創(chuàng)新藥行業(yè)研究報(bào)告：擁抱變革·制勝創(chuàng)新之二顧盼大分子市場(chǎng)~創(chuàng)新靶點(diǎn)篇

1、 第 頁(yè) 目錄 HYPERLINK l _TOC_250022 腫瘤免疫檢查點(diǎn)百億藍(lán)海，蓄勢(shì)待發(fā)4 HYPERLINK l _TOC_250021 海外獲批 3 PD-1+3 PD-L1，K 藥適應(yīng)癥獲批范圍最廣4 HYPERLINK l _TOC_250020 PD-1/PD-L1 免疫治療不限制適應(yīng)癥4 HYPERLINK l _TOC_250019 海外目前獲批 6 款PD-1/PD-L1 藥物5 HYPERLINK l _TOC_250018 不同免疫治療藥物之間療效存在差異7 HYPERLINK l _TOC_250017 K 藥獲批NSCLC 一線推動(dòng)銷售快速增長(zhǎng)8 HYPERLI

2、NK l _TOC_250016 K 藥銷售額繼續(xù)保持增長(zhǎng)，O 藥面臨滯緩8 HYPERLINK l _TOC_250015 K 藥在多適應(yīng)癥上均表現(xiàn)出色，NSCLC 一線獲批助逆襲9提高應(yīng)答率和療效，PD-1 聯(lián)合用藥方案受青睞，臨床試驗(yàn)熱度不減12 HYPERLINK l _TOC_250014 國(guó)內(nèi) PD-1 單抗藥物市場(chǎng)空間廣闊，3 款藥品率先獲批14 HYPERLINK l _TOC_250013 激烈競(jìng)爭(zhēng)下 PD-1 單抗迎來(lái)低價(jià)策略14 HYPERLINK l _TOC_250012 國(guó)產(chǎn) PD-1 療效得到證明，安全性差異不大15 HYPERLINK l _TOC_250011

3、 企業(yè)積極開拓適應(yīng)癥，恒瑞進(jìn)度領(lǐng)先16PD-1 單抗未來(lái)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州覆蓋人群最廣 20 1.4.5 其余 PD-1/PD-L1 在研數(shù)量眾多21 HYPERLINK l _TOC_250010 PD-1/PD-L1 國(guó)內(nèi)市場(chǎng)進(jìn)入白熱化進(jìn)展，適應(yīng)癥推進(jìn)速度成關(guān)鍵23 HYPERLINK l _TOC_250009 雙抗下一代抗腫瘤的利器25 HYPERLINK l _TOC_250008 雙抗平臺(tái)發(fā)展歷史悠長(zhǎng)，目前構(gòu)型多樣化25 HYPERLINK l _TOC_250007 可通過(guò)多種路徑實(shí)現(xiàn)治療目的，前景遼闊26 HYPERLINK l _TOC_250006 海外研發(fā)熱

4、情不斷增長(zhǎng)，主要集中于 I/II 期27 HYPERLINK l _TOC_250005 國(guó)內(nèi)企業(yè)紛紛展開布局28 HYPERLINK l _TOC_250004 ADCs單抗與細(xì)胞毒藥物的巧妙結(jié)合30 HYPERLINK l _TOC_250003 ADCs 的連接子和相關(guān)CMC 是核心要點(diǎn)30 HYPERLINK l _TOC_250002 海外 ADCs 研發(fā)熱情不減32 HYPERLINK l _TOC_250001 國(guó)內(nèi) ADCs 主要靶點(diǎn)為 HER232 HYPERLINK l _TOC_250000 4.總結(jié)34圖表目錄圖 1. PD-1/PD-L1 單抗殺傷腫瘤細(xì)胞示意圖4圖

5、2. 六款PD-1/PD-L1 藥物適應(yīng)癥獲批情況6圖 3. 2014-2018 年前三季度 PD-1/PD-L1 藥品銷售額（單位：百萬(wàn)美元）9圖 4. K 藥各適應(yīng)癥臨床療效主要情況9圖 5. K 藥各適應(yīng)癥臨床療效 OS 主要情況10圖 6. Keytruda 使用人群適應(yīng)癥占比情況10圖 7. Keynote-189 主要療效 OS 結(jié)果11圖 8. Keynote-407 主要療效 OS 結(jié)果11圖 9. Mpower150 主要療效 PFS 結(jié)果12圖 10. Mpower150 主要療效 OS 結(jié)果12圖 11. 腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響12圖 12. 2017-2018 年全

6、球PD-1/PD-L1 聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)13圖 13. 2017/2018 年 PD-1/PD-L1 聯(lián)合用藥臨床組合13圖 14. 2017-2018 年全球PD-1/PD-L1 聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥數(shù)量13圖 15. 2018-2030 年中國(guó)PD-1 和 PD-L1 市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)（單位：十億元）14圖 16. PD-1 單抗贈(zèng)藥前后降價(jià)對(duì)比（單位：萬(wàn)元）15圖 17. 國(guó)內(nèi) PD-1/PD-L1 單抗臨床試驗(yàn)數(shù)量情況16圖 18. 免疫治療相關(guān)適應(yīng)癥中美年新發(fā)腫瘤患者數(shù)量情況（單位：萬(wàn)）17圖 19. 國(guó)內(nèi) PD-1 單抗臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況19圖 20. 雙抗藥物發(fā)展歷史25圖 21.

7、雙抗藥物蛋白構(gòu)型示意圖26圖 22. 雙抗藥物治療途徑27圖 23. 全球雙抗藥物臨床試驗(yàn)布局28圖 24. 全球雙抗藥物臨床試驗(yàn)試驗(yàn)數(shù)量增長(zhǎng)情況28圖 25. ADCs 治療路徑30圖 26. 海外上市的 3 種ADCs 主要結(jié)構(gòu)示意圖31表 1. FDA 獲批的五款PD-1/PD-L1 藥物5表 2. 海外PD-1/PD-L1 藥品適應(yīng)癥獲批具體情況和臨床試驗(yàn)失敗情況6表 3. 海外PD-1/PD-L1 主要臨床結(jié)果對(duì)比7表 4. 國(guó)內(nèi)PD-1 藥物年治療費(fèi)用對(duì)比15表 5. 國(guó)內(nèi)獲批PD-1 單抗療效對(duì)比16表 6. 國(guó)內(nèi)免疫治療藥物臨床開展情況17表 7. 國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1 藥

8、物上市申請(qǐng)?zhí)峤磺闆r19表 8. 國(guó)內(nèi)未來(lái)PD-1 藥物市場(chǎng)格局預(yù)測(cè)20表 9. 國(guó)內(nèi)PD-1 藥物市場(chǎng)空間預(yù)測(cè)（單位：億元）21表 10. 國(guó)內(nèi)其他 PD-1/PD-L1 臨床進(jìn)展21表 11. 國(guó)內(nèi)雙抗在研情況28表 12. ADCs 常用的細(xì)胞毒藥物31表 13. 海外已上市的ADCs32表 14. 國(guó)內(nèi)ADCs 在研情況匯總32腫瘤免疫檢查點(diǎn)百億藍(lán)海，蓄勢(shì)待發(fā)海外獲批 3 PD-1+3 PD-L1，K 藥適應(yīng)癥獲批范圍最廣PD-1/PD-L1 免疫治療不限制適應(yīng)癥程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）是人體重要的免疫檢查點(diǎn)，它屬于C

