表觀遺傳學(xué)作業(yè) (1)課件

1、表 觀 遺 傳 學(xué)（epigenetics）熊智娟2140458概 況同卵雙生的雙胞胎雖然有著相同的DNA序列，卻存在表型的差異和疾病易感染的差異。概 況復(fù)雜疾病的產(chǎn)生臍疝-巨舌-巨人綜合征概 況基因組攜帶有兩類遺傳信息一類： 提供生命的蛋白質(zhì)的模板，稱為遺傳編碼信息另一類：提供基因選擇性表達(dá)（何時(shí)，何地，何種方式） 的指令，稱為表觀遺傳信息。概 況表觀遺傳學(xué)概念 研究不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)和調(diào)控的可遺傳變化，或者說(shuō)是研究從基因演繹為表型的過(guò)程和機(jī)制的一門新興的遺傳學(xué)分支。概 況特點(diǎn)表觀遺傳學(xué)的研究?jī)?nèi)容：基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控DNA甲基化組蛋白修飾染色質(zhì)重塑基因印記基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基

2、因組中非編碼RNA（1）siRNA (2)miRNARNA的可變剪接概 況概 況表觀遺傳學(xué)機(jī)制組蛋白修飾2染色質(zhì)重塑3RNA 調(diào) 控4DNA 甲基化1二、組蛋白修飾表觀遺傳學(xué)機(jī)制組蛋白修飾種類乙?；? 一般與活化的染色質(zhì)構(gòu)型相關(guān)聯(lián)，乙?；揎棿蠖喟l(fā)生在H3、H4的 Lys 殘基上。甲基化- 發(fā)生在H3、H4的 Lys 和 Asp 殘基上，可以與基因抑制有關(guān)，也可以與基因的激活相關(guān)，這往往取決于被修飾的位置和程度。磷酸化- 發(fā)生與 Ser 殘基，一般與基因活化相關(guān)。泛素化- 一般是C端Lys修飾，啟動(dòng)基因表達(dá)。SUMO（一種類泛素蛋白）化- 可穩(wěn)定異染色質(zhì)。其他修飾表觀遺傳學(xué)機(jī)制表觀遺傳學(xué)機(jī)制表

3、觀遺傳學(xué)機(jī)制組蛋白變體 雖然組蛋白具有很強(qiáng)的保守性，但是核心組蛋白有不同的變體。通過(guò)氨基酸序列比較，發(fā)現(xiàn)這些變體與核心組蛋白有不同的差異。一些變體能顯著改變核小體的生物學(xué)特征，而另外一些變體則定位到基因組特定區(qū)域，發(fā)揮生物學(xué)功能 表觀遺傳學(xué)機(jī)制表觀遺傳學(xué)機(jī)制Acetylation四、RNA調(diào)控1995，RNAi現(xiàn)象首次在線蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)。1998，RNAi概念的首次提出。1999，RNAi作用機(jī)制模型的提出。在線蟲(chóng)、果蠅、擬南芥及斑馬魚(yú)等多種生物內(nèi)發(fā)現(xiàn)RNAi現(xiàn)象。2001，RNAi技術(shù)成功誘導(dǎo)培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因沉默現(xiàn)象。RNAi 技術(shù)被Science評(píng)為2001年度的十大科技進(jìn)展之一。至今，蓬

4、勃發(fā)展，成為分子生物學(xué)領(lǐng)域最為熱門的方向之一。表觀遺傳學(xué)機(jī)制RNA干擾（RNAi）作用是生物體內(nèi)的一種通過(guò)雙鏈RNA分子在RNA水平上誘導(dǎo)特異性序列基因沉默的過(guò)程。由于RNAi發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后水平，所以又稱為轉(zhuǎn)錄后基因沉默（post-transcriptional gene silencing, PTGS ）。表觀遺傳學(xué)機(jī)制siRNAsiRNA結(jié)構(gòu)：21-23nt的雙鏈結(jié)構(gòu)，序列與靶mRNA有同源性，雙鏈兩端各有2個(gè)突出非配對(duì)的3堿基。siRNA功能：是RNAi 作用的重要組分，是RNAi發(fā)生的中介分子。內(nèi)源性siRNA是細(xì)胞能夠抵御轉(zhuǎn)座子、轉(zhuǎn)基因和病毒的侵略。表觀遺傳學(xué)機(jī)制siRNA介導(dǎo)的RNA

