可吸收防粘連產(chǎn)品審評(píng)原則

1、腹（盆）腔外科科手術(shù)用用可吸收收防粘連連產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)報(bào)資料指指導(dǎo)原則則（按會(huì)會(huì)議紀(jì)要要修改）前言腹（盆）腔外科科手術(shù)用用可吸收收防粘連連產(chǎn)品為為植入性性高風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)醫(yī)療器器械。本本指導(dǎo)原原則旨在在為申請(qǐng)請(qǐng)人/制制造商進(jìn)進(jìn)行腹（盆）腔外科科手術(shù)用用可吸收收防粘連連產(chǎn)品的的研發(fā)及及注冊(cè)申申報(bào)提供供技術(shù)指指導(dǎo)，同同時(shí)也為為食品藥藥品監(jiān)管管部門(mén)對(duì)對(duì)注冊(cè)申申報(bào)資料料的審評(píng)評(píng)提供參參考。本指導(dǎo)原原則系對(duì)對(duì)腹（盆）腔外科科手術(shù)用用可吸收收防粘連連產(chǎn)品的的一般要要求。申申請(qǐng)人/制造商商應(yīng)依據(jù)據(jù)具體產(chǎn)產(chǎn)品的特特性對(duì)注注冊(cè)申報(bào)報(bào)資料的的內(nèi)容進(jìn)進(jìn)行充實(shí)實(shí)和細(xì)化化，并依依據(jù)具體體產(chǎn)品的的特性確確定其中中的具體體內(nèi)容是是否

2、適用用。若不不適用，應(yīng)詳細(xì)細(xì)闡述理理由及相相應(yīng)的科科學(xué)依據(jù)據(jù)。本指導(dǎo)原原則系對(duì)對(duì)申請(qǐng)人人/制造造商和審審查人員員的指導(dǎo)導(dǎo)性文件件，但不不包括注注冊(cè)審批批所涉及及的行政政事項(xiàng)，亦不作作為法規(guī)規(guī)強(qiáng)制執(zhí)執(zhí)行。如如果有能能夠滿(mǎn)足足相關(guān)法法規(guī)要求求的其他他方法，也可以以采用，但是應(yīng)應(yīng)提供詳詳細(xì)的研研究資料料和驗(yàn)證證資料。應(yīng)在遵遵循相關(guān)關(guān)法規(guī)的的前提下下使用本本指導(dǎo)原原則。本指導(dǎo)原原則是在在現(xiàn)行法法規(guī)和標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)體系系以及當(dāng)當(dāng)前認(rèn)知知水平下下制訂的的，隨著著法規(guī)和和標(biāo)準(zhǔn)的的不斷完完善，以以及科學(xué)學(xué)技術(shù)的的不斷發(fā)發(fā)展，本本指導(dǎo)原原則相關(guān)關(guān)內(nèi)容也也將進(jìn)行行適時(shí)的的調(diào)整。適用范圍圍本指導(dǎo)原原則適用用于腹（盆）腔外科

3、科手術(shù)用用可吸收收防粘連連產(chǎn)品?；疽笄蠹夹g(shù)報(bào)告告基本要求求（1）基基本物理理性質(zhì)，例如性性狀（薄薄膜、凝凝膠或溶溶液等）。（2）規(guī)規(guī)格尺寸寸（說(shuō)明明所有尺尺寸大小小，如適適用）。（3）材材料和組組成成分分。化學(xué)性質(zhì)質(zhì)（1）應(yīng)應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)產(chǎn)品的全全部組成成成分和材材料。應(yīng)應(yīng)指出每每種材料料的來(lái)源源和純度度，并提提供分析析證明和和/或物物質(zhì)安全全數(shù)據(jù)表表（MSSDS）。（2）若若產(chǎn)品的成成分中含含有膠原原或其他他動(dòng)物源源性材料料，申請(qǐng)請(qǐng)材料中中應(yīng)明確確動(dòng)物源源性材料料的種屬屬和組織織，以及及膠原或或其他材材料的特特定類(lèi)型型。含動(dòng)動(dòng)物來(lái)源源材料產(chǎn)產(chǎn)品的材材料要求求應(yīng)符合合動(dòng)物物源性醫(yī)醫(yī)療器械械產(chǎn)品注

4、注冊(cè)申報(bào)報(bào)資料指指導(dǎo)原則則的相相關(guān)要求求。（3）應(yīng)應(yīng)提供產(chǎn)產(chǎn)品每種種材料/組成成分分的以下下信息：化學(xué)名稱(chēng)稱(chēng)（國(guó)際通通用化學(xué)學(xué)品名稱(chēng)稱(chēng)），化學(xué)學(xué)文摘號(hào)號(hào)（CAAS）商品名結(jié)構(gòu)式和和分子量量如果材料料為某種種聚合物物，應(yīng)提提供分子子式、平平均分子子量以及分分子量分分布的測(cè)測(cè)定值（如果能能夠測(cè)定定），推薦使使用凝膠膠滲透色色譜法測(cè)測(cè)定。如果產(chǎn)品品為固體體，應(yīng)提提供單位位重量和和尺寸信信息。如果產(chǎn)品品是液體體，應(yīng)提提供裝量量、粘度、顏色和和pH值值等信息。（4）應(yīng)應(yīng)對(duì)每種種材料（組分）進(jìn)行檢測(cè)測(cè)，以評(píng)評(píng)價(jià)其性質(zhì)。應(yīng)控制制材料（組分）的質(zhì)量量如：外外觀(guān)、粘粘度（如如適用）、平均均分子量量、pHH值、有

5、有機(jī)揮發(fā)發(fā)性雜質(zhì)質(zhì)含量，以以及微粒粒物質(zhì)等等。應(yīng)明確所使使用原材材料的質(zhì)質(zhì)量控制制要求（標(biāo)準(zhǔn)）、檢測(cè)測(cè)方法。應(yīng)提供供選材和和質(zhì)控標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)（質(zhì)質(zhì)量控制制要求）確定的的依據(jù)。（5）提提供從原原材料至至成品的的全部制制備過(guò)程程（包括括生產(chǎn)過(guò)過(guò)程）。說(shuō)明產(chǎn)品品的化學(xué)配配方和生生產(chǎn)工藝藝。說(shuō)明制備備產(chǎn)品所使用的的非參與化化學(xué)反應(yīng)應(yīng)成分、反應(yīng)成成分（包包括催化化劑、固固化劑和和反應(yīng)中中間體）。應(yīng)當(dāng)當(dāng)對(duì)共聚聚體（如如適用）進(jìn)行分分析，以以確定（評(píng)評(píng)價(jià)）產(chǎn)產(chǎn)品的均均一性。（6）說(shuō)說(shuō)明對(duì)產(chǎn)產(chǎn)品的單單一組分分、復(fù)合合組分（如適用用）以及及終產(chǎn)品品的滅菌菌方式，應(yīng)提交滅菌菌驗(yàn)證資料料。（7）無(wú)無(wú)論是原原材料中中殘留物

