肺中的氯離子通道與肺動脈高壓(全文)

1、肺中的氯離子通道與肺動脈高壓（全文）氯離子通道在哺乳動物組織和細(xì)胞類型中普遍表達(dá)，并發(fā)揮多種功能，例如調(diào)節(jié)肌肉收縮和膜興奮性、細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的酸化、調(diào)節(jié)細(xì)胞體積、跨上皮流體運輸或細(xì)胞外基質(zhì)。氯離子是人體的主要陰離子，占總負(fù)離子含量的。在離子通道研究多年后，氯離子通道已成為人們關(guān)注的焦點，這得益于家族第一批成員的克隆和囊性纖維化（）跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)器（）突變的發(fā)現(xiàn)。從那時起，據(jù)報道許多轉(zhuǎn)運蛋白和協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白攜帶氯離子對抗其電化學(xué)梯度，并且通過分析人類基因組的當(dāng)前景觀，已鑒定出至少種氯化物轉(zhuǎn)運蛋白。其中一些蛋白質(zhì)還轉(zhuǎn)運碳酸氫鹽（），這是一種膜不可滲透的陰離子，以換取氯離子以實現(xiàn)穩(wěn)態(tài)和酸堿分泌。該文簡介氯

2、離子與肺動脈高壓相互關(guān)系。肺動脈高壓是肺部血管疾病最相關(guān)的表現(xiàn)。它是一種慢性進(jìn)行性疾病，其特征是毛細(xì)血管前小動脈的功能失調(diào)和結(jié)構(gòu)重塑以及肺動脈血壓升高，導(dǎo)致右心室肥大并最終導(dǎo)致衰竭。肺動脈高壓限制了患者的運動能力并顯著降低了預(yù)期壽命。肺動脈高壓（）代表了一組不同的患有肺動脈高壓的患者。根據(jù)第屆世界肺動脈高壓研討會議事錄，定義為通過右心導(dǎo)管測量，靜息時肺動脈平均血壓（），肺動脈楔壓（）不超過，肺血管阻力（）。然而，目前的登記顯示新診斷的患者的平均介于之間。這表明患者仍處于晚期診斷階段，而輕度肺動脈高壓患者根本沒有被識別出來。然而，即使是輕度肺動脈壓升高也與慢性肺病和總體人群死亡率增加有關(guān)。的發(fā)病

3、機(jī)制是多因素的，并且沒有治愈該疾病的方法。然而，某些形式的肺動脈高壓有治療選擇。盡管它們很有效，但它們本質(zhì)上代表了一種姑息方法。這種方法已被證明可以使肺動脈壓力正?；⒃跇O少數(shù)情況下逆轉(zhuǎn)肺動脈的重塑。它們改善了血流動力學(xué)和癥狀；然而，沒有令人信服的證據(jù)表明它們改變了潛在的疾病過程盡管臨床前和臨床研究強(qiáng)烈支持離子通道、交換劑和泵作為肺血管疾病病理生理學(xué)中的重要參與者的關(guān)鍵作用，但它們作為藥物干預(yù)的潛在目標(biāo)在很大程度上被忽視了。具體而言，肺血管中氯離子穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)可能為新藥提供靶點。在血管平滑肌細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)氯離子的濃度受到不同氯離子交換劑和通道的嚴(yán)格調(diào)節(jié)。血管平滑肌細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)氯離子濃度將氯離子

4、的平衡電位設(shè)定在的范圍內(nèi)。因此，氯離子電導(dǎo)率的增加導(dǎo)致氯離子流出和膜去極化。在體循環(huán)中，已建議增加跨質(zhì)膜的氯離子電導(dǎo)以發(fā)揮多種功能，例如細(xì)胞增殖或血管收縮，據(jù)推測它與血管重塑有關(guān)。暫時推測氯離子電導(dǎo)在肺循環(huán)中的類似作用，使氯離子通道成為中推定的病理機(jī)制和治療靶點。對動物模型進(jìn)行的早期研究表明的表達(dá)和功能增加，因此表明可能是這種疾病的治療靶點。根據(jù)這一觀點，等發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性患者中顯著上調(diào)，導(dǎo)致肺動脈平滑肌細(xì)胞去極化和過度增殖。此外，肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)增加導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，這是疾病的另一個標(biāo)志。長期服用抑制劑苯溴馬?。ㄒ环N臨床批準(zhǔn)的用于治療痛風(fēng)的藥物）可逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓動物模型中肺動脈壓升高和血管重

5、塑。因此，可能代表嚴(yán)重肺動脈高壓的新治療靶點。此外，等最近的一項研究評估了肺動脈平滑肌細(xì)胞中氯離子交換劑和轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)水平。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性缺氧肺動脈平滑肌細(xì)胞（）中氯離子共轉(zhuǎn)運體（）表達(dá)的上調(diào)和水平的下調(diào)導(dǎo)致中氯離子穩(wěn)態(tài)的改變。一項早期研究表明，野百合堿（）誘導(dǎo)的大鼠模型的中電壓門控性氯離子通道（）顯著上調(diào)，表明發(fā)炎的肺動脈對活性氧有適應(yīng)性反應(yīng)。最近的一項研究報告了患者重塑的肺動脈中細(xì)胞內(nèi)氯離子通道（）的表達(dá)增加。在來自特發(fā)性肺動脈高壓（）和肺動脈高壓動物模型的血漿和血液來源的內(nèi)皮細(xì)胞中，檢測到的表達(dá)增加。的過表達(dá)導(dǎo)致肺內(nèi)皮屏障功能受損并增強(qiáng)細(xì)胞存活和血管生成能力。對該通路的進(jìn)一步探索表明

6、，上調(diào)的可能觸發(fā)介導(dǎo)的旋轉(zhuǎn)網(wǎng)格蛋白減少和骨形成蛋白型受體（）的溶酶體靶向性增加。的表達(dá)和功能降低與肺動脈重塑和肺動脈高壓密切相關(guān)。因此，抑制通路的藥物可能是治療的有希望的候選藥物。最后，眾所周知，氣道上皮細(xì)胞中的功能障礙在中起著核心作用。然而，也在肺血管系統(tǒng)中表達(dá)，并已被證明可以控制內(nèi)皮非依賴性舒張。因此，最近提出了降低表達(dá)和或功能在中的潛在作用。因此，抑制可能會導(dǎo)致血管細(xì)胞增殖增加和肺動脈重塑，從而導(dǎo)致發(fā)病。然而，抑制或缺乏也被證明可以減少急性缺氧性肺血管收縮，并且缺陷小鼠在很大程度上免受慢性缺氧引起的肺動脈高壓的發(fā)展。這些看似有爭議的觀察結(jié)果敦促進(jìn)一步研究以更好地了解人類肺血管系統(tǒng)中的功能和調(diào)節(jié)，并響應(yīng)不同的相關(guān)觸發(fā)因素。由于在終末期可以發(fā)現(xiàn)輕度或中度肺動脈高壓，因此對的進(jìn)一步闡述可能會對肺動