9、D28 家族成員，主要表達(dá)于活化的 T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面。PD-L1 和 PD-L2 是 B7 家族成員，前者主要表達(dá)于活化的 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等，此外，在胸腺、心臟、胎盤等內(nèi)皮細(xì)胞和胰島 細(xì)胞等表面也有所表達(dá)。PD-L2 在活化的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和少數(shù) B 細(xì)胞上表達(dá)，在腫瘤組織中表達(dá)較少。正常情況下，PD-1 通過(guò)與其兩個(gè)配體 PD-L1 和 PD-L2 發(fā)生作用，抑制 T 淋巴細(xì)胞功能，防止自身免疫疾病產(chǎn)生。PD-1/PD-L1 單抗通過(guò)特異性阻斷增強(qiáng) T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫能力，從而達(dá)到殺傷腫瘤的作用。正常的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞過(guò)程一般

10、包括以下步驟：腫瘤細(xì)胞釋放表面抗原；樹突狀細(xì)胞捕獲并識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原；樹突狀細(xì)胞活化T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、Treg 細(xì)胞等；活化的 T 細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞并將其殺死。腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的 PD-L1 將與 T 細(xì)胞結(jié)合從而抑制 T 細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。圖1.PD-1/PD-L1 單抗殺傷腫瘤細(xì)胞示意圖資料來(lái)源：Cell，國(guó)元證券研究中心海外目前獲批 6 款 PD-1/PD-L1 藥物目前海外上市六款 PD-1/PD-L1 藥物，通過(guò)適應(yīng)癥拓寬，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品放量之路。2014 年，MSD 的Keytruda（簡(jiǎn)稱 K 藥）和 BMS 的 Opdivo（簡(jiǎn)稱 O 藥）先后獲批上市， 適

11、應(yīng)癥均為黑色素瘤的二線治療。但隨后，O 藥率先獲批 NSCLC 的線治療，而 K 藥則在拓寬適應(yīng)癥上相對(duì)落后，從銷售額來(lái)看，2015-2016 年期間，O 藥遙遙領(lǐng)先于 K 藥。2017 年開始，隨著 K 藥在適應(yīng)癥拓寬之路上不斷成功，其銷售額實(shí)現(xiàn)快速增長(zhǎng)，NSCLC 的一線用藥獲批更是奠定了它的王者地位。此外，羅氏的三聯(lián)方案于 2018 年 12 月獲批 NSCLC 的一線用藥，雖然獲批時(shí)間晚于 K 藥，但羅氏通過(guò)其貝伐珠單抗聯(lián)用方案，有望在 NSCLC 領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)較快增長(zhǎng)。總體而言，PD-1/PD-L1藥物雖然一直是研發(fā)的紅海領(lǐng)域，但由于其廣譜的抗癌效應(yīng)，市場(chǎng)格局也并非一成不變，未來(lái)如何發(fā)展

12、，還需靜觀其變。表1.FDA 獲批的五款 PD-1/PD-L1 藥物商品名通用名廠商靶點(diǎn)FDA 上市時(shí)間適應(yīng)癥黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、KeytrudaPembrolizumabMSDPD-12014尿路上皮癌、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性實(shí)體瘤、胃癌、縱膈大 B細(xì)胞淋巴瘤、宮頸癌、肝癌、默克細(xì)胞癌、腎癌黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、OpdivoNivolumabBMSPD-12014尿路上皮癌、MSI-H/dMMR 結(jié)直腸癌、肝癌、小細(xì)胞肺癌LibtayoCemiplimabRegeneron / SanofiPD-12018皮膚鱗狀細(xì)胞癌Tecentri

13、qAtezolizumabRochePD-L12016尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌ImfinziDurvalumabAstraZenecaPD-L12017尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌BavencioAvelumabPfizerPD-L12017默克爾細(xì)胞癌、尿路上皮癌資料來(lái)源：FDA，國(guó)元證券研究中心圖2.六款 PD-1/PD-L1 藥物適應(yīng)癥獲批情況資料來(lái)源：FDA，國(guó)元證券研究中心KeytrudaOpdiveTecentriqImfinziBavencio表2.海外 PD-1/PD-L1 藥品適應(yīng)癥獲批具體情況和臨床試驗(yàn)失敗情況NSCLCCheckmate-026（1L）Arcti

14、c(3L)、Mystic(1L) Javelin Lung 200(2L) SCLCCheckmate-331(2L)、Checkmate-451(1L) UCImvigor-211(2L) MmRCCHNSCCKeynote-040(2L)Eagle（2L）MCCTNBCKeynote-119(2L)HCCKeynote-240(2L) Checkmate-425（1L）MSI-H/dMMRCRCCCJavelin Ovarian 100(1L)PMBCLGCKeynote-061(2L)、062(1L)表2.海外 PD-1/PD-L1 藥品適應(yīng)癥獲批具體情況和臨床試驗(yàn)失敗情況Keytrud

15、aOpdiveTecentriqImfinziBavenciocHLGBMCheckmate-498(1L)、143(2L) Javelin Gastric300(3L)CRCImblaze-370（3L）資料來(lái)源：FDA，公開資料，國(guó)元證券研究中心注：橙色：1L，淺黃色：2L；藍(lán)色：3L；灰色：4L注：NSCLC：非小細(xì)胞肺癌，SCLC：小細(xì)胞肺癌，UC：尿路上皮癌，Mm：黑色素瘤，RCC：腎細(xì)胞癌，HNSCC：頭頸鱗細(xì)胞癌，MCC：默克細(xì)胞癌， TNBC：三陰性乳腺癌，HCC：肝細(xì)胞癌，MSI-H/dMMR：微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷的實(shí)體瘤，CC：子宮癌，PMBCL：原發(fā)性縱膈大 B

16、 細(xì)胞淋巴瘤，GC：胃癌，cHL：經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，GBM:膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，CRC：腎細(xì)胞癌不同免疫治療藥物之間療效存在差異從臨床結(jié)果來(lái)看，PD-1/PD-L1 免疫治療藥物在黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、腎細(xì)胞癌、MSI-H/dMMR 相關(guān)腫瘤中與常規(guī)療法相比，有較為突出的治療效果。而同一適應(yīng)癥不同藥物的臨床結(jié)果來(lái)看，雖然靶點(diǎn)和作用機(jī)理一致，但其臨床效果并不相同，相比之下，K 藥的 ORR 更高。表3.海外 PD-1/PD-L1 主要臨床結(jié)果對(duì)比藥品試驗(yàn)名適應(yīng)癥用法方案對(duì)照組nmOSmPFSORRDoRKeynote-006ipili 陰性 Mm單藥2Lq3w /q2w VS ipili834/