6、物、產(chǎn)品制備備（生產(chǎn)產(chǎn)）過(guò)程程產(chǎn)生的的化學(xué)殘殘留物、或者是產(chǎn)品制備備（生產(chǎn)產(chǎn)）過(guò)程中中引入的的化學(xué)物質(zhì)（不不期望物物質(zhì)），都是審審評(píng)關(guān)注注的重要要問(wèn)題。應(yīng)對(duì)已已滅菌終終產(chǎn)品通通過(guò)極性性和非極極性溶液液進(jìn)行浸浸提萃取取，采用用具有足足夠靈敏敏度的方方法如高高效液相相色譜法法檢測(cè)潛潛在的毒毒性污染染物。此此外，還還應(yīng)檢測(cè)測(cè)揮發(fā)性性和非揮揮發(fā)性殘殘留物質(zhì)質(zhì)。（8）應(yīng)應(yīng)使用客客觀(guān)（定定量）的的測(cè)定方方法詳細(xì)細(xì)并充分分的表征征產(chǎn)品的獨(dú)獨(dú)有（顯顯著）特特性，以以便使審審評(píng)人員員能對(duì)這這些獨(dú)有有特性有有一個(gè)清清楚的認(rèn)認(rèn)識(shí)。物理和機(jī)機(jī)械性質(zhì)質(zhì)檢測(cè)應(yīng)描述產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)關(guān)鍵物理理性質(zhì)。根據(jù)產(chǎn)產(chǎn)品性質(zhì)質(zhì)制定檢檢測(cè)項(xiàng)目目

7、。固體體、凝膠膠和液體體防粘連連產(chǎn)品可可分別檢檢測(cè)其撕撕裂強(qiáng)度度、粘性性和粘度。生產(chǎn)過(guò)程程（1）確確證產(chǎn)品品的組成成成分和和結(jié)構(gòu)信信息是產(chǎn)產(chǎn)品能否否進(jìn)行臨臨床前和和臨床試試驗(yàn)的關(guān)關(guān)鍵。因此需需對(duì)產(chǎn)品品進(jìn)行全全面研究究確認(rèn)，包括產(chǎn)產(chǎn)品的物物理尺寸寸、材料料和性能能。類(lèi)似似于前述述化學(xué)性性質(zhì)部分分（即，試劑劑來(lái)源、純度、分析鑒鑒定和/或MSSDS）中所給給出的信信息可能能有助于于確定成成品的技技術(shù)要求求。應(yīng)對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)、加工工和包裝裝步驟進(jìn)進(jìn)行確認(rèn)認(rèn)。應(yīng)給給出每個(gè)個(gè)過(guò)程或或步驟的的目的、每個(gè)過(guò)過(guò)程或步步驟中所所使用的的成分和材材料、質(zhì)質(zhì)量控制制措施和和所使用用的設(shè)備備。（2）應(yīng)應(yīng)提供產(chǎn)品品加工過(guò)過(guò)程中

8、以以及終產(chǎn)品的質(zhì)量量控制要要求（包包括檢測(cè)測(cè)方法、手段）。確證證終產(chǎn)品品的放行行質(zhì)量控控制要求求、檢測(cè)測(cè)方法、抽樣原原則及可可接收的的標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)提供供終產(chǎn)品品放行質(zhì)質(zhì)量控制制要求的的確定依依據(jù)或合合理論證證。終產(chǎn)品放行的的質(zhì)量控控制要求求應(yīng)能夠夠確保產(chǎn)產(chǎn)品的安安全性與與有效性性。通常終終產(chǎn)品的的放行質(zhì)質(zhì)量控制制要求包包括：尺寸產(chǎn)品的重重要組成成成分機(jī)械性能能加工過(guò)程程所使用用助劑的殘留重金屬含含量熱原無(wú)菌（3）產(chǎn)產(chǎn)品有效效期應(yīng)提供產(chǎn)產(chǎn)品有效效期的驗(yàn)驗(yàn)證資料料。在穩(wěn)穩(wěn)定性研研究中應(yīng)應(yīng)監(jiān)測(cè)整整個(gè)有效效期內(nèi)確確保產(chǎn)品品安全性性和有效效性的關(guān)關(guān)鍵參數(shù)數(shù)，如在在成品技技術(shù)要求求中所描描述的參參數(shù)，并并提交

9、所所選擇測(cè)測(cè)試方法法的驗(yàn)證證資料。還應(yīng)通通過(guò)無(wú)菌菌檢測(cè)或或包裝完完整性檢檢測(cè)證明明產(chǎn)品在有有效期內(nèi)內(nèi)保持無(wú)無(wú)菌狀態(tài)態(tài)。在有效期期驗(yàn)證試試驗(yàn)中，應(yīng)至少少包括三三個(gè)連續(xù)續(xù)批號(hào)的的產(chǎn)品，每一批批號(hào)的產(chǎn)產(chǎn)品應(yīng)平平均分配配到各試試驗(yàn)組。在驗(yàn)證證資料中中，將所所選參數(shù)數(shù)具有至至少955可信信區(qū)間位位于有效效期可接接受限度度內(nèi)的時(shí)時(shí)間作為為最終有有效期。若選擇加加速老化化有效期期驗(yàn)證試試驗(yàn)，應(yīng)應(yīng)說(shuō)明所所用加速速條件的的合理性性。例如如，在標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)溫度度和升高高溫度情情況下的的降解機(jī)機(jī)制應(yīng)該該是等效效的，即即溫度改改變而AArrhheniius曲曲線(xiàn)的斜斜率保持持不變。在不能能證實(shí)等等效性時(shí)時(shí)，即不不同溫度度下

10、可由由不同機(jī)機(jī)制引起起產(chǎn)品失效效。應(yīng)提提交額外外的合理理性說(shuō)明明。應(yīng)將加速速老化研研究結(jié)果果和實(shí)時(shí)時(shí)研究結(jié)結(jié)果進(jìn)行行對(duì)比驗(yàn)驗(yàn)證?！保?）輸輸送裝置置如果使用用輸送裝置置，應(yīng)提提供包括括其設(shè)計(jì)計(jì)、功能能和性能能的說(shuō)明明。如果果該輸送送裝置已已經(jīng)得到到食品藥藥品監(jiān)管管部門(mén)批批準(zhǔn)，需需提供該該裝置的的注冊(cè)證證。如果輸送送裝置未未通過(guò)食食品藥品品監(jiān)管部部門(mén)批準(zhǔn)準(zhǔn)，而是是為該防粘粘連產(chǎn)品品專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)計(jì)的，則對(duì)輸輸送裝置置的要求求應(yīng)寫(xiě)入入標(biāo)準(zhǔn)。（5）滅滅菌應(yīng)提供以以下有關(guān)關(guān)產(chǎn)品滅滅菌的信信息：滅菌方法法（例如如，環(huán)氧氧乙烷、輻射滅滅菌、過(guò)過(guò)濾滅菌菌）滅菌周期期的驗(yàn)證證方法無(wú)菌保障障水平（SALL）（通通常，

