《抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)藥效學(xué)臨床應(yīng)用專家共識(shí)》要點(diǎn)

1、抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)臨床應(yīng)用專家共識(shí)要點(diǎn)抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論對(duì)于指導(dǎo)臨床抗菌藥物合理第一部分 抗菌藥物 PK/PD 理論相關(guān)概念一、抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介吸收：藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過(guò)程稱為吸收。分布：藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)后，各種生理屏障向組織轉(zhuǎn)運(yùn)為分布。代謝：藥物進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)酶轉(zhuǎn)化變成代謝產(chǎn)物，這個(gè)過(guò)程稱為謝。排泄：藥物主要通過(guò)腎臟或經(jīng)肝臟代謝后以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)尿或腸道排出體外。二、抗菌藥物的主要藥效學(xué)（PD）指標(biāo)最低抑菌濃度（MIC）：是抗菌藥物對(duì)病原菌抗菌活性的主要定參數(shù)，是指在體外培養(yǎng)基中可抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需的最低抗菌藥物濃度。最低殺菌濃度是指

2、可殺死99.9%的病原菌所需的最低物濃度。抗真菌藥物最低有效濃度（MEC）：在棘白菌素抗真菌藥物的抗絲狀真菌藥敏試驗(yàn)中與自然生長(zhǎng)的菌絲對(duì)照能使菌絲形成小的圓形的致密的形態(tài)所需的最低抗真菌藥物濃度。防耐藥突變濃度（MPC）：是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集增所需的最低抗菌藥物濃度。耐藥突變選擇窗（MSW）：是指細(xì)菌 MPC 與 MIC 之間的濃度圍，在此范圍內(nèi)，耐藥突變菌株更易被選擇性富集?？股睾笮?yīng)（是指抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸后，細(xì)菌受到非致死性損傷當(dāng)藥物清除后細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)仍然持續(xù)受到抑制的效應(yīng)抗菌藥物后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng)（是指在體內(nèi)抗菌藥物作用后，細(xì)菌形態(tài)發(fā)生變化，有利于增加白細(xì)胞識(shí)別趨化

3、或吞噬活性，表現(xiàn)為體內(nèi) PAE 延長(zhǎng)，如氨基糖苷類和喹諾酮類在白細(xì)胞存在時(shí)，通常其PAEPAE明顯的增強(qiáng)效果。亞抑菌濃度（Sub-MIC）效應(yīng)： 指細(xì)菌直接暴露與低于 MIC 的抗菌藥物濃度時(shí)，細(xì)菌生長(zhǎng)仍可受到一定程度抑制的效應(yīng)。殺菌曲線： 是抗菌藥物的時(shí)效曲線。甚至出現(xiàn)高水平耐藥，即為異質(zhì)性耐藥。性或耐藥性的界限值。劑量依賴性（SDD）： 在藥敏試驗(yàn)中，當(dāng)菌株的藥敏試驗(yàn)結(jié)果位于 SDD劑量。聯(lián)合抑菌指數(shù) 臨床治療重度細(xì)菌感染時(shí)常需要聯(lián)合應(yīng)用兩種有協(xié)同或相加作用的抗菌藥物。血清殺菌效指患者或健康人接受抗菌藥物后一定時(shí)間（一般為達(dá)到 Cmax）采集血清，測(cè)定能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最高血清稀釋倍數(shù)。三、

4、抗菌藥物合抗真菌藥物 PK/PD 的分類依據(jù)與特點(diǎn)（一）抗細(xì)菌藥物 PK/PD 的分類與相關(guān)指數(shù)濃度依賴性：該類藥物對(duì)致病菌的殺菌效應(yīng)臨床療效取決于而與作用時(shí)間關(guān)系不密切即血藥Cmax越高清除致病菌的作用越迅速、越強(qiáng)。氨基糖苷類、氟喹諾酮類、達(dá)托霉素、多黏菌素、硝基咪唑類等屬于此類藥物。一般推薦日劑量單次給藥方案，但對(duì)于治療窗較窄的藥物需注意不能使藥物濃度超過(guò)最低毒性劑量。時(shí)間依賴性： 該類藥物的抗菌效應(yīng)與臨床療效主要與藥物和細(xì)菌接MIC 45PEAT1/2較短的/或延長(zhǎng)滴注時(shí)間的給藥方案。時(shí)間依賴性且抗菌作用時(shí)間較長(zhǎng)： 該類藥物雖然為時(shí)間依賴性，但PAET1/2較長(zhǎng)，使其抗菌作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)

