2022黃嘌呤氧化酶抑制劑對心血管預后的影響(全文)

1、黃嘌呤氧化酶抑制劑對心血管預后的影響（全文）黃嘌呤氧化酶（）催化嘌呤生成尿酸，高尿酸血癥導致痛風，而痛風是一種慢性炎癥性關節(jié)炎，在美國影響萬成年人，其特征是關節(jié)中尿酸鹽結晶沉積，繼發(fā)于尿酸鹽水平升高。有證據(jù)表明，高尿酸血癥和痛風與冠狀動脈疾病、心力衰竭和心血管死亡率的風險增加獨立相關。與正在接受痛風治療的心肌梗死患者相比，近期患有心肌梗死和活動性痛風的患者的生存率更差。黃嘌呤氧化酶抑制劑，用于降低血清尿酸已有多年的歷史。根據(jù)臨床指南，該藥物應用于治療由高尿酸血癥引起的并發(fā)癥：頻繁痛風發(fā)作，尿酸性關節(jié)病，尿酸性皮膚沉積（痛風石）和尿酸性腎病。雖然尿酸性腎病并未明確定義，但尿酸性結石和預防腫瘤溶解

2、綜合征引起的腎功能下降已是公認黃嘌呤氧化酶抑制劑使用指征。在臨床實踐中，對于在無癥狀或癥狀輕微的高尿酸血癥患者中使用黃嘌呤氧化酶抑制劑仍無一致性，例如在很少痛風發(fā)作的患者中，痛風發(fā)作可以很容易地通過秋水仙堿，潑尼松龍或環(huán)氧合酶（）抑制劑進行治療。別嘌呤醇心血管死亡有項質(zhì)量足夠好的隊列研究，將接受治療與未治療或先前治療的隊列進行比較。所有項隊列研究均采用回顧性設計。來自同一組的項小型研究（一項針對無痛風患者，一項針對痛風患者）觀察到心血管死亡率和總死亡率降低，這僅在痛風患者研究中顯著。第項樣本量大得多的研究將使用與非使用者進行了比較，觀察到心血管死亡率沒有顯著的降低，總死亡率顯著降低。心肌梗死有

3、項研究將接受治療隊列與未治療或先前治療的隊列進行比較。所有項研究均采用回顧性研究設計。在其中兩項研究中，別嘌醇治療與心肌梗死的關系呈劑量依賴性，即隨著別嘌醇劑量的增加，心肌梗死降低越明顯。另一項研究顯示使用別嘌醇可使心肌梗死患者獲益，但沒有分析與劑量的潛在關系。一項研究顯示使用別嘌醇對心肌梗死無獲益，但對卒中、心肌梗死和心血管死亡率的復合終點有益處。不幸的是，本研究沒有報告別嘌醇的劑量。有項病例對照研究，調(diào)查了別嘌醇的使用與急性冠脈事件之間的關系。所有項病例對照研究均質(zhì)量良好。等觀察到使用別嘌醇可以使急性冠狀動脈事件的危險降低調(diào)整后的優(yōu)勢比（）為。這種益處完全由男性驅(qū)動（），而女性缺乏益處（）

4、。僅在更高劑量（）和延長治療時間（天）時觀察到益處。等也報道了類似的觀察結果，無論是否存在痛風。等發(fā)現(xiàn)使用別嘌醇的患者急性冠狀動脈事件的危險降低（調(diào)整后的）。但該研究沒有觀察到劑量反應關系，但研究中大多數(shù)（）的別嘌醇使用者僅使用的劑量。此外，該研究還分析了秋水仙堿與心肌梗死之間的關聯(lián)，發(fā)現(xiàn)沒有秋水仙堿相關的保護作用（調(diào)整后的）。相比之下，等觀察到使用別嘌醇的患者心肌梗死風險增加（調(diào)整后的），發(fā)生在所有劑量水平并隨劑量增加。但該研究僅研究了年齡至少為歲。卒中有項質(zhì)量足夠好的隊列研究，將接受治療與未治療或先前治療的隊列進行了比較。所有研究均采用回顧性研究設計。其中項研究還報告了心肌梗死，一項研究僅

5、報告了心肌梗死和中風的綜合結果。其中項研究報告了別嘌醇的使用與卒中發(fā)病率之間存在顯著獲益相關，而項則沒有。至于心肌梗死，等報告的劑量依賴性：只有或更高的劑量與較低的卒中風險相關。一項研究僅報告了卒中結局，并在分析中觀察到與別嘌醇相關的益處，該分析僅限于暴露時間至少為半年的患者。等沒有觀察到別嘌呤醇的使用與中風與心肌梗死的顯著相關性，但與中風、心肌梗死和死亡的綜合心血管結局顯著相關。一項研究別嘌醇治療與缺血性卒中之間關系的病例對照研究。該研究入選了例首次缺血性卒中病例，并將其與相同數(shù)量的年齡和性別匹配的對照組進行了比較。在分析中包括了別嘌醇使用的累積持續(xù)時間，調(diào)整了年齡（盡管匹配，但對照組和病例