11、對(duì)對(duì)所有無(wú)無(wú)菌產(chǎn)品品均要求求達(dá)到110-66的SAAL水平平，除非非有不需需要達(dá)到到該水平平的充分分理由）監(jiān)測(cè)每個(gè)個(gè)批次無(wú)菌菌保障水平平的方法法完整的包包裝說(shuō)明明，包括括密封方方法。如果滅菌菌方法是是輻射，應(yīng)該確確定劑量量。如果果用環(huán)氧氧乙烷（EtOO）滅菌菌，應(yīng)制制定環(huán)氧氧乙烷殘殘留量的的指標(biāo)并并進(jìn)行檢檢測(cè)（參參考GBB/T 168886.7）。應(yīng)詳細(xì)說(shuō)說(shuō)明用于于驗(yàn)證一一次性給給藥裝置置和防粘粘連產(chǎn)品品滅菌周周期的分分析方法法。應(yīng)包括方案和和支持滅滅菌周期期驗(yàn)證結(jié)結(jié)果的原原始數(shù)據(jù)據(jù)，及與無(wú)菌菌保障水水平相關(guān)的計(jì)計(jì)算步驟驟。應(yīng)確認(rèn)產(chǎn)產(chǎn)品的生生物負(fù)荷荷，并提提供在產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)過(guò)程中中控制生生物負(fù)

12、荷荷的數(shù)據(jù)。應(yīng)明確確滅菌常規(guī)規(guī)再驗(yàn)證證的時(shí)間間，及有必要要對(duì)滅菌菌周期進(jìn)進(jìn)行再驗(yàn)驗(yàn)證的條條件（超超過(guò)生物物負(fù)荷的的限定范范圍，或或?qū)Ξa(chǎn)品品及包裝裝的變動(dòng)動(dòng)等）。動(dòng)物來(lái)源源材料若產(chǎn)品含含有動(dòng)物物源性材材料，企企業(yè)應(yīng)證證明其加加工方法法和滅菌菌工藝能能夠達(dá)到到10-6的SSAL水水平。有有關(guān)含動(dòng)動(dòng)物源性性材料產(chǎn)產(chǎn)品的其其他要求求，請(qǐng)參參考動(dòng)動(dòng)物源性性醫(yī)療器器械產(chǎn)品品注冊(cè)申申報(bào)資料料指導(dǎo)原原則中中的適用用條款。熱原熱原物質(zhì)質(zhì)引起的的人體發(fā)發(fā)熱反應(yīng)應(yīng)可能增增加粘連連發(fā)生率率。用兔兔法或鱟鱟法進(jìn)行行熱原測(cè)試試（應(yīng)提提供選擇擇依據(jù)）有助于于測(cè)定產(chǎn)產(chǎn)品中致致熱原物物質(zhì)的含含量水平平，從而而確保產(chǎn)產(chǎn)品植入入體

13、內(nèi)后后避免患患者產(chǎn)生生發(fā)熱反反應(yīng)。由于醫(yī)學(xué)學(xué)界針對(duì)對(duì)防粘連連產(chǎn)品尚尚無(wú)公認(rèn)認(rèn)的內(nèi)毒毒素水平平上限要求求“金標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)”，因此此生產(chǎn)企企業(yè)應(yīng)研研究并建建立熱原原檢測(cè)方方法，確定限度度要求，確保生生產(chǎn)操作作控制要要求，這這些對(duì)保證產(chǎn)品品的安全全性與有有效性至至關(guān)重要要。生物相容容性/毒毒理學(xué)（1）生生物相容容性本指導(dǎo)原原則所涉涉及的產(chǎn)產(chǎn)品是植植入人體體的，產(chǎn)產(chǎn)品材料料對(duì)人體體應(yīng)安全，不不能對(duì)人人體組織織、血液液、免疫疫等系統(tǒng)統(tǒng)產(chǎn)生不不良反應(yīng)應(yīng)。產(chǎn)品品所使用用材料的生物相相容性?xún)?yōu)優(yōu)劣是防粘連連產(chǎn)品研研究設(shè)計(jì)計(jì)中首先先考慮的的重要問(wèn)問(wèn)題，制造商商應(yīng)提供有有關(guān)研究究評(píng)價(jià)技技術(shù)資料料，以便便于審評(píng)評(píng)人員全全面

14、掌握握其對(duì)產(chǎn)產(chǎn)品安全全性進(jìn)行行研究及及評(píng)價(jià)的的情況。生物相相容性研研究應(yīng)遵遵循GBB168886.1醫(yī)療器器械生物物學(xué)評(píng)價(jià)價(jià) 第11部分：風(fēng)險(xiǎn)管管理過(guò)程程中的評(píng)評(píng)價(jià)與試驗(yàn)相關(guān)要要求，與組織織接觸224小時(shí)時(shí)300天的植植入產(chǎn)品品建議進(jìn)進(jìn)行以下下試驗(yàn)：細(xì)胞毒性性致敏性刺激或皮皮內(nèi)反應(yīng)應(yīng)全身毒性性遺傳毒性性植入亞慢性毒毒性應(yīng)根據(jù)材材料的預(yù)預(yù)期用途途制定植入入、亞慢慢性毒性性試驗(yàn)方案案，材料料的植入入部位、植入時(shí)時(shí)間應(yīng)模模擬臨床床使用的的實(shí)際情情況。應(yīng)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)產(chǎn)品特性性設(shè)計(jì)試試驗(yàn)方案案，試驗(yàn)驗(yàn)劑量應(yīng)應(yīng)高于在在體內(nèi)可可檢測(cè)水水平。試試驗(yàn)材料料應(yīng)植入入到預(yù)期期使用部部位或其其附近，評(píng)價(jià)時(shí)時(shí)間應(yīng)截截止材料

15、料被動(dòng)物物體完全全吸收為為止，須須監(jiān)測(cè)動(dòng)動(dòng)物的全全身毒性性和植入入部位的的局部反反應(yīng)以及及宏觀(guān)病病理學(xué)和和組織病病理學(xué)結(jié)結(jié)果。若接觸時(shí)時(shí)間多于于30天天，建議議進(jìn)行慢慢性毒性性和致癌癌性研究究（如大大鼠2年年植入試試驗(yàn)）。對(duì)于某些些材料，如存在在不必要要進(jìn)行測(cè)試試的生物相相容性項(xiàng)項(xiàng)目，需需提供足足夠的理理由或證證據(jù)說(shuō)明明。但對(duì)對(duì)另外一一些材料料，根據(jù)據(jù)材料性性質(zhì)，可能需要要增加一一些測(cè)試試項(xiàng)目。在進(jìn)行臨臨床研究究之前，應(yīng)完成成所有的的臨床前前安全性性研究，致癌性性、生殖殖系統(tǒng)和和發(fā)育毒毒性試驗(yàn)驗(yàn)可能除除外。這這些除外外的項(xiàng)目目取決于于遺傳毒毒性試驗(yàn)驗(yàn)的結(jié)果果、是否有有可能發(fā)發(fā)生生殖殖和發(fā)育育毒