5、。替加環(huán)素、利奈唑2（二）抗真菌藥物 PK/PD 的分類與相關(guān)指數(shù)PAFE時(shí)間依賴性：PK/PD內(nèi)酰胺類：此類藥物（包括青霉素類、頭孢菌素類、酶抑制劑復(fù)方制劑及碳青霉烯類等）抗菌譜廣，活性強(qiáng)、毒性低且品種多，是臨床常用的重要抗菌藥物。從 PK/PD 角度看，這類藥多屬于典型的時(shí)間依賴性抗菌藥物多數(shù)無(wú)或具有短的但碳青霉烯類例外多重耐（MDR） 菌或重癥感染時(shí)，這類藥物可通過(guò)增加給藥次數(shù)、延長(zhǎng)滴注時(shí)間提高%TMIC,達(dá)到優(yōu)化治療的目的。氨基糖苷類：臨床上主要品種有慶大霉素、妥布霉素等天然氨基糖 苷類和阿米卡星、異帕米星等半合成氨基糖苷類。氨基糖苷類抗菌藥物PK/PD的特點(diǎn)屬于濃度依賴性氨基糖苷類藥

6、物推薦的給藥方式多為每劑量一次給予，在獲得抗菌作用所需Cmax，同時(shí)又可減少毒性。大環(huán)內(nèi)酯類：第一代是紅霉素及其酯類衍生物第二代有阿奇霉素克拉霉素等第三代包括泰利霉素和喹紅霉素大環(huán)內(nèi)酯類藥物的PK/PD 特點(diǎn)屬于時(shí)間依賴性。這類藥物通常需要每日多次給藥。喹諾酮類： 這類藥物的抗菌普較廣，其中環(huán)丙沙星和左氧氟沙星對(duì)銅綠單胞菌有很強(qiáng)的的活性，莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、奈諾沙 星對(duì)呼吸道感染常見(jiàn)致病菌如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等有很好的抗菌 PEA次給藥的方式。PAE甘氨酰環(huán)素類（替加環(huán)素）： 替加環(huán)素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物， MDRXDR性菌感染的患者，建議替加環(huán)素的給藥方案為200mg,維

7、持劑量為100mg，1 次/24h，應(yīng)注意劑量增高帶來(lái)的不良反應(yīng)。噁唑烷酮類：達(dá)托霉素：糖肽類：多黏菌素：五、不同抗真菌藥物的 PK/PD 的特點(diǎn)多烯類抗真菌藥物：吡咯類抗真菌藥：棘白菌素類：氟胞嘧啶類：六、抗真菌藥物濃度監(jiān)測(cè)（TDM）及給藥方案優(yōu)化PK/PD一、細(xì)菌性下呼吸道感染（一）抗菌藥物在下呼吸道組織的分布（二）優(yōu)化給藥方案的建議按常見(jiàn)致病菌與耐藥特點(diǎn)選擇藥物：選擇肺組織分布濃度較高的抗菌藥物：PK/PD霧化吸入抗菌藥物的必要性與給藥方案優(yōu)化：建議： （1）應(yīng)根據(jù)抗菌藥物在肺組織分布和 PK/PD 的特點(diǎn)調(diào)整用藥方案，提高達(dá)標(biāo)率。大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類和利奈唑胺在呼吸道上皮襯液 中濃度高

8、，可同時(shí)參考致病菌敏感性用于肺部感染，-內(nèi)酰胺類藥物也是 這里呼吸道感染的常用藥物，但在選用時(shí)應(yīng)考慮到需要給予足夠劑量，已達(dá)到合適的肺組織濃度；（2）XDR 或 PDR 菌致嚴(yán)重肺部感染時(shí)，可全身用藥配合吸入抗菌藥物治療。二、細(xì)菌性腦膜炎與腦膿腫（一）抗菌藥物在 CNS 組織的分布（二）優(yōu)化給藥方案建議按常見(jiàn)致病菌與耐藥特點(diǎn)選藥：選擇腦脊液濃度較高的抗菌藥物：PK/PD鞘內(nèi)注射抗菌藥物的必要性與給藥方案優(yōu)化：建議： （1）酮類、萬(wàn)古霉素、利福平及異煙肼等藥物腦脊液中濃度較高，可根據(jù)致病 菌的敏感性選擇上述藥物；（2）細(xì)菌性腦膜炎時(shí)，可通過(guò)增加劑量提高濃度依賴性藥物的療效，應(yīng)用時(shí)間依賴性藥物在給

