾病3.3 其他混合性限制性和阻塞性肺疾病3.4 睡眠呼吸障礙3.5 肺泡低通氣障礙3.6 高原環(huán)境下慢性缺氧3.7 發(fā)育不良性肺疾病4. 慢性血栓栓塞性PH(CT

4、EPH)5. 病因未明多因素所致PH5.1 血液疾病5.2 系統(tǒng)性疾病5.3 代謝性疾病5.4 其它疾病5. Simonneau G, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62: D34-D41.PAH-CHD可進(jìn)一步分為四類5. Simonneau G, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62: D34-D41.PAH-CHD艾森曼格綜合征左向右分流PAH同時(shí)伴隨CHD術(shù)后PAHPAH-CHD發(fā)病機(jī)制與疾病進(jìn)程先天性體循環(huán)至

5、肺循環(huán)分流肺血流增加血管內(nèi)皮功能失調(diào)，產(chǎn)生器質(zhì)性肺血管病變肺血管阻力升高反向分流：肺循環(huán)至體循環(huán)分流艾森曼格綜合征血管內(nèi)皮功能失調(diào)擴(kuò)張肺血管的物質(zhì)減少（一氧化氮，前列環(huán)素）縮血管物質(zhì)增多（內(nèi)皮素-1，血栓素A2）器質(zhì)性肺血管病變肺血管平滑肌肥厚肺血管叢狀改變內(nèi)膜纖維化、血管閉塞6. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)小兒外科學(xué)分會(huì)心胸外科學(xué)組, 中華小兒外科雜志, 2011, (32)4: 1-13.中國(guó)PAH-CHD患者比例高登記研究提示：中國(guó)所有1類PAH中，PAH-CHD比例最高7. Jiang X, et al. Current hypertension reports, 2013, 15(6): 638-6

6、49.8. Simonneau G, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62: D51-D59.43%合并PH的CHD患者出現(xiàn)并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)高合并PH的CHD患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是不合并PH的CHD患者的2倍余合并PH的CHD患者出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)是不合并PH的CHD患者的3倍余2.69 (2.41, 2.99)P0.0013.01 (2.80, 3.22)P 3 Wood units可能是PAH特殊診斷學(xué)檢查考慮其他原因是否否是否是否注：CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高壓; DLCO: 一氧化碳彌散量; EC

7、G: 心電圖; HR-CT: 高分辨率CT; mPAP: 平均肺動(dòng)脈壓; PA:肺動(dòng)脈造影; PAWP: 肺動(dòng)脈楔壓; PEA: 肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù); PVR: 肺血管阻力; RHC: 右心導(dǎo)管; RV: 右心室; V/Q: 通氣/灌注比10. Hoeper M M, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62(25_S): D42-D50.肺動(dòng)脈高壓的診斷流程肺動(dòng)脈高壓的循證治療原則11. Gali N, et al. Journal of the American College of Cardiology,

8、2013, 62(25_S): D60-D72.在醫(yī)療人員的監(jiān)督下進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(I-A)社會(huì)心理支持 (I-C)避免過(guò)度激烈的軀體活動(dòng) (I-C)避免妊娠 (I-C)流感和肺炎球菌免疫接種 (I-C)一般措施和支持療法口服抗凝劑:IPAH, 遺傳性PAH和服用食欲抑制劑導(dǎo)致的PAH (IIa-C)APAH (IIb-C)利尿劑 (I-C)吸氧 (I-C)地高辛 (IIb-C)?？妻D(zhuǎn)診 (I-C)急性血管反應(yīng)性試驗(yàn)(對(duì)于IPAH為I-C級(jí)) (對(duì)于APAH為IIb-C級(jí))開(kāi)始使用獲得批準(zhǔn)的PAH用藥血管反應(yīng)性陰性FC I-IIICCB (I-C)持續(xù)陽(yáng)性(FC I-II)持續(xù)使用CCB否血管反應(yīng)

