鈣通道阻滯藥物PPT

1、關(guān)于鈣通道阻滯藥物第一張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 一類通過干擾細(xì)胞膜上鈣離子通道的活性，阻斷鈣離子內(nèi)流，從而降低細(xì)胞胞漿中鈣離子濃度的藥物。Calcium channel blockers(Calcium antagonist, 鈣拮抗劑)第二張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Physiological roles of Ca2+血管平滑肌張力維持（maintenance of vascular smooth muscle tone）心肌收縮（myocardial contraction）維持心臟自律性和傳導(dǎo)性（maintenance of cardiac automa

2、ticity and propagation）其他: 細(xì)胞增殖、腺體分泌、細(xì)胞移行、遞質(zhì)釋放、凝血等。第三張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Sources of intracellular free calcium胞外內(nèi)流（influx from outside）: through calcium channels 肌漿網(wǎng)和線粒體釋放（sarcoplasmic reticulum and mitochondria release）+第四張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Classification of calcium channels Voltage-dependent Ca

3、2+ channel (VDC):膜去極化時(shí)開放；Six subtypes: T, L, N, P, Q, R Receptor-operated Ca2+ channel (ROC):激動(dòng)劑如catecholamines (兒茶酚胺)可激動(dòng)對(duì)膜去極化不敏感第五張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月L-type calcium channel and mechanism of drug action1. L-type calcium channel組成與結(jié)構(gòu)：組成: 1、2、和 亞單位功能亞單位: 1第六張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Channel structure and

4、1 subunitMenbraneOutsideInsideDHP: Dihydropyridine; PAA: Phenylalkylamines第七張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2. Channel status and drug actionOIRCa2+i = Ca n pCa2+i: 總鈣離子內(nèi)流Ca: 單一鈣離子通道鈣內(nèi)流n: 通道數(shù)目p: 開放概率+Calcium channel blockersCalcium channelBlockers-第八張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月II. Pharmacological actions1.負(fù)性肌力作用（nega

5、tive inotropic effect） Decrease slow calcium influx during phase 2 contractility 引起反射性心肌收縮力增強(qiáng) BP baroreceptor sense sympathetic activity contractility A. 對(duì)心臟的作用第九張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月鈣通道阻滯藥對(duì)心臟及對(duì)血管作用的選擇性維拉帕米 heart vascular SMC硝苯地平 heart vascular SMC地爾硫卓 heart vascular SMC第十張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2.負(fù)性頻率

6、作用及負(fù)性傳導(dǎo)作用（negative chronotropic and negative conductive action） Slow Ca2+ influx in sinoatrial node (竇房結(jié)) automaticity (自律性) Slow Ca2+ influx in atrioventricular node (房室結(jié)) conduction velocity引起反射性心率加快Nifedipine Diltiazem Verapamil第十一張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月B. 對(duì)血管平滑?。╲ascular smooth muscle cells，VSMCs)

7、的作用Relax VSMCs, BP , arterioles more sensitive than veinsMost potent in dilation the coronary arterial treatment for variant anginaNimodipine (尼莫地平) 、Nicardipine (尼卡地平) 具有腦血管選擇性C. Other smooth muscle cells Relax bronchiolar, uterine and gastrointestinal SMCs第十二張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月III. Therapeutic u

8、ses心絞痛（angina）變異型心絞痛（variant angina）: 舒張大的冠狀動(dòng)脈，首選；勞力型心絞痛（angina of effort）: BP , afterload, oxygen demand第十三張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2. Supraventricular arhythmia (室上性心動(dòng)過速)快速型室上性心動(dòng)過速維拉帕米為首選藥物折返引起的快速型室上性心動(dòng)過速 維拉帕米為首選藥物 80%恢復(fù)竇性節(jié)律 Use-dependence: channels being used frequently are more susceptible to block第

9、十四張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月房撲（atrial flutter）和房顫（fibrillation） 房室結(jié)（atriaventricular node）conduction 心室率 室性心動(dòng)過速（Ventricular tachycardia） 冠狀動(dòng)脈痙攣所致對(duì)其他室性心律失常無效第十五張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3. Hypertension (高血壓)降壓效果與基礎(chǔ) BP相關(guān)，不影響正常人血壓 Advantages:Do not affect cardiac output Dilate renal vessels water and salt excret

10、ion without water/salt retention Uric acid excretion Risk of shockPrevent and reverse cardiovascular hypertrophy or remodeling第十六張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月4.心肌梗死（myocardium infarction, MI）Ischemia membrane stability , depolarization calcium influx , overload activation of ATP consuming enzymes energy tor