9、予充分劑量的基礎(chǔ)上， CNS不佳時(shí)，可考慮同時(shí)鞘內(nèi)給藥。三、細(xì)菌性腹腔感染（一）抗菌藥物在腹腔組織的分布（二）優(yōu)化給藥方案建議根據(jù)常見(jiàn)致病菌與耐藥特點(diǎn)選藥：選擇腹腔分布濃度較高的抗菌藥物：（三）按抗菌藥物 PK/PD 特點(diǎn)優(yōu)化給藥方案建議： （1）青霉素類、頭孢菌素類、2）應(yīng)用上述藥物中的時(shí)間依賴性藥物可通過(guò)增加給藥頻%TMICCmax/MICAUC024/MIC，提高臨床療效。四、細(xì)菌性血流感染（一）抗菌藥物在血流中的分布（二）優(yōu)化給藥方案的建議根據(jù)常見(jiàn)致病菌與耐藥特點(diǎn)選藥：選擇血流分布濃度較高的抗菌藥物：PK/PD建議：（1）苯唑西林、替卡西林、頭孢唑林、頭孢曲松、碳青霉烯類萬(wàn)古霉素及達(dá)托

10、霉素的血藥濃度較高，在血漿中停留時(shí)間較久，適用于治療血流感染；（2）治療血流感染時(shí)，應(yīng)用時(shí)間依賴性藥物時(shí)，在給予充分劑量的基礎(chǔ)上增加給藥頻次或延長(zhǎng)滴注時(shí)間MDR或XDR革蘭陰性菌感染需要聯(lián)合用藥。五、細(xì)菌性皮膚及皮膚軟組織感染（一）抗菌藥物在皮膚及皮膚軟組織中的分布（二）優(yōu)化給藥方案的建議根據(jù)常見(jiàn)致病菌與耐藥特點(diǎn)選藥：根據(jù)皮膚及皮膚軟組織中濃度較高的抗菌藥物：PK/PD建議： 根據(jù)皮膚及皮膚軟組織感染(SSTI)的常見(jiàn)致病菌可選用青霉素類性藥物如喹諾酮類、替加環(huán)素等的組織濃度更高，適用于 SSTI。六、細(xì)菌性泌尿系統(tǒng)感染（一）抗菌藥物在泌尿系統(tǒng)的分布（二）優(yōu)化給藥方案的建議根據(jù)常見(jiàn)致病菌與耐藥

11、特點(diǎn)選藥：選擇泌尿系統(tǒng)中濃度較高的抗菌藥物：PK/PD建議： （1）藥物，包括主要經(jīng)尿排泄的藥物，如某些喹諾酮類（星）、-內(nèi)酰胺類及磷霉素等；（2）上尿道感染合并膿毒癥時(shí)，要兼顧可延長(zhǎng)滴注時(shí)間，必要時(shí)應(yīng)用負(fù)荷劑量并進(jìn)行 TDM七、細(xì)菌性骨和關(guān)節(jié)感染（一）抗菌藥物在骨和關(guān)節(jié)組織中的分布（二）優(yōu)化給藥方案的建議關(guān)節(jié)常見(jiàn)致病菌與耐藥特點(diǎn)選藥：選擇骨和關(guān)節(jié)組織中濃度較高的抗菌藥物：PK/PD建議： 骨關(guān)節(jié)感染應(yīng)選擇在骨和關(guān)節(jié)組織中濃度較高的藥物，如林可血液和骨關(guān)節(jié)感染也可達(dá)到一定濃度。八、慢性腎功能不全（一）慢性腎功能不全對(duì)抗菌藥物 PK/PD 的影響慢性腎功能不全時(shí)主要病理生理改變：PK（二）優(yōu)化給

