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文檔簡(jiǎn)介

1、腸道菌群-腸-腦軸的研究進(jìn)展腸-腦軸在健康維持和疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵作用,腸道微生物群已成為腸-腦軸的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)。對(duì)無(wú)菌動(dòng)物的研究表明,體內(nèi)缺乏微生物群,大腦會(huì)受到明顯影響;給予特定細(xì)菌菌株或受微生物感染的動(dòng)物或人的行為則發(fā)生了改變,且在生命早期或成年前使用抗生素會(huì)對(duì)大腦、脊髓和腸神經(jīng)系統(tǒng)造成長(zhǎng)期影響。某些臨床診療經(jīng)驗(yàn)也進(jìn)一步驗(yàn)證了腸道菌群的重要作用,如肝性腦病可通過(guò)使用抗生素清除腸道微生物來(lái)治療。為更深入地了解和探究相關(guān)機(jī)制,腸道菌群-腸-腦軸的概念由此出現(xiàn),本文就其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。一、腸道菌群-腸-腦軸的概念人體內(nèi)微生物群絕大多數(shù)定殖于腸道。腸道與大腦之間存在雙向信息交流網(wǎng)絡(luò),腸

2、道菌群在其中起著重要作用,研究人員據(jù)此提出腸道菌群-腸-腦軸這一概念。二、腸道菌群-腸-腦軸的信號(hào)交流途徑腸道菌群與大腦之間有許多潛在的交流途徑,包括從神經(jīng)支配的、高度可調(diào)節(jié)的神經(jīng)元途徑到難以測(cè)量的小分子信息傳遞系統(tǒng)。1自主神經(jīng)系統(tǒng)和遞質(zhì):自主神經(jīng)系統(tǒng)包括交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)。自主神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)與下丘腦-垂體-腎上腺軸的結(jié)合作用調(diào)節(jié)宿主的生理穩(wěn)態(tài)。腸道細(xì)菌通過(guò)合成與分泌神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或代謝產(chǎn)物作用于神經(jīng)系統(tǒng)。乙酰膽堿和去甲腎上腺素是最主要的自主神經(jīng)遞質(zhì),其中乙酰膽堿從神經(jīng)末梢釋放后通過(guò)作用于大腦皮質(zhì)的煙堿受體(包括-氨基丁酸、甘氨酸和一些谷氨酸受體)而發(fā)揮作用。交感神經(jīng)活動(dòng)能

3、改變平滑肌的膽堿能傳遞、括約肌收縮功能、腸黏液層的厚度和組成,并可通過(guò)激活交感神經(jīng)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集和刺激體液免疫應(yīng)答定位炎癥反應(yīng)。迷走神經(jīng)分布著大量的腸調(diào)節(jié)肽和腸道代謝產(chǎn)物受體,是腸道菌群影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要途徑。應(yīng)激狀態(tài)下無(wú)菌小鼠的血漿促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮水平升高,且小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)烈的下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)。已知腸神經(jīng)系統(tǒng)與阿爾茨海默病和帕金森病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān),而腸道菌群可通過(guò)腸嗜鉻細(xì)胞調(diào)節(jié)5-羥色胺釋放影響腸神經(jīng)系統(tǒng)功能??股匾鸬哪c道微生態(tài)破壞也與腸神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān),經(jīng)抗生素處理的成年小鼠腸黏膜膠質(zhì)細(xì)胞減少。2免疫系統(tǒng):腸道菌群-宿主相互作用導(dǎo)致細(xì)胞因子、趨化因子、神經(jīng)

4、遞質(zhì)、神經(jīng)肽、內(nèi)分泌信使和微生物代謝物質(zhì)釋放,這些物質(zhì)可以滲透到血液和淋巴系統(tǒng)影響迷走神經(jīng)和脊髓傳入神經(jīng)元傳遞的信息,并可能調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)和疾病行為。腸黏膜識(shí)別受體如Toll樣受體可通過(guò)與脂多糖等結(jié)合激活樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞,源于腸道菌群的代謝產(chǎn)物也可通過(guò)刺激外周抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-),后者可透過(guò)血腦屏障直接對(duì)大腦功能造成影響。此外,腸道菌群還可通過(guò)影響大腦中免疫細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和功能調(diào)節(jié)大腦功能,從而參與抑郁癥發(fā)生。腦卒中后24 h小腸Peyers斑塊中T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量顯著減少,腸道通透性增加,腸黏膜免疫降