16、性以以及產(chǎn)品品的預(yù)期期用途。知情同同意書(shū)應(yīng)應(yīng)披露任任何一項(xiàng)項(xiàng)懸而未未決的安安全性研研究(結(jié)結(jié)果)。如果預(yù)期期用途是是提高生生育能力力，那么么應(yīng)進(jìn)行行生殖毒毒性試驗(yàn)驗(yàn)。（2）安安全劑量量范圍在所有生生物相容容性和毒毒性測(cè)試試中，試試驗(yàn)中的的產(chǎn)品劑劑量都應(yīng)應(yīng)反映用用于人體體預(yù)期使使用劑量量合理的的安全范范圍。通通常，應(yīng)應(yīng)選擇一一系列劑劑量進(jìn)行行動(dòng)物試試驗(yàn)，直直至劑量量達(dá)到人人體最高高用量的的10倍倍。如達(dá)達(dá)不到上上述安全全劑量范范圍，應(yīng)應(yīng)證明人人體暴露露量大于于十分之之一的動(dòng)動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)觀(guān)察中中無(wú)不良良反應(yīng)劑劑量的合合理性。（3）阻阻礙或延延遲愈合合試驗(yàn)減少粘連連形成可可能延遲和和阻礙期望望的愈合合

17、過(guò)程，動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)應(yīng)評(píng)價(jià)這這種情況況。在縫縫線(xiàn)拆除除后，位位于縫合合或吻合部部位的防防粘連產(chǎn)產(chǎn)品不應(yīng)應(yīng)降低組織織支持強(qiáng)強(qiáng)度。本試驗(yàn)可可以在有有效性研研究中經(jīng)經(jīng)設(shè)計(jì)并并增加專(zhuān)專(zhuān)門(mén)觀(guān)察察指標(biāo)。（4）感感染試驗(yàn)驗(yàn)應(yīng)測(cè)試防防粘連材材料接種種細(xì)菌后后對(duì)敗血血癥的發(fā)發(fā)生是否否有促進(jìn)進(jìn)作用，發(fā)生這這種情況況的原因因可能是是防粘連連材料刺刺激細(xì)菌菌生長(zhǎng)、抑制抗抗生素?cái)U(kuò)擴(kuò)散到感感染部位位、與產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)關(guān)的感染染性微生生物由手手術(shù)部位位進(jìn)入血血液循環(huán)環(huán)途徑增增多或其其他未知知機(jī)理導(dǎo)導(dǎo)致的敗敗血癥。因此應(yīng)應(yīng)在防粘粘連材料料存在和和不存在在的情況況下分別別給動(dòng)物物接種多多種消化化道微生生物的混混合物，針對(duì)死死亡

18、率和和膿腫形形成進(jìn)行行評(píng)分，這一試試驗(yàn)需達(dá)達(dá)到一定定的樣本本量，并并采用恰恰當(dāng)?shù)脑囋囼?yàn)方案案，以確確保試驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果具具有統(tǒng)計(jì)計(jì)學(xué)意義義。（5）生生殖/發(fā)發(fā)育毒性性研究生殖/毒毒理學(xué)試試驗(yàn)當(dāng)需進(jìn)進(jìn)行生殖殖/發(fā)育育毒性試試驗(yàn)試驗(yàn)驗(yàn)時(shí)，應(yīng)應(yīng)使用兩兩個(gè)種屬屬的動(dòng)物物進(jìn)行生生殖/發(fā)發(fā)育毒理理學(xué)（畸畸型學(xué)）研究，評(píng)價(jià)防防粘連材材料對(duì)排排卵/精精子形成成、受孕孕、胚胎胎-胎兒兒毒性和和致畸的的潛在影影響。應(yīng)應(yīng)對(duì)該類(lèi)類(lèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以便保保證產(chǎn)品品在預(yù)期期時(shí)點(diǎn)（排卵/受孕、妊娠早早期和晚晚期）下下能達(dá)到到最大接接觸量，該最大大接觸量量是按照照ADMME（吸吸收、分分布、代代謝和清清除）得得出的（見(jiàn)下文文

19、的代謝謝動(dòng)力學(xué)學(xué)）。（6）致致癌作用用/轉(zhuǎn)移移效應(yīng)產(chǎn)品材料料可能對(duì)對(duì)惡性腫腫瘤的生生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移移有局部部和全身身影響。如果產(chǎn)產(chǎn)品的組組成成分分之前未未在腹腔腔或盆腔腔中植入入過(guò)，或或者有理理由懷疑疑其中一一種材料料可能影影響惡性性腫瘤細(xì)細(xì)胞的生生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移移，則應(yīng)進(jìn)行行適當(dāng)?shù)牡脑囼?yàn)。如如果產(chǎn)品品預(yù)期可可用于癌癌癥病人人，則在在臨床前前研究中應(yīng)進(jìn)行腫瘤學(xué)試試驗(yàn)。否否則，產(chǎn)產(chǎn)品應(yīng)禁禁用于已已知或疑疑似惡性性腫瘤病病人。（7）代代謝動(dòng)力學(xué)學(xué)研究應(yīng)進(jìn)行代代謝動(dòng)力力學(xué)研究究以確定定產(chǎn)品的的吸收、分布、代謝、清除的途徑和機(jī)機(jī)理及清除時(shí)間間。如果果產(chǎn)品能能被代謝謝，或者者轉(zhuǎn)化成成可引起起毒性的的分子實(shí)實(shí)

20、體，代代謝動(dòng)力力學(xué)研究究應(yīng)明確確每一種種毒性成成分隨時(shí)時(shí)間變化化和清除除情況。研究應(yīng)應(yīng)一直進(jìn)進(jìn)行到不不再能檢檢測(cè)到任任何毒性性成分為為止。研研究應(yīng)清清楚地表表明毒性性成分的的最終去去向。在在進(jìn)行臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)前，代謝動(dòng)力學(xué)學(xué)或其它它數(shù)據(jù)應(yīng)應(yīng)證實(shí)任何潛在毒毒性物質(zhì)質(zhì)都不會(huì)會(huì)引起安全全性擔(dān)憂(yōu)憂(yōu)。申請(qǐng)者應(yīng)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)產(chǎn)品特性性考慮是是否進(jìn)行行體外降降解試驗(yàn)驗(yàn)，降解解研究報(bào)報(bào)告應(yīng)說(shuō)說(shuō)明所用用材料、材料來(lái)來(lái)源、研研究設(shè)備備、試驗(yàn)驗(yàn)方案、試驗(yàn)步步驟、支支持文獻(xiàn)獻(xiàn)等。（8）有有效性研研究應(yīng)在適當(dāng)當(dāng)?shù)膭?dòng)物物模型上上進(jìn)行有有效性研研究，通通過(guò)這些些研究能能合理的的推論出出對(duì)人體體的有效效性。動(dòng)動(dòng)物研究究也可以以作為參