17、4.1/5.5 VS 2.833% /34% VS 12%Keynote-002Mm單藥2L2/10mg VS Chemo54013.4/14.7 VS 112.9/2.9 VS 2.721%/25% VS 4%Keynote-054Mm單藥輔助VS 安慰劑1019/NR vs 20.4/Keynote-189NS-NSCLC+培美曲塞1LVS 安慰劑616NR VS 11.38.8 VS 4.948% VS 19%Keynote-407S-NSCLC+卡鉑&紫杉醇1LVS 安慰劑55915.9 VS 11.36.4 VS 4.858% VS 35%Keynote-042NSCLC *NSCL

18、C *單藥1LVS Chemo127459916.7 VS 12.120 VS 12.25.4 VS 6.57.1 VS 6.427% VS 27%39% VS 32%Keynote-024NSCLC *單藥1LVS Chemo30530 VS 14.210.3 VS 645% VS 28%Keynote-010NSCLC *NSCLC *單藥單藥2L2L2/10mg VS 多西他賽2/10mg VS 多西他賽44244210.4/12.7 VS 8.514.9/17.3 VS 8.25.2/5.2 VS 4.13.9/4 VS 430%/29% VS 8%18%/19% VS 9%K 藥Ke

19、ynote-158SCLC單藥2L單臂8319%4.135.8+Keynote-048HNSCC+FU1LVS 西妥昔+FU55913 VS 10.74.9 VS 5.136% VS 36%Keynote-012HNSCC單藥2L單臂17416%2.4+27.7+Keynote-087cHL單藥3L單臂21069%11.1Keynote-170PMLBCL單藥2L單臂5345%1.1+19.2+Keynote-052UC單藥1L*單臂37029%1.4+17.8+Keynote-045UC單藥2LVS Chemo54210.3 VS 7.42.1 VS 3.321% VS 11%Keynote

20、-016/164/012/ 028/158MSI-H/dMMR單藥后線單臂14939.60%1.6+22.7+Keynote-059GC/GEJ單藥3L單臂25913.30%2.8+19.4+表3.海外 PD-1/PD-L1 主要臨床結(jié)果對(duì)比藥品試驗(yàn)名適應(yīng)癥用法方案對(duì)照組nmOSmPFSORRDoRKeynote-158CC單藥2L單臂9814.30%4.118.6+Keynote-224HCC單藥2L單臂10417%RD12m：56%Keynote-017MCC單藥1L單臂5056%5.9-34.5+Keynote-426RCC+阿西替尼1LVS 舒尼替尼861NR VS NR15.1 VS

21、 11.159% VS 36%Checkmate-037Mm單藥2LVS Chemo27215.7 VS 14.43.1 VS 3.727% VS 10%Checkmate-066Mm單藥1LVS 達(dá)卡巴嗪418NR VS 10.85.1 VS 2.234% VS 9%Checkmate-067Mm單藥/+Ipili1LVS ipilimumab9456.9/11.5 VS 2.940%/50% VS 14%Checkmate-017S-NSCLC單藥2LVS 多西他賽2729.2 VS 63.5 VS 2.827% VS 12%Checkmate-057NS-NSCLC單藥2LVS 多西他賽

22、58212.1 VS 9.42.3 VS 4.219% VS 12%Checkmate-032SCLC單藥2L單臂10912%342.1Checkmate-025RCC單藥3LVS 依維莫司82125 VS 19.621.5% VS 3.9%O 藥Checkmate-214RCC+Ipili1LVS 舒尼替尼847NR VS 25.911.6 VS 8.441.6% VS 26.5%Checkmate-205/03L單臂9566%13.1cHL單藥393L單臂25869%0+23.1+VS 西妥昔/多西他賽/Checkmate-141HNSCC單藥2L3617.5 VS 5.113.3% VS

23、 5.8%甲氨蝶呤Checkmate-275UC單藥2L單臂27019.60%1.9+12+Checkmate-142MSI-H/dMMR單藥/+Ipili2L單臂32832%/49%RD12m: 38%/19%Checkmate-040HCC單藥2L單臂15414.30%3.238.2+IMvigor210（Cohort1）UC單藥1L*單臂11923.50%3.716.6+T 藥IMvigor210（Cohort2）UC單藥2L單臂31014.80%2.1+33.4%IMpower150NSCLC+Chemo貝伐1LVS Chemo+貝伐120219.4/19.2 VS 14.76.7/8

24、.5 VS 743%/55% VS 42%9.5/10.8 VS 6.5OAKNSCLC單藥2LVS 多西他賽85013.8 VS 9.62.8 VS 414% VS 13%16.3 VS 6.2IMpassion130TNBC+白蛋白紫杉醇1LVS 安慰劑3697.4 VS 4.853% VS 33%9.2 VS 6.2IMpower133RCC+卡鉑&依托泊苷1LVS 安慰劑40312.3 VS 10.35.2 VS 4.360%VS64%4.2 VS 3.9I 藥Study 1108UC單藥2L單臂18217%0.9+19.9+PACIFICNSCLC單藥3LVS 安慰劑713NR VS

25、 28.716.8 VS 5.6資料來(lái)源：FDA，國(guó)元證券研究中心注：ipili：伊匹木單抗， Chemo：化療，*：TPS1，*：TPS50 ，*:化療不耐受K 藥獲批 NSCLC 一線推動(dòng)銷售快速增長(zhǎng)K 藥銷售額繼續(xù)保持增長(zhǎng)，O 藥面臨滯緩PD-1 單抗全球銷售額達(dá) 147 億美元，保持高速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。2018 年，O 藥和 K 藥分別實(shí)現(xiàn)銷售收入 75.7 億美元（BMS: 67.35 億美元，小野：8.35 億美元）和 71.7 億美元，同比增長(zhǎng) 31.36%和 88.26%。分季度銷售數(shù)據(jù)來(lái)看，K 藥在 2018 年 Q2 實(shí)現(xiàn)銷售額反超，隨后 K 藥增速一直高于 O 藥，而 O 藥由

26、于 NSCLC 一線適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)失敗，銷售額達(dá)到峰值，隨著競(jìng)爭(zhēng)的進(jìn)一步加劇，2019Q2 銷售環(huán)比下滑。圖3.2014-2018 年前三季度 PD-1/PD-L1 藥品銷售額（單位：百萬(wàn)美元）3000KeytrudaOpdivoTecentriqImfinziLibtayoK藥環(huán)比O藥環(huán)比100%25002000150010005000資料來(lái)源：公司年報(bào)，國(guó)元證券研究中心注：O 藥不包括日本小野數(shù)據(jù)，Tecentriq 單位為瑞士法郎80%60%40%20%0%-20%K 藥在多適應(yīng)癥上均表現(xiàn)出色，NSCLC 一線獲批助逆襲從 Keytruda 披露的臨床結(jié)果來(lái)看，免疫治療在多種腫瘤中均體現(xiàn)

