8細胞粘附分子(研01)

1、細胞粘附分子Cell Adhesion Molecules，CAMsOr Cell Adhesion Receptor病理生理學教研室 嚴 鳴第一頁，共五十四頁。CAMs能夠介導細胞之間以及細胞與細胞外基質(extracellular matrix，CEM)間的識別和結合，它們的功能：參與胚胎發(fā)育和細胞的信號轉導；調節(jié)細胞生長、分化、運動、凋亡等；維持組織和器官的結構、形狀及力學性質；在凝血、免疫調節(jié)、炎癥反響、血栓形成、損傷修復、病毒和原蟲感染以及腫瘤轉移等過程中發(fā)揮重要作用。第二頁，共五十四頁。JUNCTIONAL ADHESION MECHANISMSNon-JUNCTIONAL CON

2、TACTSCELL -MATRIXADHESIONCELL -CELLADHESIONbasal laminaactinNO attachmentplagueCADHERINSIG-LIKE CAMSINTEGRINSSELECTINSadhesion belt(CADHERINS)desmosomes(CADHERINS)Gap junctions(connexins)tightjunctionsfocal contacts(integrins)hemidesm.(integrins)integrinsnon-epithelial cellsepithelial cells第三頁，共五十四頁

3、。一、細胞粘附分子簡介(一組成： 鈣粘素(cadherins)家族 整合素(integrins)家族 選擇素(selectins)家族 免疫球蛋白超家族(Ig superfamily) CD44家族 其他 cell adhesion molecules 第四頁，共五十四頁。第五頁，共五十四頁。此外還存在可溶性粘附分子(sCAM) 由粘附分子細胞外區(qū)脫落后進入血液或其他體液后形成，如它們在某些病理情況,如炎癥、自身免疫性疾病、惡性腫瘤或移植排斥反響等疾病狀況下增高。第六頁，共五十四頁。二結構 大多數(shù)為膜上的整合糖蛋白, 具有細胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內區(qū)。 細胞外區(qū)：結合配體 細胞內區(qū)：通過肌動蛋白

4、結合蛋白(actin binding protein, ABP)與細胞骨 架相連。第七頁，共五十四頁。胞內區(qū)-肌動蛋白結合蛋白ABP細胞骨架 ABP種類很多。它們與細胞骨架中作為微絲主要收縮成分的肌動蛋白(actin)相連。這種連接能加強粘附的力度。 ABP能控制actin絲的組裝和收縮，調節(jié)細胞粘附、變形和運動。是細胞內信號轉導成分的作用靶點。 配體粘附分子ABP細胞骨架途徑還參與細胞的跨膜聯(lián)系和信號轉導，調節(jié)基因表達。第八頁，共五十四頁。1) CA-DEPENDENT CAMs (CELL ADHESION MOLECULES): a) classic CADHERINS: involve

5、d in both junctional and non junctional adhesionsE-, N- and P- cadherins (Epithelial, Nerve, Placenta)single-pass transmembrane glycoproteins (700-750 AA s), 5 cadherin repeatsselective adhesion, homophilicdifferential expression during development + morphogenesis the extracellular side: 5 cadherin

6、repeats of 100 AA, (3 are Ca2+ -binding)in the absence of Ca rapid proteolysisthe cytoplasmic side:the intracellular attachment proteins: catenins a,b,g (bind actin) (required for cell-cell adhesion)B) INTEGRINS: (both junctional and non-junctional adhesions)C) SELECTINS (non-junctional, endothelium

7、 and blood cells only)第九頁，共五十四頁。三CAMs的配體 1. 同種或異種CAMs的胞外區(qū) 2. 細胞外基質成分 (1) 氨基聚糖：如透明質酸 (2) 蛋白聚糖 (3) 纖維性蛋白質：膠原(collagen, COL)、彈 力纖維 (4) 粘附性糖蛋白 ： 纖連蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)、 層粘連蛋白(laminin，LM或LN)等第十頁，共五十四頁。3.細胞外表的寡糖 唾液酸化的寡糖Lewisx 和它的異構體(sLex和sLea) 4.血漿中的可溶性蛋白 纖維蛋白原(FB) 、vWF、iC3b第十一頁，共五十四頁。四CAMs介導的細胞間的作用方式 1.同種親

8、和性結合 2.異種親和性結合 3.通過連接分子結合第十二頁，共五十四頁。Cell - CellTransmembrane linkersorCAMs (cell adhesion molecules)1) Ca2+ - dependent CAMscadherins, selectins, integrins2) Ca2+ - independent CAMsCells both bind to and respond to CAMs on other cells.第十三頁，共五十四頁。(五)CAMs的調節(jié) CAMs在胚胎發(fā)育期、免疫炎癥反響及腫瘤轉移等過程中有嚴格的時相性表達。 激素、細胞生