21、參考以更好地設(shè)計(jì)臨床床研究方方案。動(dòng)物研研究應(yīng)盡盡可能的的體現(xiàn)手術(shù)術(shù)方法（開(kāi)放性性手術(shù)和腔鏡下手術(shù)）、特定定手術(shù)部部位（例例如，在在體壁和和內(nèi)臟之之間，腸腸袢周?chē)鷩?、粘粘連的類(lèi)類(lèi)型（例例如，新新生粘連連形成和和原有粘粘連的再再粘連）、粘連連的評(píng)價(jià)價(jià)方式（例如，評(píng)分、發(fā)生率率、廣泛泛程度、嚴(yán)重程程度）、以及擬擬在人體體臨床研究究中的產(chǎn)產(chǎn)品使用用方法。這些研究究應(yīng)設(shè)計(jì)良好好并設(shè)立立對(duì)照組，以便便顯示產(chǎn)產(chǎn)品治療療組與對(duì)對(duì)照組之之間具有有顯著的的統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)差異。植入后后發(fā)生的的任何感感染都應(yīng)應(yīng)報(bào)告并并對(duì)結(jié)果果進(jìn)行統(tǒng)統(tǒng)計(jì)處理理。應(yīng)對(duì)對(duì)預(yù)期用用于人體體的各不不同劑量量組進(jìn)行行比較。還應(yīng)提供供對(duì)所使使用動(dòng)物

22、物模型的的基本原原理及其其局限性性的簡(jiǎn)要要討論。企業(yè)應(yīng)闡闡明試驗(yàn)驗(yàn)中選擇擇的有效效性終點(diǎn)點(diǎn)觀(guān)察時(shí)時(shí)間與粘粘連形成成的臨床床匹配性性。（9）應(yīng)應(yīng)對(duì)產(chǎn)品品可以防防粘連的的作用機(jī)機(jī)理進(jìn)行行闡明，并提供供支持性性的科學(xué)學(xué)文獻(xiàn)。應(yīng)考慮慮不同的的組織解解剖部位位粘連形形成的機(jī)機(jī)制可能能不同。應(yīng)考慮慮產(chǎn)品降降解的時(shí)時(shí)間與臨臨床粘連連形成關(guān)關(guān)鍵時(shí)間間是否匹匹配。風(fēng)險(xiǎn)分析析報(bào)告根據(jù)YYY/T 03116醫(yī)醫(yī)療器械械 風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管理對(duì)對(duì)醫(yī)療器器械的應(yīng)應(yīng)用，制造商商應(yīng)對(duì)產(chǎn)產(chǎn)品原材材料、生生產(chǎn)加工工過(guò)程、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等等產(chǎn)品壽壽命周期期的各個(gè)個(gè)環(huán)節(jié),從能量量危害（若涉及及）、生生物學(xué)危危害、環(huán)環(huán)境危害害、

23、有關(guān)關(guān)使用的的危害以以及由功功能失效效、維護(hù)護(hù)及老化化引起的的危害等等方面進(jìn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)分析，詳述所所采取的的風(fēng)險(xiǎn)控控制措施施。注冊(cè)產(chǎn)品品標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)醫(yī)醫(yī)療器械械標(biāo)準(zhǔn)管管理辦法法（試行行）的的要求，注冊(cè)產(chǎn)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)應(yīng)符合合國(guó)家標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)、行行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)和有關(guān)關(guān)法律、法規(guī)的的要求。在此基基礎(chǔ)上, 制造造商應(yīng)根根據(jù)產(chǎn)品品的特點(diǎn)點(diǎn)制定保保證產(chǎn)品品安全有有效、質(zhì)質(zhì)量可控控的技術(shù)術(shù)要求。注冊(cè)產(chǎn)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中技術(shù)術(shù)要求及及試驗(yàn)方方法均應(yīng)應(yīng)是已經(jīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證證的。注冊(cè)產(chǎn)品品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)應(yīng)包括正正文和標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)編制制說(shuō)明。標(biāo)準(zhǔn)正正文應(yīng)包包括但不不僅限于于以下內(nèi)內(nèi)容：產(chǎn)品尺寸寸組分構(gòu)成成物理性能能/機(jī)械械性能化學(xué)性能能反應(yīng)試劑劑的殘留留重

24、金屬殘殘留熱原無(wú)菌生物相容容性注冊(cè)產(chǎn)品品標(biāo)準(zhǔn)編編制說(shuō)明明應(yīng)包括括：（1）引引用或參參照的相相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)和資料料；（2）管管理類(lèi)別別確定的的依據(jù)；（3）產(chǎn)產(chǎn)品概述述及主要要技術(shù)條條款確定定的依據(jù)據(jù)；（4）其其他需要要說(shuō)明的的內(nèi)容。注冊(cè)檢測(cè)測(cè)報(bào)告檢測(cè)報(bào)告告應(yīng)當(dāng)由由國(guó)家食食品藥品品監(jiān)督管管理局認(rèn)認(rèn)可的檢檢測(cè)機(jī)構(gòu)構(gòu)出具，產(chǎn)品在在檢測(cè)機(jī)機(jī)構(gòu)承檢檢范圍內(nèi)內(nèi)。臨床研究究資料由于腹（盆）腔腔防粘連連產(chǎn)品臨臨床評(píng)價(jià)價(jià)涉及的的因素非非常復(fù)雜雜，目前前尚沒(méi)有有這類(lèi)醫(yī)醫(yī)療器械械公認(rèn)一一致的臨臨床研究究方案，但生產(chǎn)產(chǎn)者仍需需在產(chǎn)品品上市前前提供科科學(xué)有效效的證據(jù)據(jù)來(lái)證明明器械的的安全性性和有效效性，因此臨臨床研究究方案的

25、的設(shè)計(jì)仍仍是一種種挑戰(zhàn)。下文提提供了一一些臨床床研究方案案設(shè)計(jì)時(shí)時(shí)需要考考量的原原則及關(guān)關(guān)鍵點(diǎn)，供臨床床研究方案案設(shè)計(jì)者者參考。1. 臨臨床研究究計(jì)劃（1）臨臨床研究究方案臨床研究究方案應(yīng)應(yīng)包括：對(duì)產(chǎn)品預(yù)預(yù)期用途途的明確確描述支持預(yù)期期用途所所需數(shù)據(jù)據(jù)的臨床床研究計(jì)計(jì)劃研究假設(shè)設(shè)安全性和和有效性性研究的的評(píng)價(jià)終點(diǎn)點(diǎn)在安全性性評(píng)價(jià)方方案中應(yīng)應(yīng)界定并并分析所所有不良良事件建立在意意向治療療人群以以及可評(píng)評(píng)價(jià)人群群基礎(chǔ)上上的安全全性和/或有效效性評(píng)估估計(jì)劃評(píng)價(jià)手段段、方法法（如，粘連評(píng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)、二次探查查程序、視頻、功能測(cè)測(cè)試、影影像學(xué)評(píng)評(píng)價(jià)）納入和排排除標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)病例報(bào)告告表統(tǒng)計(jì)學(xué)方方法風(fēng)險(xiǎn)/受受益