27、出較好的療效。不同癌癥患者在接受 K 藥后腫瘤均出現(xiàn)不同程度的縮小，而在NSCLC 和淋巴癌中效果更為顯著，在不同的實(shí)體瘤中也呈現(xiàn)不同程度的治療效果。從 OS 來(lái)看，NSCLC患者的受益程度明顯。此外，PD-1/PD-L1 的治療效果和患者體內(nèi)的 PD-L1 表達(dá)水平也具有顯著的關(guān)系，因此如何設(shè)計(jì)臨床方案是PD-1 藥物上市的關(guān)鍵點(diǎn)之一。圖4.K 藥各適應(yīng)癥臨床療效主要情況資料來(lái)源：MSD，國(guó)元證券研究中心圖5.K 藥各適應(yīng)癥臨床療效 OS 主要情況資料來(lái)源：MSD，國(guó)元證券研究中心大適應(yīng)癥獲批將推動(dòng)產(chǎn)品銷售額快速增長(zhǎng)。K 藥 2016 年 10 月獲批NSCLC 一線適應(yīng)癥后，肺癌使用人群占

28、比不斷提高，而肺癌是美國(guó)的第二高發(fā)腫瘤，2018 年新發(fā)病人數(shù)量達(dá) 22.82 萬(wàn)人。K 藥通過(guò)在 NSCLC 一線治療方式的成功順利逆襲，而 O 藥在NSCLC 一線臨床的失敗也進(jìn)一步鞏固了 K 藥的地位。圖6.Keytruda 使用人群適應(yīng)癥占比情況肺癌黑色素瘤頭頸鱗癌膀胱癌MSI-H其他100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%資料來(lái)源：Pharmews，國(guó)元證券研究中心從臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，K 藥的 NSCLC 臨床設(shè)計(jì)更為謹(jǐn)慎。O 藥最早于 2015 年 3 月獲批鱗狀非小細(xì)胞肺癌的二線用藥，率先獲得階段性勝利，但在 2016 年 8 月，Opidivo 單藥的晚期

29、非小細(xì)胞肺癌一線 III 期試驗(yàn) CheckMate-026 宣布，相比標(biāo)準(zhǔn)化療，Opdivo 未能延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，在這次試驗(yàn)中，BMS 選擇 PD-L15%的病人作為受試者。而 MSD 在 NSCLC 的臨床布局則相對(duì)更為謹(jǐn)慎，KEYNOTE-024 將Pembrolizumab 用于一線的 III 期臨床試驗(yàn)，入組標(biāo)準(zhǔn)為 PD-L150%的晚期NSCLC，并排除 EGFR 突變及 ALK 基因重排的患者，通過(guò)對(duì)入組患者的篩選，K 藥最終成功成為非小細(xì)胞肺癌（ TPS50%）的一線用藥。隨后， MSD 開展Keynote-189 和Keynote-407 兩個(gè) III 期試驗(yàn)：Keynot

30、e-189 是評(píng)估 pembrolizumab 聯(lián)合培美曲塞+鉑類為基準(zhǔn)化療方案對(duì)于治療任意 PD-L1 表達(dá)水平的非鱗 NSCLC 患者的療效和安全性，共入組 965 名患者。Keynote-407 是評(píng)估 pembrolizumab 聯(lián)合卡鉑紫杉醇或白蛋白紫杉醇化療方案對(duì)于治療任意 PD-L1 表達(dá)水平的鱗狀NSCLC 患者的療效和安全性，共入組559 名患者。這兩項(xiàng)III 期臨床試驗(yàn)的成功也標(biāo)志著K 藥聯(lián)合化療方案正式成為NSCLC 全線患者的一線用藥方案，MSD 在 NSCLC 領(lǐng)域也成為勝利者。圖7.Keynote-189 主要療效 OS 結(jié)果圖8.Keynote-407 主要療效

31、OS 結(jié)果 資料來(lái)源：N Engl J Med，國(guó)元證券研究中心資料來(lái)源：N Engl J Med，國(guó)元證券研究中心此外，羅氏的 PD-L1+貝伐+化療（紫杉醇+卡鉑）三聯(lián)方案也獲批非鱗 NSCLC 一線治療。羅氏的 Mpower150 是一項(xiàng)多中心、開放性、隨機(jī)、對(duì)照 III 期臨床研究， 評(píng)估 Atezolizumab+化療（卡鉑和紫杉醇）聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療初治晚期非鱗 NSCLC 的療效和安全性，共入組 1202 例患者，結(jié)果表明三聯(lián)方案可以顯著延長(zhǎng)患者的中位 PFS 和 OS。但三聯(lián)方案昂貴的治療費(fèi)用和較大的副作用可能限制其臨床應(yīng)用。圖9.Mpower150 主要療效 PFS

32、結(jié)果圖10.Mpower150 主要療效 OS 結(jié)果 資料來(lái)源：2018 ASCO，國(guó)元證券研究中心資料來(lái)源：2018 ASCO，國(guó)元證券研究中心提高應(yīng)答率和療效，PD-1 聯(lián)合用藥方案受青睞，臨床試驗(yàn)熱度不減低應(yīng)答率和耐藥性問(wèn)題凸顯，通過(guò)聯(lián)合治療改變腫瘤微環(huán)境或?yàn)榭尚兄?。腫瘤微環(huán)境（TME）對(duì)于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移起到了至關(guān)重要的作用。PD-1/PD-L1明確的療效使抗腫瘤藥物進(jìn)入了免疫治療的新紀(jì)元，但 PD-1/PD-L1 的應(yīng)答率普遍只在 20%左右，同時(shí)，15%-35%的患者在使用 PD-1/PD-L1 單抗后出現(xiàn)耐藥，大大局限了藥物的治療人群，而改變腫瘤微環(huán)境或許是可行之道。TM

33、E 主要包括造血細(xì)胞（淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞）、間充質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞，脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）以及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。研究表明，TME 的組成成分受腫瘤細(xì)胞控制，并參與腫瘤進(jìn)展，組織特異性 TME 調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)，影響腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)展。TME 中包含有免疫抑制性細(xì)胞，它們可以表達(dá)免疫調(diào)節(jié)因子從而抑制或重設(shè)抗腫瘤免疫應(yīng)答。通過(guò)研發(fā)免疫檢查點(diǎn)，細(xì)胞因子， 溶瘤病毒和其它免疫抑制介質(zhì)的新型免疫治療組合方案，根據(jù)器官特異性 TME 調(diào)整免疫治療組合可能改善治療獲益。圖11.腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響資料來(lái)源：Immunology，國(guó)元證券研究中心2018 年以來(lái) PD/1 臨床試