5、低,使腸道微生物移位,提示腦損傷可通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)和(或)下丘腦-垂體-腎上腺軸影響腸道功能,包括免疫功能。3腸道菌群代謝產(chǎn)物:宿主腔內(nèi)膽汁酸循環(huán)的缺陷與小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、炎癥激活和腸上皮損傷有關(guān),膽汁酸可以直接發(fā)揮抗菌作用。此外,膽汁酸通過(guò)激活核法尼酯X受體誘導(dǎo)宿主表達(dá)抗菌防御基因。乳桿菌、雙歧桿菌等都能表達(dá)膽鹽水解酶,能更好地在腸道環(huán)境中生存,并且可激活G蛋白偶聯(lián)受體5發(fā)揮抗炎和保護(hù)腸上皮作用。腸道菌群組成的改變導(dǎo)致膽汁酸水平發(fā)生變化,從而可以通過(guò)炎癥途徑影響腸-腦軸信號(hào)。短鏈脂肪酸是研究較多的腸道菌群代謝物,主要由乙酸、丙酸和丁酸組成。短鏈脂肪酸可顯著增加迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元結(jié)狀神經(jīng)節(jié)的細(xì)

6、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2的磷酸化,從而激活迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元,尤其是丁酸鹽對(duì)腸道內(nèi)迷走神經(jīng)末梢有直接作用。已有研究報(bào)道短鏈脂肪酸與腸道炎癥、腫瘤、支氣管哮喘、代謝性疾病(如糖尿病、肥胖等)、高血壓、阿爾茨海默病、帕金森病、孤獨(dú)癥、抑郁癥等諸多疾病有關(guān),且短鏈脂肪酸可以作為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑,調(diào)節(jié)血腦屏障、髓鞘形成、迷走神經(jīng)興奮性、神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟而影響腸-腦軸。腸道菌群可能通過(guò)上述3種信號(hào)途徑中的1條或多條途徑影響大腦功能,且不同途徑之間可能存在交叉作用。三、腸道菌群-腸-腦軸紊亂參與多種疾病進(jìn)程1抑郁癥:腸道菌群-腸-腦軸在重度抑郁癥發(fā)生過(guò)程中起著重要作用,其神經(jīng)生物化學(xué)機(jī)制涉及5-羥色胺、多巴胺

7、、去甲腎上腺素系統(tǒng)功能降低和下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙,且與促炎細(xì)胞因子增加有關(guān)。無(wú)菌小鼠的抑郁樣行為較普通小鼠少,某些益生菌和益生元干預(yù)可以減少動(dòng)物模型中的抑郁樣行為,改善炎癥反應(yīng)。重度抑郁癥患者的糞便菌群多樣性增加,變形桿菌和放線菌增加,厚壁菌門豐度改變,抑郁小鼠的海馬表現(xiàn)為碳水化合物代謝和氨基酸代謝紊亂。此外,將抑郁癥患者的腸道菌群移植給小鼠,可以導(dǎo)致患者的抑郁表型發(fā)生在小鼠中。2焦慮癥:焦慮和抑郁經(jīng)常相伴而生,焦慮癥與-氨基丁酸/5-羥色胺系統(tǒng)異常有關(guān)。無(wú)菌小鼠焦慮樣行為的減少伴隨著下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的改變??股氐氖褂脮?huì)增加焦慮和抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且隨使用次數(shù)的增多風(fēng)險(xiǎn)上升

8、。腸道菌群改變引起的焦慮和益生菌治療效果可能與年齡有關(guān)。長(zhǎng)雙歧桿菌通過(guò)迷走神經(jīng)途徑改善慢性結(jié)腸炎小鼠的焦慮行為??漳c彎曲桿菌定植于無(wú)菌小鼠腸道后,迷走神經(jīng)傳入腦區(qū)的c-fos(一種原癌基因,神經(jīng)元激活的標(biāo)志物)表達(dá)量增加,并且小鼠發(fā)生焦慮樣行為。在小鼠感染模型中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的蛋白質(zhì)或mRNA表達(dá)降低,小鼠焦慮樣行為增加,經(jīng)益生菌治療后其行為恢復(fù)正常,說(shuō)明軀體的炎癥狀態(tài)通過(guò)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與焦慮樣行為相互聯(lián)系。3孤獨(dú)癥:孤獨(dú)癥患者的神經(jīng)炎癥因子、神經(jīng)遞質(zhì)和催產(chǎn)素、升壓素等水平出現(xiàn)改變,據(jù)報(bào)道約63%的孤獨(dú)癥患兒出現(xiàn)消化系統(tǒng)障礙,且腸道菌群組成和菌群代謝物發(fā)生顯著變化,在經(jīng)抗生素雞尾酒(廣