26、分析析知情同意意書(shū) 上市前和和批準(zhǔn)后后所需研究究數(shù)據(jù)的權(quán)衡臨床終點(diǎn)點(diǎn)觀(guān)察時(shí)時(shí)間點(diǎn)的的選擇依依據(jù)（2）預(yù)預(yù)期用途途準(zhǔn)確地表表述防粘粘連產(chǎn)品品的預(yù)期用途途。產(chǎn)品品適應(yīng)證應(yīng)包括括以下內(nèi)內(nèi)容：適用的粘粘連情況況，如對(duì)對(duì)新形成成的粘連連、對(duì)已已經(jīng)存在在的粘連連、手術(shù)術(shù)部位、非手術(shù)術(shù)部位等等。目標(biāo)人群群使用條件件預(yù)期使用用的解剖剖部位預(yù)期結(jié)果果預(yù)期用途途決定臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)康?，臨床試試驗(yàn)應(yīng)證明產(chǎn)品品在特定定的使用用情況下下對(duì)目標(biāo)標(biāo)人群的的安全性性（即，相關(guān)發(fā)發(fā)病率和和死亡率率）和有效性性（即，相關(guān)病病人受益益情況）。腹（盆）腔防粘粘連產(chǎn)品品可分為為兩類(lèi)。一類(lèi)是是應(yīng)用于于腹（盆盆）腔局局部、只只以改變變腹（盆

27、盆）腔術(shù)術(shù)后局部部粘連為為目標(biāo)適適應(yīng)證，不以以（不宣宣稱(chēng)）改改善最終終臨床結(jié)結(jié)局（腸腸梗阻、婦女不不孕癥及及由粘連連引起的的術(shù)后疼疼痛）為為目標(biāo)適適應(yīng)證的防粘粘連產(chǎn)品品。一類(lèi)類(lèi)是以（宣稱(chēng)）改善最最終臨床床結(jié)局（腸梗阻阻、婦女女不孕癥癥及由粘粘連引起起的術(shù)后后疼痛）為目標(biāo)標(biāo)適應(yīng)證證的防粘粘連產(chǎn)品品。前者者在臨床床上可以以在適當(dāng)當(dāng)條件下下選擇適適當(dāng)?shù)牟坎课挥贸?、核核磁共振振等無(wú)創(chuàng)創(chuàng)方法評(píng)評(píng)價(jià)產(chǎn)品品的有效效性（僅僅適用于于在適當(dāng)當(dāng)條件下下腹壁切切口下）。后者者在臨床床上可行行的情況況下，推推薦使用用腹腔鏡鏡探查或或二次開(kāi)開(kāi)腹探查查評(píng)價(jià)產(chǎn)產(chǎn)品的有有效性，也可以直直接評(píng)價(jià)價(jià)是否最最終改善善臨床結(jié)結(jié)局

28、（腸腸梗阻、婦女不不孕癥及及由粘連連引起的的術(shù)后疼疼痛），以評(píng)價(jià)價(jià)產(chǎn)品的的有效性性。預(yù)期用途途應(yīng)有明明確的臨臨床數(shù)據(jù)據(jù)支持。對(duì)于于防粘連連產(chǎn)品，最最困難的的問(wèn)題之之一是確確定適應(yīng)應(yīng)證的范圍圍，即，如何使使用臨床床試驗(yàn)中中獲得的的數(shù)據(jù)來(lái)來(lái)推斷出產(chǎn)產(chǎn)品的相相關(guān)用途途。這個(gè)個(gè)問(wèn)題的的部分答答案取決決于試驗(yàn)驗(yàn)中手術(shù)術(shù)模型的的選擇以以及研究究主辦者者或申請(qǐng)請(qǐng)者提供供合理科科學(xué)證據(jù)據(jù)（在更更廣的應(yīng)應(yīng)用范圍圍內(nèi)數(shù)據(jù)據(jù)支持臨臨床受益益和安全全性）的的能力。（3）可可行性臨臨床研究究可行性臨臨床研究究的目的的是評(píng)估估臨床研研究方法法以及對(duì)對(duì)產(chǎn)品安全全性和有有效性進(jìn)進(jìn)行初步步臨床評(píng)評(píng)價(jià)。這這種小型型的、通通常非隨

29、隨機(jī)的、一個(gè)或或兩個(gè)中中心的可可行性臨臨床研究究是為了了評(píng)價(jià)將將在后續(xù)續(xù)主要臨臨床研究究中應(yīng)用用的試驗(yàn)驗(yàn)程序，為完善善產(chǎn)品設(shè)計(jì)計(jì)和使用用方法提提供依據(jù)據(jù)，并為為將來(lái)的的研究人人員提供供原始經(jīng)經(jīng)驗(yàn)?？煽尚行匝醒芯繑?shù)據(jù)據(jù)用于設(shè)設(shè)計(jì)臨床床研究方方案和預(yù)預(yù)估在臨床床研究中中的療效效及樣本本量。在防粘粘連產(chǎn)品品可行性性臨床研究究中應(yīng)該該明確下列列事項(xiàng)：所申報(bào)器器械的放放置方法法和位置置在人體內(nèi)內(nèi)的吸收收和清除除的資料料（如適適用）在人體內(nèi)內(nèi)各解剖剖部位之之間的差差異性（如適用用）對(duì)不同類(lèi)類(lèi)型粘連連的有效效性產(chǎn)品的操操作特點(diǎn)點(diǎn)目標(biāo)人群群使用條件件初步安全全性研究究：發(fā)病率率和死亡亡率，增增加感染染和改變變

30、傷口愈愈合臨床終點(diǎn)點(diǎn)和臨床床療效評(píng)評(píng)價(jià)方法法的靈敏敏度和特特異性產(chǎn)品可行行性臨床床研究階階段對(duì)產(chǎn)產(chǎn)品預(yù)期期用途和和適應(yīng)證證的確定定非常關(guān)關(guān)鍵，建建議在此此研究階階段其研研究應(yīng)明明確聚焦焦在清晰晰明確（非廣泛泛）的適適應(yīng)證上，因因?yàn)楫a(chǎn)品品最終的的適應(yīng)證證是從可行行性研究究分析中中得出。并非所有有臨床研研究在進(jìn)進(jìn)行前均均需要可可行性研研究，研研究發(fā)起起者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)產(chǎn)品和已已有的歷歷史數(shù)據(jù)據(jù)的數(shù)量量和類(lèi)型型來(lái)決定定。如果果臨床前前研究和和/或臨臨床經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)足以解解決可行行性研究究中要研研究的問(wèn)問(wèn)題，則則可行性性研究可可以省略略。（4）臨臨床研究究= 1 * GB3研究目目的臨床研究究的目的的是獲得安全全

31、性和有有效性數(shù)數(shù)據(jù)以支支持預(yù)期期用途。研究目目的中應(yīng)明確預(yù)預(yù)期用途途的各個(gè)要要素：目目的、目目標(biāo)人群群和使用用情況。如有多種預(yù)期期用途，應(yīng)分別別進(jìn)行明明確闡述述。研究究的范圍圍越廣，最終在在說(shuō)明書(shū)書(shū)中的適適應(yīng)證范圍就就可能會(huì)會(huì)越廣。原則上，臨床研研究必須須對(duì)試驗(yàn)驗(yàn)產(chǎn)品在在所聲稱(chēng)稱(chēng)的預(yù)期期用途或或適應(yīng)證證范圍的有有效性和和安全性性進(jìn)行科科學(xué)且充充分的驗(yàn)驗(yàn)證。更更為關(guān)鍵鍵的是，評(píng)價(jià)的的方法和和指標(biāo)必必須與之之相對(duì)應(yīng)應(yīng)。= 2 * GB3研究假假設(shè)研究假設(shè)設(shè)是統(tǒng)計(jì)計(jì)分析的的基礎(chǔ)。臨床試試驗(yàn)應(yīng)具具有一個(gè)個(gè)或多個(gè)研研究目標(biāo)標(biāo)及相應(yīng)明確確的研究究假設(shè)。這些些研究目目標(biāo)能夠夠回答為什什么開(kāi)展展相關(guān)試驗(yàn)驗(yàn)的一