34、驗(yàn)熱度不減，聯(lián)用方案受青睞。根據(jù)學(xué)者統(tǒng)計(jì)，2017 年和 2018 年分別有 1502 項(xiàng)和 2250 項(xiàng)活躍的臨床試驗(yàn)，一年內(nèi)新增了 748 項(xiàng)，但目前大部分臨床試驗(yàn)是已上市的 PD-1/PD-L1 藥物的拓適應(yīng)癥試驗(yàn)。聯(lián)用療法在臨床試驗(yàn)中熱度較高，共有 1716 項(xiàng)與其他癌癥療法的聯(lián)合治療，涉及 240 個(gè)不同的靶點(diǎn)。其中 BMS 力推的 ipilimumab 與O 藥占據(jù)半壁江山，聯(lián)用其在部分實(shí)驗(yàn)中受挫， 但仍是 BMS 目前重點(diǎn)，有 339 項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。此外，化療（283 項(xiàng)），放療（114 項(xiàng)），放化療（58 項(xiàng)），VEGFA（52 項(xiàng)）等也是主要組合方案。圖12.2017

35、-2018 年全球 PD-1/PD-L1 聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)圖13.2017/2018 年 PD-1/PD-L1 聯(lián)合用藥臨床組合 資料來(lái)源：Nature，國(guó)元證券研究中心資料來(lái)源：Nature，國(guó)元證券研究中心大病種是臨床熱點(diǎn)，肺癌治療競(jìng)爭(zhēng)激烈。從癌癥類型來(lái)看，發(fā)病率較高的癌種是各大公司的臨床熱點(diǎn)，目前排名前五的分別為肺癌（254 項(xiàng)）、黑色素瘤（139 項(xiàng)）、乳腺癌（106 項(xiàng)）、淋巴瘤（99 項(xiàng)）和頭頸部癌（72 項(xiàng)），其中肺癌的臨床試驗(yàn)數(shù)量增長(zhǎng)迅速，主要原因是肺癌是大部分上市藥物的拓適應(yīng)癥重點(diǎn)，且肺癌分型眾多， 因此細(xì)化的臨床方案數(shù)量也遙遙領(lǐng)先。黑色素瘤相關(guān)的新開展的臨床試驗(yàn)增長(zhǎng)緩慢，

36、主要原因是 nivolumab 和ipilimumab 的聯(lián)合用藥緩解率（RR）達(dá)到 58%，為新的藥物臨床試驗(yàn)設(shè)置了太高的目標(biāo)。圖14.2017-2018 年全球 PD-1/PD-L1 聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥數(shù)量資料來(lái)源：Nature，國(guó)元證券研究中心國(guó)內(nèi) PD-1 單抗藥物市場(chǎng)空間廣闊，3 款藥品率先獲批激烈競(jìng)爭(zhēng)下 PD-1 單抗迎來(lái)低價(jià)策略國(guó)內(nèi) PD-1/PD-L1 藥物市場(chǎng)規(guī)模有望 2020 年達(dá)到百億規(guī)模。PD-1/PD-L1 單抗藥物可以對(duì)多種癌癥起效，隨著適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)大，其相應(yīng)的市場(chǎng)規(guī)模也將不斷增長(zhǎng)。根據(jù)弗若斯特沙利文測(cè)算，2018 年國(guó)內(nèi) PD-1 市場(chǎng)已達(dá) 10 億元，未來(lái)

37、國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1 的市場(chǎng)將保持快速增長(zhǎng)，規(guī)模將在 2020 年突破百億。圖15.2018-2030 年中國(guó) PD-1 和 PD-L1 市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)（單位：十億元）120100806040200資料來(lái)源：弗若斯特沙利文，國(guó)元證券研究中心進(jìn)口藥品審批加速，兩款明星 PD-1 單抗率先獲批。2018 年以來(lái)，NMPA 在對(duì)創(chuàng)新藥的審評(píng)審批速度明顯加快，海外兩款 PD-1 藥物K 藥（商品名：可瑞達(dá)）和 O藥（商品名：歐狄沃）在國(guó)內(nèi)率先獲批上市，適應(yīng)癥分別為黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌。為了保證產(chǎn)品在中國(guó)市場(chǎng)的快速放量，兩款產(chǎn)品在中國(guó)大陸的定價(jià)均大幅低于美國(guó)。3 款國(guó)產(chǎn) PD-1 藥物獲批上市，多家

38、企業(yè)競(jìng)相研發(fā) PD-1/PD-L1 藥物。目前國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1 研發(fā)進(jìn)入白熱化競(jìng)爭(zhēng)階段，2018 年 12 月，君實(shí)生物的特瑞普利單抗以率先獲批，適應(yīng)癥為黑色素瘤，隨后，信達(dá)生物的信迪利單抗和恒瑞醫(yī)藥的特瑞普利單抗也順利獲批上市，適應(yīng)癥均為經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，百濟(jì)神州的 PD-1 藥物已提交 NDA，適應(yīng)癥為經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，此外恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州分別提交了肝癌和尿路上皮癌二線治療上市申請(qǐng)。從定價(jià)來(lái)看，國(guó)產(chǎn) PD-1 贈(zèng)藥后費(fèi)用在 1020 萬(wàn)之間。隨著產(chǎn)品面臨的競(jìng)爭(zhēng)加劇，PD-1 藥品在國(guó)內(nèi)的定價(jià)相較于美國(guó)市場(chǎng)，更為親民。O 藥（40mg）在美國(guó)市場(chǎng)為1136.6 美元（折合 RMB

39、7843 元），中國(guó)市場(chǎng)為 4591 元，相當(dāng)于美國(guó)市場(chǎng)的 58%， K 藥（100mg）美國(guó)市場(chǎng)定價(jià)為 5009.5 美元（折合 RMB 34566 元），中國(guó)市場(chǎng)為 17918 元，相當(dāng)于美國(guó)市場(chǎng)的 52%，價(jià)格都接近一半，而考慮贈(zèng)藥方案后，定價(jià)更低。國(guó)內(nèi) PD-1 藥品定價(jià)策略則更為靈活，恒瑞醫(yī)藥贈(zèng)藥前定價(jià)與進(jìn)口差距不大， 但贈(zèng)藥后定價(jià)僅為 12 萬(wàn)元，或?yàn)橐院筮M(jìn)入醫(yī)保降價(jià)預(yù)留了了充分空間。君實(shí)和信達(dá)生物的首月購(gòu)買價(jià)對(duì)患者更具吸引力。由于 PD-1/PD-L1 單抗在不同患者體內(nèi)的療效并不一樣，因此對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，會(huì)先選擇一個(gè)月來(lái)使用藥物觀察效果， 從這方面來(lái)說(shuō)，君實(shí)和信達(dá)更低的單價(jià)對(duì)患者