9、譜抗生素用于清除原有腸道菌群)療法治療后予糞菌移植,患兒的行為癥狀均得到改善。孤獨(dú)癥患者腸道中的梭狀芽孢桿菌釋放神經(jīng)毒素后,通過(guò)迷走神經(jīng)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)從而抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放。腸道微生物代謝產(chǎn)物丙酸也可以引起大鼠孤獨(dú)癥。4腸易激綜合征:隨著羅馬標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)表,腸易激綜合征患者已被正式確認(rèn)存在腸-腦軸紊亂。腸易激綜合征患者的血清5-羥色胺濃度和色氨酸代謝發(fā)生改變,同時(shí)5-羥色胺受體的表達(dá)和體內(nèi)濃度還與焦慮、抑郁情緒密切相關(guān)。腹瀉型腸易激綜合征患者與抑郁癥患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)具有相似性,且兩者均存在輕度腸道炎癥。三環(huán)類抗抑郁藥可通過(guò)抑制去甲腎上腺素和非選擇性5-羥色胺再攝取降低腸易激綜合征患者的內(nèi)臟敏感性

10、,從而改善腹痛癥狀。益生菌可有效改善腸易激綜合征患者的全身癥狀和腹痛、腹脹。膽酸類藥物也在腹瀉型腸易激綜合征病理生理學(xué)中發(fā)揮作用。5肥胖:人類肥胖與外周5-羥色胺水平降低有關(guān),腸源性5-羥色胺能夠誘導(dǎo)飽腹感,人體90%以上的5-羥色胺在腸道產(chǎn)生,腸道菌群是腸道5-羥色胺產(chǎn)生的主要來(lái)源,無(wú)菌小鼠的結(jié)腸5-羥色胺生成受損,血液中5-羥色胺濃度較低。腸道微生物群調(diào)節(jié)5-羥色胺生物合成的機(jī)制與短鏈脂肪酸和一些次級(jí)膽汁酸,如微生物轉(zhuǎn)化膽酸產(chǎn)生的脫氧膽酸有關(guān)。腸道菌群在肥胖癥及其合并癥發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,其機(jī)制可能與影響脂肪儲(chǔ)備、改變脂肪酸結(jié)構(gòu)等有關(guān)。此外,減重手術(shù)后使用抗生素、飲食改變、胃腸

11、道解剖結(jié)構(gòu)改變、術(shù)后體重改變等均可引起腸道菌群改變。減肥手術(shù)后可觀察到厚壁菌減少,而變形菌、擬桿菌、腸桿菌和疣微菌增多。許多細(xì)菌還可以直接影響營(yíng)養(yǎng)感知、食欲和飽腹感調(diào)節(jié)中樞,從而調(diào)節(jié)宿主的食欲和飲食行為。6炎癥性腸?。郝匝装Y性腸病患者的腸神經(jīng)系統(tǒng)也可能存在功能和結(jié)構(gòu)異常,從而導(dǎo)致腸道運(yùn)動(dòng)障礙。腸神經(jīng)系統(tǒng)缺陷有可能破壞微生物群落,并通過(guò)形成一個(gè)反饋回路阻止炎癥發(fā)作后健康微生物群的建立,這種循環(huán)可以解釋益生菌治療炎癥性腸病患者的不同結(jié)果。炎癥性腸病患者的糞便和腸道菌群組成與健康人有所不同,在疾病的不同時(shí)期其組成也存在差異,其中一種特征改變是抗炎物質(zhì)普氏棲糞桿菌(Faecalibacterium

12、prausnitzii)的喪失。25%以上的炎癥性腸病患者患有抑郁癥,30%以上患有焦慮癥,比普通人群高23倍。炎癥性腸病患者使用抗抑郁藥不僅可以改善其抑郁、焦慮、疼痛、失眠等癥狀,還可以減輕腸道炎癥反應(yīng)。四、常用的腸道菌群-腸-腦軸的研究方法1無(wú)菌動(dòng)物和悉生動(dòng)物模型:無(wú)菌動(dòng)物體重較輕,腸道功能和免疫系統(tǒng)受損,激素信號(hào)失調(diào),代謝改變,神經(jīng)傳遞也與普通動(dòng)物不同,在研究細(xì)菌如何影響其宿主的行為、生理和病理學(xué)中不可或缺。無(wú)菌動(dòng)物的表型因物種、性別、研究組甚至菌株而異,表明微生物種群和宿主遺傳學(xué)都是表型的重要影響因素。悉生動(dòng)物指用與無(wú)菌動(dòng)物相同的方法飼養(yǎng)但明確體內(nèi)所給予的已知微生物的動(dòng)物,可按研究目的