32、系系列細(xì)節(jié)節(jié)問(wèn)題，包括：試驗(yàn)假設(shè)設(shè)為非劣劣效檢驗(yàn)驗(yàn)還是優(yōu)優(yōu)效性檢檢驗(yàn)，如如何判定定有效性性？在安全性性方面，試驗(yàn)是是否證明明了所申報(bào)報(bào)產(chǎn)品比比另一種種治療方方法更安安全或同樣安安全，以及如如何評(píng)價(jià)價(jià)產(chǎn)品的的安全性性？該產(chǎn)品用用于哪些病人人，在什什么情況況下使用用？如何何使用？對(duì)這些問(wèn)問(wèn)題的回回答通常常需要提供供整個(gè)臨床床試驗(yàn)以以及產(chǎn)品品說(shuō)明書(shū)書(shū)。所有有統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)假設(shè)檢檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)當(dāng)建立在在有臨床床顯著性性差異的的基礎(chǔ)上上。= 3 * GB3 研究究終點(diǎn)提供有效效性科學(xué)學(xué)證據(jù)的的最直接接方法是是選擇恰恰當(dāng)?shù)呐R臨床結(jié)局，設(shè)計(jì)相關(guān)關(guān)試驗(yàn)研究究，評(píng)價(jià)（試試驗(yàn)結(jié)果果）在統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)上上和臨床床上對(duì)粘粘連的相相關(guān)發(fā)

33、病病率有顯顯著性的的并且有臨床意意義的影影響或改改變。然而，由于術(shù)后粘粘連導(dǎo)致致的臨床床結(jié)局如婦女不不孕、由粘連連引起的的術(shù)后疼疼痛、總總體發(fā)病病率較低低且具有時(shí)間間關(guān)聯(lián)性的腸梗阻阻發(fā)生率率具有多元性，因此由由粘連導(dǎo)導(dǎo)致的臨臨床結(jié)局局在產(chǎn)品品上市前前就完成成評(píng)價(jià)可可能既不不現(xiàn)實(shí)也也較困難難，而某些能能立即測(cè)測(cè)得且不不易混淆淆的指標(biāo)（參參數(shù)）能能更合理理地評(píng)價(jià)價(jià)與粘連相相關(guān)的臨臨床結(jié)局局?？傊R臨床研究究終點(diǎn)應(yīng)應(yīng)該是：客觀(guān)的可重復(fù)的的能夠?qū)δ磕繕?biāo)人群群的臨床床受益提供供臨床合合理的和和/或生生物學(xué)推推斷合理理的評(píng)估估。臨床合理理的和/或生物物學(xué)推斷斷合理的的評(píng)估包包括：經(jīng)驗(yàn)證的的多因子子評(píng)分系

34、系統(tǒng)有臨床意意義的粘粘連發(fā)生生率基線(xiàn)無(wú)粘粘連的病病人的術(shù)術(shù)后粘連連廣泛程程度和嚴(yán)嚴(yán)重程度具有臨床床意義的的粘連數(shù)數(shù)量減少少基線(xiàn)有粘粘連的病病人的術(shù)術(shù)后粘連連廣泛程程度和/或或嚴(yán)重程度可采用多多種方式式報(bào)告所觀(guān)察察到的粘粘連發(fā)生生率，如如無(wú)粘連連患者的百百分比、預(yù)期手手術(shù)部位位粘連的的數(shù)量。對(duì)于粘連連廣泛程度和和嚴(yán)重程程度的評(píng)評(píng)分和報(bào)報(bào)告可采用用不同的的方式及術(shù)語(yǔ)。預(yù)定部部位預(yù)定定等級(jí)粘粘連標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)化復(fù)合合評(píng)分法法目前不不斷被完完善和應(yīng)應(yīng)用，這這種方法法能提高高每個(gè)研研究?jī)?nèi)部部以及各各個(gè)研究究之間的的可再現(xiàn)現(xiàn)性。對(duì)對(duì)于任何何一種評(píng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)都必須指指明所評(píng)評(píng)分的解解剖部位位。如果果采用的的評(píng)分系系

35、統(tǒng)中使使用了以以下方法法，也需需要給出出說(shuō)明：評(píng)價(jià)粘連連廣泛程程度的方方法，如如用尺直直接測(cè)量量或者評(píng)評(píng)估臟器器被覆蓋的百分比比；評(píng)價(jià)粘連連嚴(yán)重程程度的方方法將粘連發(fā)發(fā)生率、嚴(yán)重程程度和廣廣泛程度評(píng)評(píng)分納入入有意義義的復(fù)合評(píng)評(píng)分的方方法。目前，對(duì)對(duì)于具有有臨床顯顯著意義義的粘連連減輕程程度還沒(méi)沒(méi)有一致致的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。另外外，對(duì)于于特定解解剖部位位的粘連連減輕、和和粘連廣廣泛程度和和嚴(yán)重程程度的減減輕是否否具有顯著著臨床意意義的信信息還非非常有限限。在設(shè)設(shè)計(jì)臨床床試驗(yàn)時(shí)時(shí)，應(yīng)仔仔細(xì)考慮慮所有這這些因素素（粘連連減輕的程度和部部位）。應(yīng)根據(jù)據(jù)研究終終點(diǎn)所表表明的粘粘連減輕輕程度討討論其臨臨床相關(guān)關(guān)性。

36、上市后進(jìn)進(jìn)行臨床床研究可可更好的的了解所所選擇臨臨床終點(diǎn)點(diǎn)的臨床床相關(guān)性性。= 4 * GB3評(píng)價(jià)方方法以下用于于評(píng)價(jià)粘粘連減輕輕的方法中，有些是是目前正正在使用用的，有有些還需需要進(jìn)一一步測(cè)試試和完善善。不同同的方法法都有各各自的優(yōu)優(yōu)缺點(diǎn)。研究的的發(fā)起者應(yīng)應(yīng)對(duì)所選選擇的評(píng)評(píng)價(jià)方法法是否適適用于此此項(xiàng)臨床床研究進(jìn)進(jìn)行闡述述。二次檢查查手術(shù)對(duì)于以（宣稱(chēng)）改善最最終臨床床結(jié)局（腸梗阻阻、婦女女不孕癥癥及由粘粘連引起起的術(shù)后后疼痛）為目標(biāo)標(biāo)適應(yīng)證證的防粘粘連產(chǎn)品品，通過(guò)過(guò)開(kāi)腹手手術(shù)或腹腹腔鏡進(jìn)進(jìn)行二次次觀(guān)察是是目前評(píng)評(píng)價(jià)腹（盆）腔中粘連連形成或或減少的的主要方方法。它它的優(yōu)點(diǎn)是直直接目視視檢查，手術(shù)