9、性陽(yáng)性是注：APAH: 疾病相關(guān)的PAH; CCB: 鈣通道阻滯劑; FC: 功能分級(jí); IPAH: 特發(fā)性PAH目前批準(zhǔn)的PAH靶向治療藥物推薦等級(jí)證據(jù)級(jí)別*WHO FC 級(jí)WHO FC 級(jí)WHO FC 級(jí)A或B安立生坦、波生坦馬昔騰坦Riociguat 西地那非他達(dá)拉非安立生坦、波生坦依前列醇 靜注伊洛前列素吸入劑 馬昔騰坦Riociguat西地那非、他達(dá)拉非曲羅尼爾 皮下/吸入劑依前列醇 靜注aC伊洛前列素 靜注 曲羅尼爾 靜注安立生坦、波生坦伊洛前列素 吸入劑/靜注馬昔騰坦Riociguat 西地那非、他達(dá)拉非曲羅尼爾 皮下/靜注/吸入劑 bB貝前列素C初始聯(lián)合治療初始聯(lián)合治療注： 藍(lán)

10、色: 以患病率和死亡率作為主要終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照研究，或全因死亡率降低(預(yù)先定義的終點(diǎn))*證據(jù)級(jí)別基于研究中絕大多數(shù)患者的功能分級(jí)(WHO FC)中國(guó)尚未批準(zhǔn)，僅有少數(shù)地區(qū)批準(zhǔn)： FDA批準(zhǔn)（馬西騰坦，Riociguat，曲羅尼爾吸入劑）; 新西蘭批準(zhǔn) （伊洛前列素靜注）; 日本和韓國(guó)（貝前列素）獲得EMA的CHMP審批的正面意見(jiàn)11. Gali N, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62(25_S): D60-D72.肺動(dòng)脈高壓的聯(lián)合治療及外科干預(yù)11. Gali N, et al. Journal of t

11、he American College of Cardiology, 2013, 62(25_S): D60-D72.臨床療效不充分序貫聯(lián)合療法 (I-A)ERAs前列腺素類PDE-5i 或sGCS+獲得批準(zhǔn)的PAH初始治療藥物+轉(zhuǎn)診行肺移植 (I-C)考慮是否適合肺移植BAS (IIa-C)最大治療劑量的臨床療效不充分注：BAS: 球囊房間隔造口術(shù); ERA: 內(nèi)皮素受體拮抗劑; PDE-5i: 磷酸二酯酶-5抑制劑; sGCS:可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑肺動(dòng)脈高壓的理想治療目標(biāo)變量推薦治療目標(biāo)功能分級(jí)或級(jí)心超/心臟MR右室大小和功能正常/接近正常血液動(dòng)力學(xué)右室功能正?；?右房壓力2.5-3.

12、0L/min/m2)6分鐘步行距離380-440m; 對(duì)于較年輕的病人可能還不夠積極心肺運(yùn)動(dòng)功能峰值O215mL/min/kg和CO2通氣當(dāng)量65%，應(yīng)考慮等容液體置換血液aC艾森曼格綜合征患者應(yīng)考慮聯(lián)合治療bCCCBs不建議應(yīng)用于艾森曼格綜合征患者C14. Gali N, et al. Eur Heart J, 2009, 30: 2493-537.全可利雙重阻斷內(nèi)皮素受體ETA和ETB全面抑制內(nèi)皮素的有害作用全可利雙重阻斷內(nèi)皮素受體ETA和ETB，內(nèi)皮素作用完全阻斷ETET作用完全被阻斷ET單一受體拮抗劑未完全阻斷ET作用：血管收縮，增生，肥大全可利平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞15. Jasmin

13、 J-F, et al. Circulation, 2001, 103: 314-318.全可利治療顯著改善PAH患者運(yùn)動(dòng)能力全可利治療后，PAH患者的6分鐘步行距離(6MWD)顯著改善P=0.009716. Channick R N, et al. Lancet, 2001; 358: 1119-1123.17. Rubin L J, et al. N Engl J Med, 2002; 346:896-903.P0.001P0.001全可利治療降低WHO FC分級(jí)惡化風(fēng)險(xiǎn)全可利治療后，PAH患者的WHO FC分級(jí)較安慰劑治療能獲得更多改善，更少惡化17. Rubin L J, et al.