40、來(lái)說(shuō)將更具吸引力。表4.國(guó)內(nèi) PD-1 藥物年治療費(fèi)用對(duì)比商品名歐狄沃可瑞達(dá)拓益達(dá)伯舒艾立妥藥品名納武單抗帕博利珠單抗特瑞普利單抗信迪利單抗卡瑞利珠單抗廠商BMSMSD君實(shí)信達(dá)恒瑞規(guī)格100mg40mg100mg/4ml240mg100mg200mg適應(yīng)癥NSCLC(2L)NSCLC(1L)MM(2L)MM(2L)cHL(3L)cHL(3L)用法3mg/kg, q2w200mg, q3w2mg/kg, q3w3mg/kg, q2w200mg/次, q3w200mg/次, q2w單價(jià)92604591179187200783819800首月治療費(fèi)（萬(wàn)）年治療費(fèi)用（萬(wàn)）50kg2.7760kg3.6

41、970kg4.6150kg36.0160kg47.9570kg59.893.5864.50首輪 5+5，1.793.5832.2564.51.441.573.9618.7228.2251.48慈善贈(zèng)藥方案6+750kg16.62后續(xù) 3+33+34+43+22+2，4+1816.12贈(zèng)藥后費(fèi)用（萬(wàn)）60kg22.1370kg27.6435.8432.2510.0818.8111.88資料來(lái)源：公開資料，藥品說(shuō)明書，0 國(guó)元證券研究中心圖16.PD-1 單抗贈(zèng)藥前后降價(jià)對(duì)比（單位：萬(wàn)元）年費(fèi)用贈(zèng)藥后費(fèi)用64.547.9551.4835.8422.1318.7210.0828.228.81111.

42、88806040200BMSMSD君實(shí)信達(dá)恒瑞資料來(lái)源：藥品說(shuō)明書，國(guó)元證券研究中心注：計(jì)算用于 60kg 體重病人國(guó)產(chǎn) PD-1 療效得到證明，安全性差異不大國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口 PD-1 單抗適應(yīng)癥并不相同，療效差異性還需進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)支持，安全性總體較好。進(jìn)口產(chǎn)品 O 藥和K 藥主要不良反應(yīng)為 1/2 級(jí)，在全球大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)支持下，安全性得以保證，國(guó)產(chǎn)三款藥品從目前臨床證據(jù)來(lái)看，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利朱單抗 3 級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率最低，信迪利單抗總體不良反應(yīng)發(fā)生率最低。在cHL 的治療結(jié)果中，恒瑞和信達(dá)產(chǎn)品差異性不大，而在黑色素瘤上，君實(shí)的 PD-1比 K 藥有更好的 DCR 和PFS，但因?yàn)椴⒎峭?/p>

43、一臨床頭對(duì)頭對(duì)比，因此不能直接進(jìn)行對(duì)比。表5.國(guó)內(nèi)獲批 PD-1 單抗療效對(duì)比卡瑞利珠單抗信迪利單抗特瑞普利單抗K 藥O 藥安全數(shù)據(jù)評(píng)估量98654059838302578不良反應(yīng)發(fā)生率97%86.1%93.8%/3 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率24%30.6%29.4%/獲批適應(yīng)癥cHL(3L）cHL(3L）Mm(2L)Mm(2L)NSCLC（2L）n6696127102504ORR77.3%78.7%17.3%16.7%16.6%DCR97.0%94.7%57.5%38.2%/CR31.8%28.0%0.8%1.0%0.3%PR45.5%50.7%16.5%15.7%16.3%mDoRNE（9.4NE

44、）NE（10.7NE）NE（12.8NE）8.42.319.2+6 個(gè)月 DoR 率85.9%82.4%90.2%65.6%/mPFSNENE3.62.82.766 個(gè)月時(shí) PFS 率84.60%81.10%36.20%20.40%28.90%HR of OS/0.68mOS/NE（16，NE）12.111.99資料來(lái)源：CDE，國(guó)元證券研究中心企業(yè)積極開拓適應(yīng)癥，恒瑞進(jìn)度領(lǐng)先根據(jù)海外經(jīng)驗(yàn)，適應(yīng)癥拓展是 PD-1 單抗擴(kuò)大市場(chǎng)的重要途徑。目前跨國(guó)藥企和國(guó)產(chǎn)企業(yè)均在緊鑼密鼓地部署臨床試驗(yàn)，從數(shù)量來(lái)看，恒瑞醫(yī)藥目前有近 30 個(gè)相關(guān)臨床，數(shù)量位居前列。從 3 期臨床來(lái)看，BMS、MSD 和 Roc

45、he 三家外企的臨床數(shù)目較多，其中 Roche 的 Tecentriq 目前已提交上市申請(qǐng)，且有 18 項(xiàng)臨床處于 3 期。圖17.國(guó)內(nèi) PD-1/PD-L1 單抗臨床試驗(yàn)數(shù)量情況III期II期I期35302520151050恒瑞醫(yī)藥 信達(dá)生物君實(shí)百濟(jì)神州BMSMSD羅氏資料來(lái)源：China Drug Trials，國(guó)元證券研究中心從適應(yīng)癥來(lái)看，肺癌、肝癌、胃癌和食管癌四大適應(yīng)癥競(jìng)爭(zhēng)最為激烈。適應(yīng)癥的首批將直接影響藥品輻射的患者人群，從我國(guó)癌癥發(fā)病率情況來(lái)看，肺癌是我國(guó)第一高發(fā)腫瘤，年新發(fā)患者數(shù)量超過(guò) 78 萬(wàn)，除了 EGFR 突變和 ALK 突變有明確的靶向藥外，其余患者并沒(méi)有有效的治療方式

46、，而 PD-1 單抗在肺癌中有較好的臨床表現(xiàn)。此外，胃癌、肝癌和食管癌在中國(guó)也是高發(fā)性腫瘤，年新發(fā)患者數(shù)量達(dá) 41 萬(wàn)、37萬(wàn)和 26 萬(wàn)，也是各廠商臨床布局最激烈的適應(yīng)癥。圖18.免疫治療相關(guān)適應(yīng)癥中美年新發(fā)腫瘤患者數(shù)量情況（單位：萬(wàn)）50403020100中國(guó)美國(guó)資料來(lái)源：Chinese Journal of Cancer Research，cancer statistics, 2019，國(guó)元證券研究中心從目前臨床布局來(lái)看，恒瑞醫(yī)藥在肝癌、肺癌、胃癌和食管癌上臨床布局方案較全面，信達(dá)生物更側(cè)重 NSCLC。恒瑞醫(yī)藥的臨床方案更多樣化，涉及一線和二線治療，且方案包括單藥、與化療聯(lián)用和與阿帕替