12、藥方案的建議慢性腎功能不全時(shí)抗菌藥物選擇原則：慢性腎功能不全時(shí)抗菌藥物劑量調(diào)整原則：PK/PD九、慢性肝功能不全（一）慢性腎功能不全對(duì)抗菌藥物 PK/PD 的影響慢性肝功能不全的主要病理生理改變：PK（二）優(yōu)化給藥方案的建議慢性腎功能不全時(shí)抗菌藥物選擇原則：不賣與慎用有肝毒性的抗菌藥物：十、低蛋白血癥（一）低蛋白血癥對(duì)抗菌藥物 PK/PD 的影響抗菌藥物的蛋白結(jié)合率（PB）：低蛋白血癥對(duì)抗菌藥物發(fā)布的影響：（二） 優(yōu)化給藥方案的建議抗菌藥物的選擇與給藥方案優(yōu)化（推薦）：TDM第三部分重癥感染、急性器官功能不全對(duì)抗菌藥物PK/PD的影響與藥方案優(yōu)化一、PK/PD 導(dǎo)向的重癥患者抗菌藥物的給藥原則

13、（一）多重因素影響抗菌藥物在重癥患者體內(nèi)的分布（二）器官功能狀態(tài)及器官支持治療對(duì)抗菌藥物代謝和清除的影響（三）重癥患者抗菌藥物劑量個(gè)體化調(diào)整策略一般情況下，下列情況不需要調(diào)整抗菌藥物劑量及應(yīng)用策略：建議：重癥感染患者使用親脂性低PB的抗菌藥物一般不需要調(diào)整藥劑量。依據(jù)器官功能及器官支持手段優(yōu)化抗菌藥物給藥策略：PK/PD二、重癥感染或感染性休克（一）重癥感染或感染性休克對(duì)抗菌藥物 PK 的影響影響藥物分布：影響藥物清除：PK/PDPK（二）優(yōu)化重癥感染或感染性休克患者的抗菌藥物使用策略負(fù)荷劑量：維持劑量：調(diào)整給藥方式： （一）急性腎損傷(AKI)對(duì)抗菌藥物 PK 的影響分布：代謝：排泄：（二）

14、優(yōu)化給藥方案的建議不賣與慎用有腎毒性的抗菌藥物：PK/PDCrCI（三）膿毒癥AKI 的抗菌藥物除根據(jù)以上原則外，還需根據(jù)抗菌藥物親水性與否進(jìn)行調(diào)整初始劑量：維持劑量（四）TDM 與個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)的必要性建議：在條件允許的情況下，病情復(fù)雜的 AKI 合并感染患者的抗菌物應(yīng)在治療藥物濃度監(jiān)測(cè)下使用，并及時(shí)調(diào)整藥物劑量。四、急性肝功能損傷（一）急性肝功能損傷對(duì)抗菌藥物 PK/PD 的影響急性但損傷對(duì)抗菌藥物代謝和清除的影響：急性肝損傷對(duì)抗菌藥物經(jīng)肝臟排泄的影響：急性肝功能損傷合并腎功能不全對(duì)抗菌藥物 PK抗菌藥物引起的急性肝功能損傷：（二）優(yōu)化給藥方案的建議建議：以肝臟為主要清除途徑的抗菌藥物

15、，可根據(jù)急性肝功能損傷Child-Pugh 分級(jí)指導(dǎo)劑量的調(diào)整。建議：急性肝功能損傷患者使用以肝臟為主要清除途徑的抗菌藥物時(shí)建議用TDM指導(dǎo)劑量調(diào)整。五、急性心功能衰竭（一）急性心力衰竭（AHF）對(duì)抗菌藥物 PK/PD 的影響AHFAHF對(duì)心臟有不良反應(yīng)的抗菌藥物：（二）優(yōu)化給藥方案的建議避免與慎用有心臟毒性的抗菌藥物：PK/PDTDM六、持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）（一）CRRT 時(shí)需考慮調(diào)整劑量的抗菌藥物的特性（二）CRRT 對(duì)抗菌藥物 PK 的常見(jiàn)影響因素患者相關(guān)因素：抗菌藥物自身特性及清除途徑：CRRT（三）CRRT 時(shí)的抗菌藥物劑量調(diào)整策略根據(jù)目標(biāo)血藥濃度計(jì)算負(fù)荷量：CRRT（四）重癥感染時(shí)行 CRRT 應(yīng)開(kāi)展 TDM 七、體外肝臟支持技術(shù)（一）人工肝對(duì)抗菌藥物 PK/PD 的影響TPE分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）對(duì)抗菌藥物清除的影響：（二）優(yōu)化給藥方案的建議建議： 進(jìn)行體外肝臟支