HHH綜合征高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥診療指南

1、HHH綜合征高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥診療指南概述高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥（Hyperornithinaemia-hyperammonaemia-homocitrullinuria Syndrome，HHHS）是由位于13q14染色體上編碼線粒體鳥氨酸轉(zhuǎn)運蛋白的SLC25A15基因（603861）突變引起的一種常染色體隱性遺傳病。因鳥氨酸轉(zhuǎn)移蛋白1（ornithine transporter 1，ORNT1）缺乏，導(dǎo)致尿素循環(huán)功能障礙。HHHS是一種具有高度臨床變異性的異質(zhì)性疾病，輕型臨床表現(xiàn)為學(xué)習(xí)困難和輕微神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀，重型表現(xiàn)為昏迷、嗜睡、肝臟體征和癲癇發(fā)作。

2、新生兒期發(fā)病的患者具有嚴重的臨床表現(xiàn)，除此之外，沒有證據(jù)表明發(fā)病年齡與疾病嚴重程度之間存在直接關(guān)系。病因和流行病學(xué)鳥氨酸是一種堿性氨基酸，參與尿素循環(huán)并發(fā)揮重要作用。ORNT1蛋白位于線粒體膜上，可將鳥氨酸從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運到線粒體內(nèi)參與尿素循環(huán)。編碼ORTN1的SLC25A15基因發(fā)生突變使其功能發(fā)生缺陷，引起以下生化反應(yīng)：線粒體內(nèi)鳥氨酸含量下降，血中鳥氨酸含量升高；鳥氨酸不能與氨甲酰磷酸充分反應(yīng)，引起氨甲酰磷酸堆積；累積的氨甲酰磷酸通過旁路代謝生成乳清酸，也可以與賴氨酸結(jié)合生成同型瓜氨酸，引起同型瓜氨酸增多：尿素循環(huán)受阻后導(dǎo)致游離氨蓄積，形成高氨血癥，引發(fā)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。HHHS的發(fā)病率極低，全

3、世界至今僅報道了100多例患者，男女比例為21。歐美HHHS發(fā)病率約為1/350 000，目前國內(nèi)缺乏相應(yīng)的流行病學(xué)資料，但有病例報道。臨床表現(xiàn)HHHS臨床癥狀、體征主要由高氨血癥及高鳥氨酸血癥和高同型瓜氨酸尿癥引起，以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，受ORNT1缺陷程度影響，臨床表現(xiàn)嚴重程度亦不同。發(fā)病年齡可以從新生兒期到成年期（晚發(fā)型），并且具有廣泛的表型譜。1.新生兒期 約12的患者在新生兒期發(fā)病。出生后的2448小時內(nèi)無明顯癥狀，隨后出現(xiàn)與高氨血癥相關(guān)的癥狀包括嗜睡、困倦、拒食、嘔吐，伴呼吸性堿中毒和（或）癲癇發(fā)作。與新生兒發(fā)病的其他尿素循環(huán)障礙疾病難以區(qū)分。2.晚發(fā)型 該型患者占88，其中40發(fā)生

4、在3歲前，29在兒童期，19在成人期。主要表現(xiàn)為：慢性神經(jīng)認知缺陷，包括發(fā)育遲緩、共濟失調(diào)、痙攣、學(xué)習(xí)障礙、認知缺陷和（或）無法解釋的癲癇發(fā)作；由多種因素（如感染，禁食或損傷）誘發(fā)的繼發(fā)于高氨血癥危象的急性腦病；慢性肝功能障礙，肝轉(zhuǎn)氨酶不明原因升高伴有或不伴有輕度凝血功能障礙，伴或不伴輕度高氨血癥和蛋白質(zhì)不耐受。輔助檢查1.血氨測定 空腹及餐后血氨濃度輕至中度升高。國外文獻報道新生兒期血氨濃度波動于100700mol/L，兒童期波動在43532mol/L，青春期至成人血氨濃度波動在40306mol/L。2.血漿氨基酸分析 鳥氨酸血漿濃度升高，可達2001100mol/L（參考范圍30110mo

5、l/L）。雖然蛋白質(zhì)限制飲食中鳥氨酸的血漿濃度顯著降低，但它很少降至正常水平。3.尿氨基酸分析 尿中同型瓜氨酸濃度明顯升高，此為HHHS特征性生化改變；部分新生兒期發(fā)病者及蛋白質(zhì)攝入受限者，同型瓜氨酸僅表現(xiàn)為輕度升高。4.尿有機酸分析 尿中乳清酸濃度升高，伴Krebs循環(huán)組分（琥珀酸、檸檬酸、富馬酸和-酮戊二酸）及乳酸等有機酸排泄增加。5.血漿谷氨酰胺濃度測定 在高氨血癥期間，預(yù)期血漿谷氨酰胺濃度顯著升高。但隨著血漿氨濃度恢復(fù)正常，血漿谷氨酰胺濃度可能保持輕度升高（正常值上限的1.52倍）。6.皮膚成纖維細胞ORNT1活性測定 活性為正常對照的2025。7.基因檢測 SLC25A15基因突變檢