9、長因子，細胞因子及炎癥介質等啟動的細胞信號轉導通路能： 調節(jié)CAMs的數(shù)量：促進CAMs基因的表達或使某些粘附分子從細胞內轉位到膜上，導致膜上CAMs增多； 通過磷酸化作用改變CAMs的粘附性或親和力。第十四頁，共五十四頁。二、幾種重要CAMs家族的結構 與功能 第十五頁，共五十四頁。一鈣粘素家族(cadherin) 單鏈，一次跨膜，作用依賴于鈣。通過同種親和性結合介導同種細胞間的粘附，參與構建細胞間的粘合連接(adherence junction)等。 該家族成員多達30多種，分為E、N、P等，分布于不同的組織。 胞內區(qū)通過catenin(,)與actin相連。作用：參與胚胎發(fā)育、組織構建、

10、腫瘤轉移等。第十六頁，共五十四頁。1) CA-DEPENDENT CAMs (CELL ADHESION MOLECULES): a) classic CADHERINS: involved in both junctional and non junctional adhesionsE-, N- and P- cadherins (Epithelial, Nerve, Placenta)single-pass transmembrane glycoproteins (700-750 AA s), 5 cadherin repeatsselective adhesion, homophilic

11、differential expression during development + morphogenesis the extracellular side: 5 cadherin repeats of 100 AA, (3 are Ca2+ -binding)in the absence of Ca rapid proteolysisthe cytoplasmic side:the intracellular attachment proteins: catenins a,b,g (bind actin) (required for cell-cell adhesion)B) INTE

12、GRINS: (both junctional and non-junctional adhesions)C) SELECTINS (non-junctional, endothelium and blood cells only)第十七頁，共五十四頁。JUNCTIONAL ADHESION MECHANISMSNon-JUNCTIONAL CONTACTSCELL -MATRIXADHESIONCELL -CELLADHESIONbasal laminaactinNO attachmentplagueCADHERINSIG-LIKE CAMSINTEGRINSSELECTINSadhesio

13、n belt(CADHERINS)desmosomes(CADHERINS)Gap junctions(connexins)tightjunctionsfocal contacts(integrins)hemidesm.(integrins)integrinsnon-epithelial cellsepithelial cells第十八頁，共五十四頁。 cadhrein介導的細胞間粘附減弱的機制： 1. E- cadhrein表達減少、基因突變導致結構異常；2.-catenin的磷酸化RTK或PTK作用或突變； 已發(fā)現(xiàn)多種具有侵襲轉移性的上皮細胞癌有cadhrein或catenin 異常，結果

14、導致腫瘤細胞間的粘附作用減弱或喪失，使腫瘤細胞容易從原發(fā)灶脫離而發(fā)生轉移。第十九頁，共五十四頁。第二十頁，共五十四頁。二整合素家族integrin) 組成： 由、鏈組成的異二聚體, 已發(fā)現(xiàn)16種亞基和9種亞基，它們可相互結合形成20多種整合素。結合依賴二價陽離子。 第二十一頁，共五十四頁。1.1亞族VLA亞族 細胞外基質CEM的受體 VLA1 (11) ： FN、LN、Col受體 VLA-3(31)： FN、LN、Col受體 VLA-6(61) ：LN受體介導：細胞CEM， 細胞如WBC細胞如內皮細胞第二十二頁，共五十四頁。IntracellularIntegrin a5b1 = fibron

15、ectin receptorIntegrin a6b1 = laminin receptortalina-actininvinculinfibronectinlamininsignalling molecules第二十三頁，共五十四頁。Hemidesmosome connecting an epithelial cell to the basal lamina.The integrin alpha6 beta4 which localized to hemidosmosomes, binds to proteins in the plaques and to laminin in the ex

16、tracellular matrix.第二十四頁，共五十四頁。 當整合素與ECM結合后，便在膜上聚集成簇，導致細胞骨架的重新組合，在整合素細胞內區(qū)的組裝形成了粘附斑focal adhesion，F(xiàn)A以及與細胞長軸相平行的應力纖維。 FA是包括ABP蛋白、骨架蛋白以及多種信號轉導蛋白組成的復合物結構。整合素與CEM結合及粘附斑形成時，能激活粘附斑激酶focal adhesion kinase，F(xiàn)AK和其他PTK，并激活多條信號轉導通路：第二十五頁，共五十四頁。1.磷脂酶PLC、PLA2和PI-3K通路；2.多種蛋白激酶信號轉導通路，如PKC通路、 Ras-raf-ERK通路和應激激活的JNK通路

17、等；3. Ca2+的信號轉導通路等。4. 小G蛋白Rho的信號轉導通路； 這些由整合素引發(fā)的信號通路可通過蛋白質的磷酸化反響，調節(jié)基因表達和細胞周期，導致細胞骨架的組裝和收縮，對細胞的表型和功能細胞的增殖、分化、凋亡和細胞向新的位點遷移等產生明顯的影響。第二十六頁，共五十四頁。第二十七頁，共五十四頁。2.2亞族(Leu-CAMs) 主要存在白細胞 , 稱白細胞粘附分子。 命名LFA-1 L2 )(CD11a/CD18) Mac-1 M2 )(CD11b/CD18) GP150/95 (X2 )(CD11c/CD18) 配體： Ig超家族的粘附分子，如 ICAMs等。第二十八頁，共五十四頁。Hy