6、之間略有不同），發(fā)現(xiàn)缺血性卒中的調(diào)整優(yōu)勢比存在暴露依賴性降低：暴露年為，年為，暴露超過年為。心血管復合終點只有項具有足夠質(zhì)量的回顧性隊列研究報告了對心血管復合終點的影響。等觀察到別嘌醇的使用與心血管死亡和事件發(fā)生率降低之間存在顯著關聯(lián)。不幸的是，他們沒有研究別嘌醇劑量對這種關系的影響。等在一小部分患者中顯示出類似的趨勢。有趣的是，在別嘌醇使用者組中，他們表現(xiàn)出別嘌醇劑量與心血管事件之間的顯著關聯(lián)。非布司他在動物研究中，另一種抑制劑非布司他對氧化自由基具有潛在的清除劑樣活性，可改善心肌結構并降低肌細胞上炎癥標志物的表達。注意到用非布司他預處理可以中斷線粒體依賴性細胞凋亡和隨后的心肌細胞損傷，同時

7、減少左心房的內(nèi)皮功能障礙。然而，等發(fā)現(xiàn)在使用非布司他治療周后，既往冠心病患者的冠狀動脈內(nèi)皮功能沒有獲益。在比較非布司他和別嘌醇治療痛風的早期試驗中，與別嘌醇組相比，非布司他組的心血管事件發(fā)生率在數(shù)值上更高，盡管差異無統(tǒng)計學意義。因此，美國授權進行了試驗，該研究入選了例患者被隨機分配至非布司他或別嘌呤醇組，中位隨訪時間為個月。盡管兩組心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和需要血運重建的不穩(wěn)定型心絞痛的主要終點相似（非布司他組為，別嘌醇組為），但非布司他組心血管死亡率顯著增加（）。針對這些觀察結果，發(fā)布了一個黑框警告，將非布司他的使用限制在對別嘌醇治療無效或不能耐受的痛風患者中。在開處方前，

8、醫(yī)療保健專業(yè)人員必須就非布司他的心血管風險向患者提供咨詢。然而，試驗有一些限制，其研究結果受到質(zhì)疑。例如，高流失訪率（）、高停藥率（）、缺乏安慰劑對照組以及大多數(shù)死亡（）發(fā)生在停藥后。風濕病學家評論說，試驗的結果不支持非布司他的一線使用，并提醒從業(yè)者，有證據(jù)支持在大多數(shù)痛風患者和排尿酸治療中增加別嘌醇劑量的有效性。非布司他增加風險的生物學合理性同樣也受到質(zhì)疑，并提出了這樣的可能性，即這些發(fā)現(xiàn)可以用別嘌醇降低風險而不是非布司他增加風險來解釋。在最近發(fā)表的一項歐洲試驗試驗中位隨訪天的例患者被隨機分配到別嘌醇或非布司他組，以研究主要不良心血管事件的主要終點。與試驗相比，發(fā)現(xiàn)非布司他不劣于別嘌醇（）。

9、然而，隨后的一些研究顯示了不同的結果。最近一項比較非布司他和別嘌呤醇與對照組的觀察性研究顯示，兩組的主要不良心血管事件發(fā)生率相似，而接受非布司他的患者心力衰竭住院率較低。來自試驗的更多信息，其中心力衰竭（左心室射血分數(shù)）和高尿酸血癥（）患者被隨機分配，與非布司他或安慰劑相比，主要終點是血漿型利鈉肽（）從基線到周的差異，可能有助于闡明非布司他對心力衰竭的影響。一項基于人群的隊列研究在例老年患者（歲）中評估了非布司他與別嘌醇，發(fā)現(xiàn)兩組在年時因心肌梗死或卒中住院的復合主要結局相似。然而，在使用非布司他超過年的組中，全因死亡率有增加的趨勢。此外，一項針對臺灣人群的薈萃分析顯示，非布司他與別嘌醇相比，在心血管結局和死亡率方面沒有顯著差異。在最近的一項研究中，治療個月后，根據(jù)頸動脈內(nèi)膜厚度測量，非布司他未能顯示動脈粥樣硬化進展停止。小結隨著人們生活水平的提高，目前高尿酸血癥和痛風的發(fā)病率越來越高。抑制了黃嘌呤氧化酶的活性是降低血尿酸一個非常有效的方法?，F(xiàn)有臨床證據(jù)顯示，降低尿酸可顯著降低心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展