5、i表觀遺傳學(xué)機(jī)制siRNAi 的特點(diǎn)：高效性和濃度依賴性特異性位置效應(yīng)時(shí)間效應(yīng)細(xì)胞間RNAi的可傳播性多基因參與及ATP依賴性表觀遺傳學(xué)機(jī)制miRNA結(jié)構(gòu)：21-25nt長(zhǎng)的單鏈小分子RNA ，5端有一個(gè)磷酸基團(tuán)，3端為羥基，由具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的約70-90個(gè)堿基大小的單鏈RNA前體經(jīng)過(guò)Dicer酶加工后生成。特點(diǎn)：具有高度的保守性、時(shí)序性和組織特異性 。表觀遺傳學(xué)機(jī)制miRNA介導(dǎo)的RNAi表觀遺傳學(xué)機(jī)制Pol ll: RNA聚合酶IIDCL1,Droshe:RNA內(nèi)切酶Ran-GTP/HASTYRan-GTP/Expotitins:Ran-GTP依賴的核質(zhì)/細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Helicase:RN

6、A解旋酶RISC：RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物正交Igf-2Igf-2Igf-2mIgf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mIgf-2m反交正常小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠Igf-2mIgf-2Igf-2Igf-2m表觀遺傳學(xué)機(jī)制表觀遺傳學(xué)機(jī)制與之對(duì)應(yīng)的是母源該片段的缺失，則引起Angelman (AS)綜合癥X染色體失活過(guò)程模式圖表觀遺傳學(xué)機(jī)制小鼠X染色體上連鎖著一個(gè)被稱為X染色體失活中心（Xic),可以轉(zhuǎn)錄一種非編碼RNA，即X染色體失活特異性的轉(zhuǎn)錄本（Xist)表觀遺傳學(xué)機(jī)制巴氏小體表觀遺傳學(xué)對(duì)醫(yī)學(xué)的影響1.環(huán)境對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控作用表型=基因型+環(huán)境2 環(huán)境因素對(duì)人的影

7、響 (1) 癌癥（2）衰老（3）基因印記異常（4）自身免疫性疾病3 表觀治療表觀遺傳學(xué)與醫(yī)學(xué)表觀遺傳學(xué)與癌癥DNA甲基化 （1）高甲基化（Hypermethylation):基因表達(dá)量低 （2）低甲基化（Hypomethylation):基因表達(dá)量高腫瘤細(xì)胞：（1）整個(gè)基因組甲基化程度很低（2）某些抑癌基因錯(cuò)誤的發(fā)生甲基化被沉默甲基化程度低：染色體容易發(fā)生功能異常表觀遺傳學(xué)與醫(yī)學(xué)表觀治療1.DNA甲基化抑制劑（1）CpG島異常甲基化：癌癥發(fā)生早期（2）小分子抑制劑：特異性不高（3）研究前景：選擇性抑制甲基化，激活保護(hù)性基因2.組蛋白去乙?；敢种苿?）組蛋白的乙酰化酶（HATs):增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因

8、子活性（2）組蛋白的去乙?；福℉DAC s):減弱轉(zhuǎn)錄因子活性（3）抑制去乙酰化：增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄保護(hù)性基因（4）對(duì)特異性要求不高表觀遺傳學(xué)與醫(yī)學(xué)表觀基因組學(xué)和人類表觀基因組計(jì)劃表觀遺傳學(xué)使人們認(rèn)識(shí)到，同基因組的序列一樣，基因組的修飾也包括有遺傳信息。人類表觀基因組計(jì)劃是要繪制出不同組織類型和疾病狀態(tài)下的人類基因組甲基化可變位點(diǎn)（methylation variable position,MVP）圖譜參考文獻(xiàn)1 張永彪,褚嘉祜.表觀遺傳學(xué)與人類基因組.科學(xué)(上海),2007,59(3),34-37.2 梁前進(jìn),表觀遺傳學(xué)理論方法研究進(jìn)展(1).生物學(xué)通報(bào),2007,42(10),4-7.3 張麗麗,吳建新. DNA甲基化-腫瘤產(chǎn)生的一種表觀遺傳學(xué)機(jī)制。遺傳HEREDITAS (Beijing),28(7),2006,800805.4 蔣智文 ,劉新光 ,周中軍.組蛋白修飾調(diào)節(jié)機(jī)制的研究進(jìn)展.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2009,36(10):1252-1259.5 李文藝,表觀遺傳學(xué)及其研究進(jìn)展. 。Journal of Anhui Agri Sci2009，37( 4)：63586360.6何靈江，邵偉，表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展。生物學(xué)教學(xué).