18、nes: TiCB: 9:M33 1999CadherinsCa 2+ -dep. homophilic adhesion functional unit = dimerImmunoglobin superfamily (CAMs)homophilic or heterophilicSelectinsheterophilicP selectin + counter-receptor PSGL-1, glycosylatedIntegrinsheterodimers, heterophilicbind to ECM, Ig-CAMs, cadherinsadhesion, polarity, m

19、igrationCadh. repeatsIg and Fn III repeatslectin repeatsI-CAMCELL ADHESION MOLECULESCELL-CELL adhesion第二十九頁，共五十四頁。3. 3亞族(細胞粘附素 主要存在于血小板外表，包括b3和V3，可與纖維蛋白原、纖連蛋白、血小板反響蛋白等結合，介導血小板之間的聚集及血小板與基底膜的粘附，參與血栓形成。第三十頁，共五十四頁。(三)Ig超家族粘附分子結構：單鏈，胞外區(qū)有Ig樣結構 ICAM1，2，3 VCAM1 NCAM B7-1CD28， CTLA-4第三十一頁，共五十四頁。2) CA-INDEPEN

20、DENT CAMs (Ig-like CAMs) members of the immunoglobulin superfamily involved cell-cell non-junctional adhesionssingle-pass transmembrane glycoproteins many isoforms, weaker interactions,changes of N-CAM expression in developmentN-CAMs: mostly homophilic (Neural CAM)I-CAMs: heterophilic (Intercellular

21、 CAMs (on activated endothelial cells)the extracellular side: 5 Ig-like repeats and 1-2 fibronectin (type III) repeatsvarious extent of glycosylationthe cytoplasmic side:variable, involved in cell signalling, binds to the cytoskel., to GPI or secretedno adhesion plaques (?)第三十二頁，共五十四頁。分布 刺激物 整合素配體IC

22、AM-1 激活 IL1， WBC 上的 LFA-1 EC等 TNF， Mac-1 IFNr ICAM-2 EC等 WBC上的 LFA-1VCAM-1 激活 IL1, Mono上的 VLA-4 EC TNF Lymph上的VLA-4第三十三頁，共五十四頁。作用：與整合素一起，參與免疫、 炎癥 反響，傳遞淋巴細胞的共刺激信號。使淋巴細胞激活的信號： 抗原信號：第一信號共刺激信號第二信號：由粘附分子介 導的信號。B7-1CD28， CTLA-4第三十四頁，共五十四頁。四選擇素家族Selectin 識別SLex的lectin(凝集素)的粘附分子。 單鏈，一次跨膜，胞外區(qū)從N端起依次為凝集素樣區(qū)、表皮生

23、長因子EGF樣區(qū)和數(shù)個補體結合區(qū)。 配體為寡糖Slex、 Slea等 。 第三十五頁，共五十四頁。Major families of cell adhesion proteins. Cadherin are homophilic adhesion moleculesIg-superfamily are Ca2+ independent and participate in heterophilic and homophilic.Selectins bind carbohydrate groups on adjacent cells only in the presence of Ca2+ 第三

24、十六頁，共五十四頁。Hynes: TiCB: 9:M33 1999CadherinsCa 2+ -dep. homophilic adhesion functional unit = dimerImmunoglobin superfamily (CAMs)homophilic or heterophilicSelectinsheterophilicP selectin + counter-receptor PSGL-1, glycosylatedIntegrinsheterodimers, heterophilicbind to ECM, Ig-CAMs, cadherinsadhesion,

25、 polarity, migrationCadh. repeatsIg and Fn III repeatslectin repeatsI-CAMCELL ADHESION MOLECULESCELL-CELL adhesion第三十七頁，共五十四頁。組成：L Selectin 在各型leukocyte組成性表達；E -Selectin (ELAM-1) 表達于活化的 endothelial EC；P -Selectin (GMP-140) 主要表達在血小 板顆粒和EC作用：介導炎癥反響、凝血、血栓形成第三十八頁，共五十四頁。五CD44 跨膜單鏈糖蛋白， 胞內區(qū)通過ABP與肌動蛋白絲結合。 配體：細胞外基質透明質酸。第三十九頁，共五十四頁。標準型CD44CD44s) 在血細胞、上皮細胞、內皮細胞及軟骨中表達。變異型CD44CD44v) 有近十種，在腫瘤細胞中表達。細胞，特別是高轉移性的腫瘤細胞中表達。第四十頁，共五十四頁。第四十一頁，共五十四頁。第四十二頁，共五十四頁。三、CAMs在胚胎發(fā)育中的作用胚胎發(fā)育所必須經(jīng)歷的階段：受精卵 所有類型細胞 個體 Gametogenesis 配子發(fā)生Fertilization 受精 Cleavage (blastulae) 卵裂囊胚