2022肝硬化患者營養(yǎng)不良和衰弱的評估與臨床管理（全文）

1、2022肝硬化患者營養(yǎng)不良和衰弱的評估與臨床管理（全文）營養(yǎng)不良是指由于營養(yǎng)攝入或吸收利用不均衡（缺乏或過量）,從而對組織 結(jié)構(gòu)、功能或是臨床結(jié)局產(chǎn)生不良影響的一種臨床綜合征1。對肝硬化患 者來說，營養(yǎng)不良通常表現(xiàn)為衰弱和少肌癥2。在老年病學(xué)領(lǐng)域，衰弱通 常定義為生理功能儲備下降、對日常壓力脆弱性上升的臨床狀態(tài)3。 而在肝硬化領(lǐng)域，對其主要定義為機(jī)體功能下降，如指肌肉收縮功能下降 2o營養(yǎng)不良和衰弱在肝硬化患者中的發(fā)生率分別為25.1%65.5%和 18%43%，并與其生存質(zhì)量、不良臨床結(jié)局和預(yù)后密切相關(guān)4-5。因此， 及早發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確診斷并積極治療營養(yǎng)不良和衰弱，有助于減少肝硬化并發(fā) 癥的發(fā)生

2、、降低病死率，同時(shí)提高生存質(zhì)量。1流行病學(xué)營養(yǎng)不良和衰弱是肝硬化的常見并發(fā)癥，營養(yǎng)不良又作為進(jìn)一步導(dǎo)致肌肉 量減少和功能紊亂的原因加重衰弱程度2。據(jù)文獻(xiàn)4報(bào)道，25.1%65.5% 的肝硬化患者會發(fā)展為蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良，并負(fù)面影響其生存率。一項(xiàng) 源自意大利的前瞻性研究6發(fā)現(xiàn)，Child-Pugh A、B及C級肝硬化患者 蛋白質(zhì)-卡路里營養(yǎng)不良的發(fā)生率分別為23%、44%及57%0衰弱在肝硬 化患者中也較常見，并且隨著肝病嚴(yán)重程度的加重而增加2;由于所采用 評估工具和截?cái)嘀档牟煌茈y精確估算其患病率刀。在門診，若以臨床 衰弱量表（CFS）4來定義衰弱，肝硬化患者衰弱的患病率是18%8;在肝

3、移植術(shù)前評估的患者中,若以Fried衰弱指數(shù)(FFI)n3來定義衰弱，其 患病率高達(dá)43%9。2肝硬化患者營養(yǎng)不良和衰弱的病因及病理生理機(jī)制營養(yǎng)不良的發(fā)生機(jī)制眾多因素如微量營養(yǎng)素?cái)z入和吸收不足，宏量營養(yǎng)素?cái)z入過量和消化吸收 障礙，頻繁的禁食以及自身代謝狀態(tài)改變等，可導(dǎo)致肝硬化患者營養(yǎng)不良。肝硬化患者因禁食、厭食、惡心、嘔吐和嗅覺味覺障礙，導(dǎo)致機(jī)體對微量 營養(yǎng)素的攝入減少；由于小腸細(xì)菌過度滋生、腸道菌群移位及因慢性酒精 性胰腺炎、膽汁淤積和藥物相關(guān)性腹瀉引起的胰腺分泌不足，導(dǎo)致機(jī)體對 微量營養(yǎng)素的消化吸收障礙2 10。糖、蛋白及脂肪等宏量營養(yǎng)素代謝狀態(tài)改變是導(dǎo)致肝硬化患者營養(yǎng)不良發(fā) 生和發(fā)展的重

4、要機(jī)制11。肝硬化患者肝細(xì)胞儲存、合成和分解糖原的能 力下降，蛋白質(zhì)作為替代原料進(jìn)行糖異生，這導(dǎo)致糖異生和蛋白質(zhì)分解增 加、肝糖原分解減少，從而使得蛋白質(zhì)和脂肪儲備顯著耗竭10。因蛋白 質(zhì)分解增加、合成減少以及血漿支鏈氨基酸/芳香族氨基酸比率(Fischer s比率)下降，導(dǎo)致蛋白質(zhì)和氨基酸代謝異常12。肝硬化患者發(fā)生脂肪吸 收障礙的主要原因是門體分流和膽汁酸缺乏。門體分流導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)未經(jīng) 吸收代謝便繞過肝臟13-14;膽汁生成能力下降和門體分流引起的膽汁 酸缺乏，可影響乳糜微粒的形成和長鏈脂肪酸的吸收12。肝硬化患者因神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活，加速糖異生， 使機(jī)體靜息能量消耗