6、測可發(fā)現(xiàn)純合突變或復(fù)雜性雜合突變。診斷根據(jù)該病在相應(yīng)年齡階段出現(xiàn)的癥狀、體征，結(jié)合實驗室檢查結(jié)果，依靠陣發(fā)性或餐后高氨血癥、持續(xù)性高鳥氨酸血癥和同型瓜氨酸尿排泄的代謝三聯(lián)體可診斷。肝臟或皮膚成纖維細胞內(nèi)ORNT1活性水平檢測以及SLC25A15基因分子檢測是本病最終診斷的金標準。對于疑似患者，采用基因測序技術(shù)確定SLC25A15基因是否有致病性突變，99患者可找到致病性突變。對于高度疑似僅僅找到1個致病突變的患者，則可以采用定量PCR、MLPA或者染色體芯片技術(shù)（array-CGH或SNP array）檢測是否存在基因缺失。新生兒篩查：在美國部分地區(qū)的新生兒篩查中已開展對HHHS的檢測，通過應(yīng)

7、用串聯(lián)質(zhì)譜法（MS/MS）測定血鳥氨酸濃度，鳥氨酸濃度明顯升高提示可能存在HHHS，進一步行基因檢測等可早期診斷與治療。國外文獻報道部分SLC25A15基因突變攜帶者或復(fù)合雜合突變患者，在新生兒篩查時測得鳥氨酸正常，血漿鳥氨酸水平升高可出現(xiàn)在出生后若干天，故標準串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）的新生兒篩查方法存在局限性。遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷：HHHS為常染色體隱性遺傳。通常情況下，先證者雙親均為不發(fā)病的突變攜帶者，先證者的同胞發(fā)病的概率為25，無癥狀的突變攜帶者的概率為50，正常個體的概率為25。先證者家庭成員通過基因檢測，確定雜合子攜帶者，進行遺傳咨詢；如果先證者的父母再次妊娠，可取羊水或絨膜標本提取D

8、NA完成胎兒的基因檢測。鑒別診斷1.與引起高氨血癥的其他疾病相鑒別 包括賴氨酸尿性蛋白耐受不良、有機酸尿癥、脂肪酸代謝障礙和可引起尿素循環(huán)障礙的遺傳代謝性疾病等。引起尿素循環(huán)障礙的疾病通常表現(xiàn)為代謝性堿中毒和血氨升高，通過血漿氨基酸分析、尿氨基酸分析、尿有機酸分析和尿液乳清酸測定可鑒別該疾病。2.與引起高鳥氨酸血癥的其他疾病鑒別 鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ornithine amino transferase，OAT）缺乏癥是引起血漿鳥氨酸濃度慢性升高的唯一其他病癥。該病主要累及眼睛，表現(xiàn)為夜盲、白內(nèi)障和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮等，但無神經(jīng)系統(tǒng)病變、血氨和血谷氨酰胺處于正常水平，尿同型瓜氨酸和乳清酸陰性。3.

9、與引起同型瓜氨酸尿癥的其他疾病鑒別 如賴氨酸尿性蛋白耐受不良（lysinuric protein intolerance，LPI）和精氨酸酶缺乏癥等。LPI患者的生化特點為尿持續(xù)排泄同型瓜氨酸、賴氨酸、鳥氨酸和精氨酸，血漿鳥氨酸、賴氨酸和精氨酸濃度降低，并可伴有高氨血癥。精氨酸酶缺乏癥的患兒血漿精氨酸濃度增加，尿液中同型半胱氨酸及精氨酸陽性。 4.與神經(jīng)系統(tǒng)疾病鑒別 如腦癱和早發(fā)性遺傳性痙攣性截癱（HSP）等。但該類疾病一般表現(xiàn)為神經(jīng)功能障礙，如HSP主要癥狀為下肢無力和痙攣，而無血生化改變，有助于鑒別。治療對于HHHS患者的急性治療和長期管理需要由包括代謝學(xué)專家在內(nèi)的醫(yī)療團隊進行綜合管理。1

10、.急性高氨血癥的處理 血漿氨濃度100125mol/L應(yīng)立即進行處理。停止蛋白質(zhì)攝入。靜脈注射含有電解質(zhì)的10葡萄糖溶液，每2小時監(jiān)測血氨、血糖、血電解質(zhì)、二氧化碳濃度和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征。輸注精氨酸、苯甲酸鈉、苯乙酸鈉，不同年齡組初始輸液劑量如表48-1?？诜V譜抗生素治療或抗生素灌腸，以抑制腸道細菌產(chǎn)生氨。上述治療未能降低血氨時，應(yīng)立即進行腹膜透析或血液透析。在血液凈化治療期間應(yīng)繼續(xù)輸注精氨酸，苯甲酸鹽和苯乙酸鹽。表48-1 精氨酸、苯甲酸鈉、苯乙酸鈉初始輸液劑量輸液嬰兒和兒童青少年和成年人10鹽酸精氨酸210mg/（kgd）4.0g/m2苯甲酸鈉250mg/（kgd）5.5g/m2苯乙酸鈉250mg/（kgd）5.5g/m22.飲食控制 限制蛋白質(zhì)攝入，能量供給以糖類和脂肪為主，但也注意適當(dāng)補充其他必需氨基酸攝入?？裳a充瓜氨酸或精氨酸，因為兩者都是尿素循環(huán)底物，可促進氮產(chǎn)物排出。促進氨旁路代謝：可采用氮清除劑（苯乙酸鈉和苯甲酸鈉），使得內(nèi)源性氨以馬尿酸和苯乙酰谷氨酰胺的形式從尿中排出，從而促進氨排泄。典型臨床癥狀、體征或新生兒篩查診療流程（圖48-1） 血氨升高血漿鳥氨酸升高尿同型瓜氨酸明顯升高肝臟或皮膚成纖維細胞內(nèi)ORNT1活性降低 基因檢測證實SLC25A15基因有無致病性突變 有 無明確診斷HHHS考慮其他診斷圖48