11、es susceptibility to damage +動(dòng)物實(shí)驗(yàn): 心律失常發(fā)生, MI梗死面積人類: 不能阻止MI的發(fā)展，也不可降低其死亡率MI時(shí)存在鈣超載:energy stores Ischemia第十七張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月5. 充血性心力衰竭（congestive heart failure）臨床應(yīng)用存在爭議Indications: CHF accompanied by angina or hypertensionEfficacy in ventricular diastolic dysfunction ventricular systolic dysfunct

12、ion 6. 肥厚型心肌?。╤ypertrophic myocardiopathy）Contraindications (禁忌證): left heart failure, sick sinus syndrome (病竇綜合癥), atrioventricular block（房室傳導(dǎo)阻滯） 第十八張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月7. 動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS）：Prevent or attenuate the development of ASDecrease Ca2+ in cytoplasmInhibit platelet aggregationDi

13、late vasculatureInhibit proliferation of vascular SMC第十九張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月8. 血管性疾病（vascular disease）腦血管痙攣（cerebral vascular spasm）和腦缺血（cerebral ischemia）: nimodipine (尼莫地平) 、nicardipine (尼卡地平)朱網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage）: nimodipine (尼莫地平) 、flunarizin (氟桂嗪)偏頭痛（migraine）: nimodipine (尼莫地平) 原發(fā)性

14、肺動(dòng)脈高壓: nifedipine 、 diltiazem CO , relieve hypoxemia外周血管疾病:雷諾?。≧aynauds phenomenon）第二十張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月IV. Pharmacokinetics口服易吸收 ( 90%)首關(guān)消除明顯肝臟CYP450s (CYP3A4)代謝多數(shù)半衰期短：38 h肝功能異常注意調(diào)整劑量第二十一張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Adverse reactions頭痛、眩暈、乏力、心悸、便秘、踝關(guān)節(jié)水腫V. Adverse reaction and interactions of drugs藥物相互作用

15、（drug interactions ）:Pharmacokinetics: dioxin concentration; cimetidine t1/2, quinidine concentrationPharmacodynamics: hypotensive effects of nitrates and prazosin, atrioventricular blockade with -AR blockers第二十二張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月VI. Classification of CCBs苯烷胺類（phenyalkylamines）: 如維拉帕米（verapamil）和

16、 (),阿尼帕米（anipamil）二氫吡啶類（dihydropyridines），如硝苯地平（Nifedipine）,尼莫地平（nomodipine）,尼卡地平（nicardipine）,非洛地平（felodipine）和氨氯地平（amlodipine ）地爾硫 類（benzothiazepines）: 如地爾硫 （diltiazem）卓卓第二十三張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月A. Actions 擴(kuò)張血管（vasodilation）Peripheral and lung resistant vessel beds Coronary arteryNifedipine (硝苯地平)

17、2. 正性肌力作用（positive inotropic effect） Reflex sympathetic activity myocardium contractility 第二十四張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月B. Therapeutics usesHypertensionVariant anginaHeart failure: acute left ventricular failure caused by ischemia or hypertensionOthers: pulmonary hypertension (肺動(dòng)脈高壓), Raynauds disease (雷

18、諾病)第二十五張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月C. Adverse reactions：Headache, hypotension, flush, peripheral edema, tachycardiaD. Contraindications低血壓、肥厚性梗阻性心肌病、嚴(yán)重的主動(dòng)脈狹窄Be Cautious in HF and unstable angina 第二十六張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Nitrendipine (尼群地平)Vasodilation activity 6-fold higher than nifedipineInhibit secretion

19、 of aldosterone Long-acting, t1/2 = 7 8 hoursTherapeutic use: hypertension and anginaNisodipine (尼索地平)The strongest CCBHighly selective for coronary arteryRapidly absorbed with low bioavailabilityTherapeutic use: hypertension and angina第二十七張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Nicardipine (尼卡地平)Selective for cerebra

20、l vessels and coronary arteryInhibits phosphodiesterase (磷酸二酯酶)Therapeutic use: hypertension, angina, cerebral vasospasm and ischemiaNimodipine (尼莫地平)Highly selective for cerebral vesselsPreserves and promotes memoryTherapeutic use: cerebral vasospasm and ischemia, subarachnoid hemorrhage第二十八張，PPT共三

21、十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Amlodipine (氨氯地平)Act slowly but lasting, t1/2 = 35 50 hoursBioavailability: 60% 65%Therapeutic use: hypertension and angina第二十九張，PPT共三十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Verapamil (維拉帕米 / Isoptin, 異博定) Negative inotropic effect (負(fù)性肌力作用)Blocks calcium channel; activates phosphodiesterase; inhibits the function of systolic proteins Negative chronotropic effect (負(fù)性頻率