5、升高，處于高代謝狀態(tài)。而高代謝狀態(tài)引起的心輸出 量增加、對微量和宏量營養(yǎng)素的利用增加，也引起對蛋白質(zhì)的需求和消耗 增加10。衰弱的病因及發(fā)病機(jī)制多種因素和生理功能紊亂共同導(dǎo)致衰弱，主要包括：Q）營養(yǎng)不良;（2）肝硬 化相關(guān)因素;（3）其他系統(tǒng)相關(guān)因素;（4）缺乏體能鍛煉;（5）環(huán)境/組織因素。肝硬化患者普遍存在維生素D缺乏，而維生素D缺乏與肌肉收縮功能受 損有關(guān)15,這導(dǎo)致在營養(yǎng)不良的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步促使衰弱的發(fā)生與發(fā)展。 鋅是尿素循環(huán)中的一個(gè)輔助因子，它的缺乏也與肝硬化患者衰弱的發(fā)生有 關(guān)。在肝硬化相關(guān)因素中，分解代謝狀態(tài)改變使蛋白質(zhì)代謝改變、支鏈氨基酸 水平下降，引起肌肉分解加速10。肝硬化

6、患者氨基酸清除受損，使血氨 濃度增加，繼而對肌肉產(chǎn)生病理作用2。門靜脈高壓的并發(fā)癥如腹水等， 導(dǎo)致厭食、早飽、靜息能量消耗的增加，以及體育鍛煉受限16-17,從 而進(jìn)一步加重肌肉功能紊亂。肝硬化循環(huán)血中睪酮水平的下降，以及生長 激素分泌和敏感性的改變，進(jìn)一步導(dǎo)致了 肝臟-肌肉軸之間的介質(zhì)異常 2o慢性系統(tǒng)性炎癥可通過減少肌肉蛋白合成和增加蛋白質(zhì)降解而加重衰弱, 同時(shí)促進(jìn)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展18-19。肥胖的肝硬化患者可伴有肌肉 量明顯下降，隨著肥胖相關(guān)肝病患病率的升高，其與衰弱間的相關(guān)性也升 高2。缺乏體育鍛煉、久坐和社會經(jīng)濟(jì)因素(如健康認(rèn)知能力、經(jīng)濟(jì)壓力 和食物安全穩(wěn)定性)與衰弱及病死率相關(guān)

7、20。3營養(yǎng)不良和衰弱的評估方法營養(yǎng)不良的評估方法人體測量指標(biāo),主要包括BMI、上臂肌圍(MAMC)、上臂圍(AC)及肱三頭 肌皮褶厚度(TSF)等。BMI是評估營養(yǎng)不良的重要指標(biāo)且是最直接的指標(biāo) 21,但由于很難準(zhǔn)確評估存在液體負(fù)荷患者的干體質(zhì)量，因此BMI結(jié)果 存在一定誤差。MAMC、AC、TSF是反映肝硬化患者脂肪和肌肉儲存情 況的指標(biāo)。因體液潴留時(shí)較少累及上肢，故TSF不受外周體液積聚和腹水 的影響，是比較可靠的測量指標(biāo)。MAMC=AC-3.14xTSF ,其亦不受體液 潴留影響，對肝硬化患者營養(yǎng)不良有良好的評價(jià)結(jié)果。二者最大的影響因 素可能是測量儀器的誤差，但這種誤差幾乎可以忽略22

8、。 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，主要包括Alb、轉(zhuǎn)鐵蛋白、肌好身高指數(shù)及免疫相關(guān)指標(biāo)(如 CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+)。有學(xué)者認(rèn)為，Alb只能反映肝功能, 并不能代表營養(yǎng)狀況23。肌酊身高指數(shù)是反映肌肉蛋白質(zhì)儲備的指標(biāo)， 可用于評估肌肉消耗，但其易受飲食、腎功能等因素的影響24。而免疫 相關(guān)指標(biāo)，易受肝功能不全、脾功能亢進(jìn)等因素影響，從而影響其靈敏度、 準(zhǔn)確度25。量表類綜合營養(yǎng)評估工具，主要包括主觀全面評估工具(SGA)、營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn) 篩查工具2002(NRS-2002)及英國皇家自由醫(yī)院營養(yǎng)優(yōu)先排序工具 (RFH-NPT)。SGA包含詢問患者相關(guān)病史、臨床主觀體格檢查等主觀指標(biāo) 較多，缺乏客

9、觀指標(biāo)等相關(guān)依據(jù)，因此其臨床應(yīng)用價(jià)值有限26。 NRS-2002對長期臥床、意識不清、存在嚴(yán)重液體負(fù)荷的患者，應(yīng)用也受 到限制2刀。RFH-NPT作為與肝硬化營養(yǎng)不良聯(lián)系最密切的工具2,其評分基于:(1) 有無急性肝炎或是否需腸內(nèi)營養(yǎng)支持;(2)是否有低BMI、無法解釋的體質(zhì) 量下降、保持自愿的營養(yǎng)攝入;(3)液體負(fù)荷過重是否影響進(jìn)食。RFH-NPT 將患者分為低、中、高3個(gè)營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)級別，其評分的改善與生存率改善相 關(guān)28。RFH-NPT對于肝硬化早期患者營養(yǎng)不良有較好的評估能力,也 是肝硬化患者病死率的獨(dú)立預(yù)測因素，但對肝移植術(shù)后的評估能力尚需進(jìn) 一步研究28-29。衰弱的評估方法 主要包括