47、尼聯(lián)用等，多樣化的臨床設(shè)計(jì)也能為最后臨床試驗(yàn)的成功增加保障，目前恒瑞在肝癌二線治療中的適應(yīng)癥已經(jīng)提交 NDA， 同時(shí)在食管癌二線治療的臨床終點(diǎn)也順利達(dá)到。三個(gè)進(jìn)口產(chǎn)品由于海外臨床實(shí)驗(yàn)的 經(jīng)驗(yàn)豐富，因此在國(guó)內(nèi)適應(yīng)癥布局和開展速度上也略勝一籌，但在競(jìng)爭(zhēng)激烈的格局 下，其定價(jià)將會(huì)阻礙產(chǎn)品的市占率提升。恒瑞信達(dá)君實(shí)百濟(jì)神州BMSMSD羅氏表6.國(guó)內(nèi)免疫治療藥物臨床開展情況cHL3LMm2LHCC1L+化療/阿帕+貝伐+貝伐2L+化療其他+放療術(shù)后輔助輔助治療NS-NSCLC1L+化療/貝伐+化療+化療+化療+伊匹木/化療+化療化療2L阿帕+貝伐&化療+化療+化療S-NSCLC1L+化療+化療+化療+化

48、療+伊匹木/化療+化療化療2L阿帕+化療2LSCLC1L+化療+化療+化療2L+阿帕其他+伊匹木維持表6.國(guó)內(nèi)免疫治療藥物臨床開展情況恒瑞信達(dá)君實(shí)百濟(jì)神州BMSMSD羅氏GC/GEJ1L+化療/阿帕+化療+化療+化療/伊匹木+化療赫賽汀2L其他輔助治療EC1L+化療+化療+化療+化療+化療/伊匹木+化療2L其他+放療鼻咽喉癌1L+化療+化療+化療輔助治療2L2L泌 尿 婦 科腫瘤1L+化療&貝伐其他+法米UC1L+化療+化療/伊匹木+化療2L輔助輔助治療輔助治療PM1L+伊匹木Pca2L+恩扎盧胺CRC1L輔助輔助STC+阿帕ENKLMSI-H/dMMRBC輔助治療+化療 TNB資料來(lái)源：Ch

49、ina Drug Trials，國(guó)元證券研究中心顏色示意：獲批上市、NDA、3 期、2 期從臨床時(shí)間來(lái)看，BMS 和MSD 領(lǐng)先國(guó)內(nèi)產(chǎn)品約 0.51 年的時(shí)間窗口，恒瑞醫(yī)藥在國(guó)內(nèi)企業(yè)中最具有時(shí)效性。3 期臨床的開展一般需要較長(zhǎng)的時(shí)間維度，從招募患者到最終臨床試驗(yàn)結(jié)束，一般需要 2 年以上時(shí)間，目前國(guó)產(chǎn) PD-1 上市路徑主要通過(guò)小適應(yīng)癥 I/II 的臨床數(shù)據(jù)經(jīng)有條件批準(zhǔn)上市，因此可以在較短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)快速進(jìn)入市場(chǎng)，但后續(xù)仍需進(jìn)行產(chǎn)品相關(guān)臨床試驗(yàn)并補(bǔ)充臨床數(shù)據(jù)。針對(duì)大適應(yīng)癥，上市還需要通過(guò)較為嚴(yán)苛的III 期臨床試驗(yàn)，從臨床試驗(yàn)時(shí)間表來(lái)看，國(guó)產(chǎn)藥物在GC/GEJ、HCC、NSCLC 和EC 四個(gè)大

50、適應(yīng)癥的一線大規(guī)模臨床 3 期試驗(yàn)主要于 2018 年開始， 因此預(yù)計(jì)到 2020 年后才能揭曉相關(guān)數(shù)據(jù)。而恒瑞醫(yī)藥在肝癌和食管癌上無(wú)疑是最為領(lǐng)先的，信達(dá)生物在 NSCLC 上最早開展臨床，百濟(jì)神州也較早在 NSCLC 適應(yīng)癥上布局。圖19.國(guó)內(nèi) PD-1 單抗臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況資料來(lái)源：China Drug Trials，國(guó)元證券研究中心由于臨床進(jìn)度優(yōu)勢(shì)，外企在適應(yīng)癥開拓上領(lǐng)先一籌，國(guó)內(nèi)恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州已就第二個(gè)適應(yīng)癥提交上市申請(qǐng)。從上市進(jìn)展來(lái)看，BMS 和 MSD 拓展最為積極，短期內(nèi)將占據(jù)比較大的市場(chǎng)份額，但長(zhǎng)期來(lái)看，國(guó)產(chǎn)藥品在銷售終端和定價(jià)上具有比較大的優(yōu)勢(shì)，在療效無(wú)差異的情況下，未來(lái)

51、將超越進(jìn)口藥品。根據(jù)臨床進(jìn)展推測(cè)，恒瑞醫(yī)藥的第二個(gè)適應(yīng)癥預(yù)計(jì)為肝癌二線治療，食管癌單藥二線臨床也順利達(dá)到終點(diǎn)， 預(yù)計(jì)將成為下一個(gè)申請(qǐng)上市的適應(yīng)癥，百濟(jì)神州的第二個(gè)適應(yīng)癥預(yù)計(jì)為 NSCLC。表7.國(guó)內(nèi) PD-1/PD-L1 藥物上市申請(qǐng)?zhí)峤磺闆r藥品名稱企業(yè)名稱審評(píng)狀態(tài)開始時(shí)間藥學(xué)臨床藥理毒理Durvalumab 注射液AstraZeneca排隊(duì)待審評(píng)排隊(duì)待審評(píng)2018-12-252018-12-25完成完成完成完成排隊(duì)排隊(duì)排隊(duì)待審評(píng)2019-07-02排隊(duì)排隊(duì)排隊(duì)排隊(duì)待審評(píng)2019-07-02排隊(duì)排隊(duì)排隊(duì)BMS排隊(duì)待審評(píng)排隊(duì)待審評(píng)2019-02-032019-02-03完成完成排隊(duì)排隊(duì)完成完成帕

52、博利珠單抗注射液MSD暫停補(bǔ)充材料2018-11-092018-10-20完成完成完成完成排隊(duì)完成補(bǔ)充材料2018-09-04排隊(duì)排隊(duì)完成注射用卡瑞利珠單抗恒瑞醫(yī)藥排隊(duì)待審評(píng)2019-05-15完成排隊(duì)排隊(duì)阿替利珠單抗注射液Roche排隊(duì)待審評(píng)2019-02-22排隊(duì)排隊(duì)完成替雷利珠單抗注射液百濟(jì)神州排隊(duì)待審評(píng)2019-05-30排隊(duì)排隊(duì)排隊(duì)資料來(lái)源：insight，國(guó)元證券研究中心PD-1 單抗未來(lái)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州覆蓋人群最廣從臨床進(jìn)展和適應(yīng)癥情況來(lái)看，目前恒瑞、信達(dá)和百濟(jì)未來(lái)市場(chǎng)空間更大。PD-1 單抗目前基本格局已經(jīng)確定，大適應(yīng)癥的 3 期臨床也均基本完成部署，未來(lái) 2-