14、 N Engl J Med, 2002; 346:896-903.18. Gali N, et al. Lancet, 2001; 371: 2093-2100.P=0.0285+12%全可利治療顯著延遲臨床惡化全可利治療后，顯著延長(zhǎng)PAH患者的至臨床惡化時(shí)間16. Channick R N, et al. Lancet, 2001; 358: 1119-1123. 17. Rubin L J, et al. N Engl J Med, 2002; 346:896-903.18. Gali N, et al. Lancet, 2001; 371: 2093-2100.無(wú)事件患者比例(%)自研究

15、開(kāi)始時(shí)間（周）研究351研究期無(wú)事件患者比例曲線BREATHE-1研究研究期無(wú)事件患者比例曲線EARLY研究研究期無(wú)事件患者比例曲線安慰劑 （n = 17） 均值 SD全可利(n = 37)均值 SD基線 （%）83.6 5.182.4 5.3第16周 （%）83.7 6.780.2 5.5校正安慰劑后的作用 1.0 (95% CI, 0.7 to 2.8)全可利不降低艾森曼格綜合征患者的氧飽和度（SpO2）與安慰劑相比，全可利治療后氧飽和度沒(méi)有降低，因此全可利用于艾森曼格綜合征患者不影響總體分流方面的安全性 研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究。共納入54名艾森曼格綜合征患者，

16、隨機(jī)按治療組：安慰劑組2:1的比例分為兩組，波生坦組(n=37)接受波生坦62.5mg每天2次治療4周，后接受125mg每天2次治療12周，安慰劑組(n=17)則接受安慰劑治療16周，主要研究終點(diǎn)為室溫下氧飽和度自基線的平均改變和肺血管阻力指數(shù)的變化。完成試驗(yàn)雙盲期的患者可以進(jìn)入開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展（OLE）研究，期間所有患者均繼續(xù)接受24周的波生坦治療。19. Gali N, et al. Circulation, 2006; 114: 48-54.全可利可顯著降低艾森曼格綜合征患者肺血管阻力指數(shù)全可利治療16周后，艾森曼格綜合征患者的肺血管阻力指數(shù)(PVRi)顯著降低P=0.038319. Gal

17、i N, et al. Circulation, 2006; 114: 48-54.全可利可顯著改善艾森曼格綜合征患者運(yùn)動(dòng)能力全可利治療16周后，艾森曼格綜合征患者的6分鐘步行距離(6MWD)顯著改善P=0.00819. Gali N, et al. Circulation, 2006; 114: 48-54.全可利可改善/維持艾森曼格綜合征患者的WHO FC分級(jí)全可利治療16周后，艾森曼格綜合征患者的WHO FC分級(jí)有顯著改善372311319. Gali N, et al. Circulation, 2006; 114: 48-54.全可利治療安全性良好EARLY研究提示，全可利治療不良反

18、應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)18波生坦組(n=93)安慰劑組(n=92)咽炎8%9%肝功能異常8%3%水腫（外周性）6%8%惡心5%9%眩暈5%5%胸痛5%4%咳嗽4%8%腹瀉2%8%鼻炎2%7%PAH惡化1%8%頭痛4%10%18. Gali N, et al. Lancet, 2001; 371: 2093-2100.總結(jié)PAH是CHD重要而且常見(jiàn)的并發(fā)癥，合并肺高壓的CHD患者出現(xiàn)并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后不良；獲得批準(zhǔn)的靶向治療藥物中，指南確立了全可利在PAH-CHD治療中的重要地位，其作用機(jī)制獨(dú)特，可以雙重阻斷內(nèi)皮素受體ETA和ETB；全可利可顯著改善PAH患者的肺血管阻力，運(yùn)動(dòng)能力，降低WH

19、O FC分級(jí)惡化風(fēng)險(xiǎn)，延緩臨床惡化，并且安全性良好。簡(jiǎn)明處方資料【藥品名稱】通用名稱：波生坦片商品名稱：全可利 (Tracleer)【適應(yīng)癥】本品適用于治療WHO功能分級(jí)II級(jí)-IV級(jí)的肺動(dòng)脈高壓（PAH）（WHO第1組）的患者，以改善患者的運(yùn)動(dòng)能力和減少臨床惡化。其它詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)?！居梅ㄓ昧俊勘酒窇?yīng)由有治療肺動(dòng)脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開(kāi)始本藥治療，并對(duì)治療過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。本品的初始劑量為一天2次、每次62.5mg，持續(xù)4周，隨后增加至推薦的維持劑量125mg，一天2次。高于一天2次、一次125mg的劑量不會(huì)帶來(lái)足以抵消肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加的額外益處。本品應(yīng)在早、晚進(jìn)食前或后服用。轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高患者、治療前有肝損傷患者、低體重患者等用法用量詳見(jiàn)