10、：CFS、FFI、肝臟衰弱指數(shù)(LFI)、卡氏功能狀態(tài)評分(KPS)和日 常生活活動能力(ADL)。有研究30表明,與LFI 4級為衰弱,5級為輕度衰弱,9級為臨終狀態(tài)(終末期疾病)2。FFI由5個(gè)部分組成：體質(zhì)量下降、疲勞、行走緩慢、抓握力下降和少體 育鍛煉；該方法易受液體負(fù)荷增多及主觀意識(特別是肝性腦病時(shí))等影響 31。KPS和ADL突出強(qiáng)調(diào)在伴有急性肝硬化并發(fā)癥患者中對衰弱評估的價(jià)值, 有較高的預(yù)后價(jià)值。根據(jù)KPS分級標(biāo)準(zhǔn)，1040、50-70和80-100分 別對應(yīng)低、中和高功能狀態(tài)。KPS和LFI是評估肝硬化患者縱向評估與臨 床結(jié)局之間相關(guān)性的唯一工具。當(dāng)使用ADL來評估時(shí)，合并肝

11、性腦病的 肝硬化患者衰弱的發(fā)病率高達(dá)38%2O4肝硬化患者營養(yǎng)不良和衰弱的臨床干預(yù)應(yīng)在肝硬化病因及相關(guān)并發(fā)癥治療的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)對營養(yǎng)狀況的監(jiān)測和評 估，并及時(shí)進(jìn)行綜合干預(yù)。營養(yǎng)干預(yù)肝硬化患者應(yīng)盡可能從不同來源獲取蛋白質(zhì)，包括蔬菜和奶制品。原則上, 慢性肝病患者能量攝入應(yīng)至少每日35 kcal/kg; BMI 3040 kg/m2的患 者,貝U每日2535 kcal/kg; BMI 40 kg/m2的患者，貝U每日2025 kcal/kg2, 32。成年肝硬化患者每日蛋白攝入量應(yīng)在1.21.5 g/kg ,對 于危重癥肝硬化患者推薦每日1.22.0 g/kg，這個(gè)劑量并不會加重肝性腦 病2。一項(xiàng)

12、薈萃分析33表明，對于肝硬化合并肝性腦病的患者來說，補(bǔ) 充支鏈氨基酸并不會改善其病死率、生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況。美國肝病學(xué)會 建議，肝硬化患者應(yīng)早吃早餐和/或晚吃晚飯，白天清醒時(shí)攝取營養(yǎng)最多間 隔34 h ,對于合并肝性腦病的肝硬化患者，其蛋白攝入量不應(yīng)被限制2。肝硬化相關(guān)并發(fā)癥干預(yù)當(dāng)肝硬化患者合并肝性腦病時(shí)，常出現(xiàn)厭食、體育鍛煉減少以及頻繁住院 的情況，合并腹水時(shí)，常出現(xiàn)早飽、厭食以及體育鍛煉受限等情況，因此 治療肝硬化相關(guān)并發(fā)癥亦可改善患者營養(yǎng)不良，進(jìn)一步改善衰弱狀態(tài)2。 一項(xiàng)動物研究34表明，利福昔明聯(lián)合L-鳥氨酸-L-天冬氨酸，可降低血漿 和肌肉中氨的濃度，并提高肌肉質(zhì)量和功能。腹腔穿刺術(shù)

13、也許可改善厭食、 早飽及活動受限的癥狀。目前僅有一篇報(bào)道3 5提出伴利尿劑會導(dǎo)致肝硬 化并腹水患者肌肉含量下降，該結(jié)論尚需進(jìn)一步探討。肝移植術(shù)和經(jīng)頸靜 脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)，也許對改善衰弱提供間接益處2。體育鍛煉增加體育鍛煉可提升肝硬化患者的肌肉收縮功能、肌肉質(zhì)量、心肺功能和 生活質(zhì)量。針對肝硬化患者的體育鍛煉的干預(yù)，美國肝病學(xué)會提出3個(gè)基 本原則：（1）使用標(biāo)準(zhǔn)工具評估衰弱和少肌癥;（2）有氧運(yùn)動和抗阻運(yùn)動相結(jié) 合;（3）基于體能評估和再評估的個(gè)性化推薦方案2。在一項(xiàng)對等待肝移植 候選人和陪護(hù)者的研究中，只有60%的患者和陪護(hù)者記得醫(yī)生曾鼓勵(lì)鍛煉 2,這表明醫(yī)患之間可能沒有針對體育鍛煉的益處進(jìn)行充分的溝通，因此 應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)患在這方面的溝通。藥物治療睪酮替代治療可增加肝硬化患者的肌肉質(zhì)量、葡萄糖代謝以及降低其脂肪 含量36。睪酮對肌肉的正面影響可能與其抑制肌細(xì)胞凋亡和降低肌肉生 長抑制素的產(chǎn)生有關(guān)3刀。但外源補(bǔ)充睪酮與肝細(xì)胞癌和血栓生成風(fēng)險(xiǎn)的 升高有關(guān)，長期使用還可能增加前列腺癌、紅細(xì)胞增多癥