2022藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎(全文)

1、藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎（全文）自身免疫性肝炎（，）是一種原因不明的肝臟慢性炎癥壞死性疾病，可由多種原因誘發(fā)或觸發(fā)，藥物是其中誘因之一。然而，長期以來的發(fā)生被認(rèn)為與遺傳有關(guān)，藥物的誘發(fā)作用一直未受到重視。近年來，隨著新藥研發(fā)和應(yīng)用的日新月異，人們對于藥物性肝損傷（）與藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎（）的認(rèn)知逐漸加深。本刊特邀上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院茅益民教授針對臨床實踐中與特發(fā)性二者的臨床鑒別，以及今年月在歐洲召開的國際專家共識會中達成的共識進行了綜述。藥物引發(fā)的免疫介導(dǎo)的肝損傷在人群中，部分患者的肝損傷是由免疫介導(dǎo)。臨床上，藥物引發(fā)的免疫介導(dǎo)的肝損傷主要分為兩大類型：藥物超敏反應(yīng)綜合征和藥物

2、誘導(dǎo)的自身免疫性損傷。目前，腫瘤領(lǐng)域的免疫檢查點抑制劑相關(guān)肝炎也是由免疫介導(dǎo)的。藥物超敏反應(yīng)綜合征：即伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（綜合征），肝損傷通常在用藥后的較短時間甚至天內(nèi)發(fā)生。患者往往有明顯的超敏反應(yīng)，臨床容易識別，可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多和包括肝損傷在內(nèi)的其他臟器損傷的表現(xiàn)，這是一種嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，死亡率可高達，再激發(fā)具有極大的風(fēng)險。藥物誘導(dǎo)的自身免疫性損傷：患者發(fā)生包括肝損傷在內(nèi)的相關(guān)臟器損傷的潛伏期不等，可表現(xiàn)為急性、亞急性或慢性肝損傷表型，自身免疫性損傷累及的臟器與特定藥物和個體易感性有關(guān)，需要注意的是，并非所有患者都有特征性的自身抗體譜出現(xiàn)。因此，藥物誘

3、導(dǎo)的自身免疫性損傷，臨床上往往比較隱匿，及時識別、建立正確診斷具有很大的挑戰(zhàn)性。與特發(fā)性的鑒別診斷在伴隨自身免疫特征的肝損傷患者中，臨床上除常規(guī)考慮特發(fā)性的診斷外，尚需考慮或免疫檢查點抑制劑相關(guān)肝炎的可能性，對后者而言，采集到詳細(xì)、足夠的病史信息尤其是可疑藥物應(yīng)用史是建立診斷的基礎(chǔ)。已報道的可導(dǎo)致的藥物包括：替尼酸（）、酚丁、甲基多巴、雙肼屈嗪、米諾環(huán)素、呋喃妥因、氯苯酰吲酸（）、丙硫氧嘧啶、雙氯芬酸、異煙肼、英夫利西單抗、干擾素、干擾素、非諾貝特、他汀類藥物、依那西普、阿達木單抗、吲哚美辛、美洛昔康、特比萘芬、伊馬替尼、托莫西汀、匹莫林、苯丙香豆素、強力霉素、石蠶屬植物（）、海巴戟（）等。美

4、國警示一些獲批的藥物可誘發(fā)免疫介導(dǎo)的損傷，諸如米諾環(huán)素、呋喃妥因、干擾素、英夫利西單抗、美曲普汀、伊匹木單抗（）、帕博利珠單抗（）具有肝毒性，可誘發(fā)或免疫介導(dǎo)的樣肝炎。特發(fā)性的臨床特點包括：女性多見，女性和男性的比例為：；、或等自身抗體陽性；高球蛋白血癥；肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為界面性肝炎，淋巴漿細(xì)胞浸潤；多數(shù)患者對激素和免疫抑制治療應(yīng)答良好，肝臟生化指標(biāo)和組織學(xué)可顯著改善；停用激素和免疫抑制治療后很易復(fù)發(fā)，年、年、年時的復(fù)發(fā)率分別為、和。就自然病程而言，特發(fā)性往往表現(xiàn)為不明原因反復(fù)多次的肝損傷發(fā)作；而通常是一次急性的肝損傷發(fā)作，在停用可疑藥物后肝損傷可恢復(fù)，盡管有的患者恢復(fù)需相對較長時間，但很少會出