53、3 年將陸續(xù)進(jìn)入豐收期。根據(jù)適應(yīng)癥部署和臨床進(jìn)展，本文針對(duì)目前 3 期開展較多的幾個(gè)企業(yè)進(jìn)行單品收入預(yù)測(cè)。恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州的 PD-1 單抗在大適應(yīng)癥中均有較好的臨床試驗(yàn)布局，而信達(dá)生物和復(fù)宏漢霖更側(cè)重大適應(yīng)癥 NSCLC，君實(shí)生物目前 3 期臨床相對(duì)較少。此外，進(jìn)口 PD-1 雖然單價(jià)較高，但品牌口碑較好、海外獲批適應(yīng)癥較廣、國(guó)內(nèi)臨床進(jìn)展更快，仍將在市場(chǎng)中保留有一定市占率。核心假設(shè)：假設(shè) 3 期臨床的適應(yīng)癥未來(lái)均能上市實(shí)現(xiàn)商業(yè)化；不考慮實(shí)際使用中患者分線情況；對(duì)于市占率，本文根據(jù)臨床試驗(yàn)劃分權(quán)重，假定 1L：2L：其他&輔助分別打分 5、2、1 分，根據(jù)分?jǐn)?shù)權(quán)重計(jì)算市占率；假設(shè)外企和其他廠

54、商保留 20%左右的市場(chǎng)份額；假定未來(lái)價(jià)格為目前慈善贈(zèng)藥后價(jià)格，百濟(jì)、復(fù)宏漢霖和正大天晴未來(lái)定價(jià)12 萬(wàn)/年。表8.國(guó)內(nèi)未來(lái) PD-1 藥物市場(chǎng)格局預(yù)測(cè)新發(fā)患者數(shù)量（萬(wàn)）晚期比例晚期患者數(shù)量（萬(wàn)）企業(yè)市占率假設(shè)恒瑞信達(dá)君實(shí)百濟(jì)復(fù)宏漢霖正大天晴外企&其他NSCLC62.655%34.411%15%15%15%13%11%20%SCLC15.655%8.627%27%27%20%EC25.890%23.219%14%14%19%14%20%HCC36.585%31.028%20%4%28%20%GC/GEJ41.070%28.727%27%27%20%咽喉癌14.780%11.827%27%27%

55、20%UC7.820%1.680%20%cHL0.890%0.733%33%33%Mm0.890%0.780%20%合計(jì)覆蓋人數(shù)（萬(wàn)人）27.9222.5015.6532.959.963.7227.86資料來(lái)源：Chinese Journal of Cancer Research，國(guó)元證券研究中心根據(jù)市占率假設(shè)，在各國(guó)產(chǎn) PD-1 中，百濟(jì)生物的覆蓋人群最為廣泛，信達(dá)生物由于定價(jià)較高未來(lái)市場(chǎng)空間最大。未來(lái) PD-1 單抗將成為覆蓋多種腫瘤的基礎(chǔ)用藥， 而覆蓋人群的數(shù)量將直接決定產(chǎn)品最終的銷售金額。根據(jù)測(cè)算，當(dāng) PD-1 滲透率達(dá)到 25%時(shí)，在慈善定價(jià)下，信達(dá)生物將實(shí)現(xiàn)超 100 億的銷售額，

56、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州也將超過(guò) 80 億。PD-1/PD-L1 在晚期腫瘤患者中的應(yīng)答率一般在 10%20%之間， 因此未來(lái)產(chǎn)品滲透率峰值將在此區(qū)間。表9.國(guó)內(nèi) PD-1 藥物市場(chǎng)空間預(yù)測(cè)（單位：億元）恒瑞信達(dá)君實(shí)百濟(jì)復(fù)宏漢霖正大天晴年治療費(fèi)用11.8818.8110.0812目前市場(chǎng)空間（億）2.774.395.64/目標(biāo)患者群27.9222.5015.6532.959.963.7213.324.231.583.951.200.45516.5821.167.8919.775.982.23PD-1 滲透率1033.1742.3315.7739.5411.954.461549.7563.4923.6

57、659.3117.936.702066.3384.6531.5479.0723.908.932582.92105.8239.4398.8429.8811.16資料來(lái)源：國(guó)元證券研究中心其余 PD-1/PD-L1 在研數(shù)量眾多除進(jìn)展較快的幾家企業(yè)外，其他企業(yè)也不甘落后，國(guó)內(nèi) PD-1/PD-L1 研發(fā)如火如荼。目前復(fù)宏漢霖的 HLX10，正大天晴的 HS008 進(jìn)展也較快，有多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入 3 期階段。海外已上市的 3 款PD-L1 單抗 Durvalumab、Avelumab 和Cemiplimab 也在國(guó)內(nèi)開展臨床布局，并進(jìn)入 3 期臨床。表10.國(guó)內(nèi)其他 PD-1/PD-L1 臨床進(jìn)展廠商藥

58、品名適應(yīng)癥臨床進(jìn)展開始時(shí)間PD-1轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌3 期2019/6/26局部晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌3 期2019/5/14局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者3 期2019/5/31復(fù)宏漢霖HLX10廣泛期小細(xì)胞肺癌3 期2019/4/28肝細(xì)胞癌2 期2019/6/20標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、不可切除或 MSI-H/dMMR 實(shí)體瘤2 期2019/4/17晚期惡性實(shí)體瘤1 期2018/11/22非角化性分化型或未分化型鼻咽癌2 期2019/1/9不可切除肝細(xì)胞癌1b/2 期2018/11/19鱗狀非小細(xì)胞肺癌3 期2018/11/14非鱗非小細(xì)胞肺癌3 期2018/11/13康方/正大天晴AK

59、105/HS008復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤1/2 期2018/8/14局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤1 期2018/1/29經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2 期2018/10/22局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管交界癌）2 期2018/8/2轉(zhuǎn)移性胃腺癌，MSI-H/dMMR 晚期實(shí)體瘤2 期2018/8/1賽諾菲Cemiplimab晚期非小細(xì)胞肺癌（1L）3 期2019/7/24含鉑方案化療失敗的 PD-L1 陽(yáng)性宮頸癌2 期2019/3/8嘉和生物杰諾單抗非鱗非小細(xì)胞肺癌1 期2018/11/27B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤2 期2018/8/19廠商藥品名適應(yīng)癥臨床進(jìn)展開始時(shí)間腺泡狀

60、軟組織肉瘤2 期2018/8/9復(fù)發(fā)和難治外周 T 細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）2 期2018/4/27復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌2 期2019/5/15譽(yù)衡藥業(yè)/藥明康德GLS-010 注射液復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤2 期2018/8/9晚期肝細(xì)胞癌諾華PDR001鼻咽癌2 期2 期2018/3/202018/1/3EBV 相關(guān)性胃癌2 期2019/1/8百奧泰BAT1306實(shí)體瘤1 期2018/1/10賽諾菲REGN2810晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌1 期2019/7/24基石CS1003晚期實(shí)體瘤或淋巴瘤1 期2018/10/16蘇州思坦維hAB21 注射液晚期惡性實(shí)體瘤1 期2019/3/25石