13、來(lái)選擇微生物。為提高研究的廣泛性和準(zhǔn)確性,動(dòng)物模型目前正擴(kuò)展到豬模型和猴模型等其他非嚙齒類動(dòng)物物種。2抗生素干預(yù):抗生素可以在動(dòng)物生命周期的任何階段使用,為研究提供了更高的時(shí)間靈活性和特異性。改變抗生素劑量可以對(duì)清除菌群的程度進(jìn)行更有效的控制。不可被消化道吸收的抗生素如萬(wàn)古霉素、新霉素和桿菌肽等展現(xiàn)了其優(yōu)勢(shì)。醫(yī)師可以通過(guò)模擬人類應(yīng)用抗生素的臨床情景,制訂管理時(shí)間表,模擬數(shù)百萬(wàn)人每年在多種情況下服用抗生素的過(guò)程,以確定這種治療對(duì)大腦和行為的可能影響。目前已證明對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用抗生素會(huì)影響其社交行為和焦慮狀態(tài),也可以加速某些疾病的進(jìn)程或增加機(jī)體成年后的疾病易感性。3糞菌移植:嚙齒類動(dòng)物糞菌移植常通過(guò)

14、糞菌懸液灌胃進(jìn)行,而對(duì)于人類,通常于結(jié)腸鏡下進(jìn)行糞菌植入。典型的糞菌移植方法如下:先在飲用水中加入抗生素雞尾酒處理,然后在處理后的幾天內(nèi)用供體糞便提取物進(jìn)行單次或多次重復(fù)灌胃。不同研究使用的抗生素混合物的藥物、濃度、劑量和給藥時(shí)間有所不同。通常用不超過(guò)5種抗生素的組合,可能包括氨芐西林、環(huán)丙沙星、新霉素、萬(wàn)古霉素、甲硝唑、鏈霉素和青霉素等。通過(guò)建立嚙齒類動(dòng)物人源化菌群移植模型,為研究腸道菌群在各種臨床條件下的作用開辟了可能性,或許能對(duì)腸道菌群與宿主結(jié)果之間的因果關(guān)系做出更準(zhǔn)確的推斷。4腦成像技術(shù):腦成像技術(shù)為研究人體腸-腦相互作用提供了一種理想方法。功能磁共振成像測(cè)試發(fā)現(xiàn)健康女性攝入含有4種不

15、同菌株的發(fā)酵牛奶時(shí),中腦導(dǎo)水管周圍皮質(zhì)和包括前額葉皮質(zhì)在內(nèi)的其他大腦網(wǎng)絡(luò)區(qū)域的活動(dòng)發(fā)生了變化。還有研究觀察到肥胖與非肥胖人群的腸道菌群組成、大腦微結(jié)構(gòu)和認(rèn)知測(cè)試存在顯著差異。益生菌在提高腸易激綜合征患者生活質(zhì)量的同時(shí),略微減少了抑郁癥的發(fā)生,該效應(yīng)與大腦激活有關(guān)。前驅(qū)期精神分裂癥患者的腸道梭菌、乳桿菌和類桿菌的相對(duì)豐度增加,短鏈脂肪酸的產(chǎn)生增加與前扣帶回皮質(zhì)膽堿水平的升高相關(guān),正電子發(fā)射斷層掃描腦成像研究表明精神分裂癥患者的小膠質(zhì)細(xì)胞活性增加。腦成像領(lǐng)域正在開展的工作包括一種將腸道微生物生態(tài)學(xué)與大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)連接起來(lái)的方法,該方法將有助于確定菌群如何影響大腦功能,并可能確定腸-腦軸的多種介質(zhì)。更高靈敏度和分辨率的全基因組學(xué)關(guān)聯(lián)研究或多組學(xué)聯(lián)合研究,不僅可以更精確地測(cè)定腸道菌群的組成和多樣性,而且能挖掘腸道菌群

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