5、現(xiàn)肝損傷反復(fù)發(fā)作。由于無已知的生物標(biāo)志物，即便是做了肝臟組織學(xué)檢查，在臨床實踐中往往也很難對特發(fā)性和做出明確的鑒別診斷，因此，兩者的鑒別診斷絕對是肝病領(lǐng)域中的難點。有研究表明，和伴隨自身免疫特征的患者相比，特發(fā)性患者的水平更高，自身抗體滴度的水平也更高。然而，孤立性地應(yīng)用水平和自身抗體滴度去進行鑒別診斷，并不可靠。盡管單獨依靠肝臟組織學(xué)通常無法直接鑒別兩者，但組織學(xué)檢查可提供有助于鑒別的其他額外信息，結(jié)合患者詳細(xì)的關(guān)于肝損傷、可疑藥物等的病史信息，可為臨床建立正確的診斷提供幫助。年月日，在比利時布魯塞爾召開的研討會上，國際病理小組制定了關(guān)于組織病理學(xué)的條聲明和推薦意見，包括達到診斷的最低要求、

6、確定診斷可能性的術(shù)語、適用于急慢性表現(xiàn)的組織學(xué)特征、疾病活動度（分級）和進展（分期）評分等，內(nèi)容將發(fā)表于雜志。對每一個伴隨自身免疫特征的肝損傷患者，尤其是有可疑藥物暴露史的患者，盡管在特發(fā)性和間的鑒別診斷非常困難，但目前報道的兩者臨床特征上的差異有助于臨床醫(yī)生在實踐中做出初步判斷。與特發(fā)性患者相比，患者（無論是否伴隨自身免疫特征）發(fā)病時的中位數(shù)、水平更高，提示肝損傷更為嚴(yán)重?；颊?，多數(shù)（以上）急性起病，部分患者可伴有皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多等超敏反應(yīng)表現(xiàn)，罕見合并自身免疫性疾病，起病時罕見肝硬化，停用激素或免疫抑制治療后罕見復(fù)發(fā)，罕見進展至肝硬化；與之相比，特發(fā)性患者，急性起病者相對少見（

7、低于），罕見超敏反應(yīng)，的患者可合并其他自身免疫性疾病，的患者就診時已發(fā)展為肝硬化，停用激素或免疫抑制治療后復(fù)發(fā)率高達，的患者最終會進展為肝硬化。在可用于診斷和鑒別診斷的特異性的生物標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)前，對伴隨自身免疫特征的肝損傷患者進行長期隨訪，以明確激素或免疫抑制治療后的反應(yīng)和撤藥后是否復(fù)發(fā)，是區(qū)分特發(fā)性和并最終建立正確診斷的關(guān)鍵。國際專家共識年月日，在國際共識研討會上，全球有多位專家參與討論，針對如何分類界定、不同亞群的定義以及相關(guān)臨床管理等議題進行了卓有成效的討論。最終在此次共識討論會上達成了如下共識，最終的共識以正式發(fā)表為準(zhǔn)：、關(guān)于命名伴隨自身免疫特征的免疫介導(dǎo)的藥物性肝損傷（）命名包括：、

8、藥物性肝損傷伴隨自身免疫性特征（）、藥物誘導(dǎo)的自身免疫樣肝炎（）。、病例的界定實驗室和（或）組織學(xué)檢查有自身免疫性特征證據(jù)的肝損傷。、關(guān)于發(fā)生率患者中約是由藥物誘導(dǎo)的；患者中為。、可導(dǎo)致的藥物替尼酸、肼屈嗪、甲基多巴、米諾環(huán)素、呋喃妥因、英夫利西單抗、干擾素、他汀類藥物、甲潑尼龍片、阿達木單抗、伊馬替尼、雙氯芬酸等。、診斷標(biāo)準(zhǔn)）尚無特異性實驗室指標(biāo)可用于診斷；）自身抗體（、）的檢測需要標(biāo)準(zhǔn)化的技術(shù)；）簡化量表可能有助于指導(dǎo)診斷，但仍需要前瞻性研究證實；）基因檢測并不是常規(guī)推薦的方法，但在某些病例中可能會有所幫助；）肝組織學(xué)檢查無法區(qū)分和，缺乏漿細(xì)胞浸潤可能更傾向于的診斷，但這需要前瞻性研究證實。、因果關(guān)系評估提高了客觀性和專家意見的一致性，但強調(diào)了不同藥物誘導(dǎo)的差異。其他的工具可能有用，如單核細(xì)胞源肝細(xì)胞樣細(xì)胞的體外實驗。、自然病程可進展為急性肝衰竭，但目前無相應(yīng)的標(biāo)志物可以幫助預(yù)測，因此，重癥的患者應(yīng)在肝移植中心進行隨訪評估。、治療）停用可疑藥物；）若停用可疑藥物后患者肝功能持續(xù)惡化，或表現(xiàn)為急性重癥肝損傷，可考慮用激素治療，劑量為，激素治療前應(yīng)先進行肝組織學(xué)檢查，但激