37、操操作能完完全探查查腹（盆）腔并評(píng)價(jià)價(jià)其粘連連嚴(yán)重程程度。如，膜狀狀、較牢固、堅(jiān)固，并提供供可同時(shí)進(jìn)進(jìn)行干預(yù)預(yù)治療的的機(jī)會(huì)。但使用二二次檢查查手術(shù)時(shí)時(shí)需要解解決以下下問(wèn)題：二次手術(shù)術(shù)過(guò)程引引起的潛潛在的非非預(yù)見(jiàn)性性的疾病病此類(lèi)手術(shù)術(shù)對(duì)個(gè)體體受試者者的潛在在受益（或或非受益益）相關(guān)關(guān)倫理學(xué)學(xué)問(wèn)題盲法問(wèn)題題與研究人人員偏倚倚有關(guān)的的問(wèn)題視頻記錄錄二次檢查查手術(shù)評(píng)評(píng)價(jià)經(jīng)常常附加要要求視頻頻記錄，以提供供對(duì)手術(shù)術(shù)過(guò)程的的永久記記錄，并并為獨(dú)立第第三方對(duì)對(duì)盲法的審審查提供供工具。隨著技技術(shù)的進(jìn)進(jìn)步，這這種方法法的使用用高度依依賴(lài)于記記錄的質(zhì)質(zhì)量和可可靠性。視頻記記錄應(yīng)是是完整的的，并具具有足夠夠好的視視

38、覺(jué)質(zhì)量量，從而而能夠準(zhǔn)準(zhǔn)確地評(píng)評(píng)價(jià)粘連連的數(shù)量量和質(zhì)量量，以及及評(píng)價(jià)手術(shù)術(shù)對(duì)這些些粘連可可能產(chǎn)生生何種影影響。使使用視頻頻記錄時(shí)時(shí)需要考考慮的一一個(gè)重要要事項(xiàng)是是，病人人與病人人之間腹腹部評(píng)價(jià)價(jià)的方法法必須是是一致的的（如，以同樣樣的順序序評(píng)價(jià)手手術(shù)部位位，評(píng)價(jià)價(jià)的時(shí)間間相同），以減減少可能能產(chǎn)生的的偏倚。影像學(xué)評(píng)評(píng)價(jià)對(duì)于應(yīng)用用于腹（盆）腔腔局部、只以改改變腹（盆）腔腔術(shù)后局局部粘連連為目標(biāo)標(biāo)適應(yīng)證證，不以以（不宣宣稱(chēng)）改改善最終終臨床結(jié)結(jié)局（腸腸梗阻、婦女不不孕癥及及由粘連連引起的的術(shù)后疼疼痛）為為目標(biāo)適適應(yīng)證的防粘粘連產(chǎn)品品，臨床上上可以在在適當(dāng)條條件下選選擇適當(dāng)當(dāng)?shù)牟课晃挥贸暵暋⒑舜糯?/p>

39、共振等無(wú)無(wú)創(chuàng)的影影像學(xué)評(píng)評(píng)價(jià)方法法評(píng)價(jià)防防粘連產(chǎn)產(chǎn)品的有有效性。功能性評(píng)評(píng)價(jià)當(dāng)防粘連連產(chǎn)品用用于骨骼骼肌時(shí)，功能測(cè)測(cè)試在評(píng)評(píng)價(jià)粘連連程度減減輕中顯顯示出巨巨大的潛潛力。然而，目前在在腹腔-盆腔中中的應(yīng)用用還比較較少。將將來(lái)可能能開(kāi)發(fā)出出測(cè)定腸腸道活動(dòng)動(dòng)性的新新方法和和測(cè)試胃胃腸道和和婦科器器官系統(tǒng)統(tǒng)功能的其其它方法法，從而而提供非非創(chuàng)傷性性的替代代評(píng)價(jià)方法法，但這這些方法法還需要要進(jìn)一步步研究和和驗(yàn)證。E. 評(píng)評(píng)價(jià)臨床床結(jié)局對(duì)于以（宣稱(chēng)）改善最最終臨床床結(jié)局（腸梗阻阻、婦女女不孕癥癥及由粘粘連引起起的術(shù)后后疼痛）為目標(biāo)標(biāo)適應(yīng)證證的防粘粘連產(chǎn)品品，也可可以對(duì)臨床床結(jié)局（腸梗阻阻、婦女女不孕癥癥及

40、由粘粘連引起起的術(shù)后后疼痛的的發(fā)病率率）進(jìn)行評(píng)評(píng)價(jià)。= 5 * GB3注意事事項(xiàng)由于評(píng)價(jià)價(jià)粘連減減少的一一致方法法尚未建建立，因此應(yīng)在在臨床研研究方案案中包括括以下詳詳細(xì)信息息：所評(píng)價(jià)的的解剖部部位進(jìn)行粘連連評(píng)分的的時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)粘連的特特性（發(fā)發(fā)生率、嚴(yán)重程程度、廣廣泛程度）、分級(jí)方法和和計(jì)量方法每個(gè)解剖剖部位的的評(píng)價(jià)粘粘連的每每個(gè)評(píng)分分項(xiàng)的方方法，如如，腹腔腔鏡手術(shù)術(shù)、開(kāi)腹手手術(shù)、視頻記記錄、超超聲、核核磁共振振如果對(duì)于于特定病病人某些些需要評(píng)價(jià)價(jià)的解剖剖部位在在解剖學(xué)學(xué)上不存存在或無(wú)無(wú)法評(píng)價(jià)價(jià)時(shí)，對(duì)解剖剖位置的的計(jì)數(shù)對(duì)每個(gè)病病人或每每個(gè)治療療組，其其每個(gè)解解剖部位位的組合合粘連特特性評(píng)價(jià)價(jià)方法

41、建立一種種有效、可靠的的粘連或或粘連導(dǎo)導(dǎo)致的發(fā)發(fā)病情況況的復(fù)合合評(píng)分（適用時(shí)）方法= 6 * GB3臨床試試驗(yàn)的設(shè)計(jì)對(duì)照原則上，對(duì)于可可吸收防防粘連產(chǎn)產(chǎn)品均需需進(jìn)行隨隨機(jī)對(duì)照照試驗(yàn)，選擇同同類(lèi)已上上市產(chǎn)品品作為平平行的對(duì)對(duì)照組。應(yīng)利用用最新的的同行評(píng)評(píng)議的文文獻(xiàn)來(lái)證證明對(duì)照照方法的的選擇是是正確的的。隨機(jī)隨機(jī)應(yīng)在在病人通通過(guò)評(píng)估滿(mǎn)足術(shù)術(shù)前及術(shù)術(shù)中納入入/排除除標(biāo)準(zhǔn)之之后及產(chǎn)產(chǎn)品使用用之前立立即進(jìn)行行。隨機(jī)機(jī)的時(shí)間間應(yīng)記錄錄在病例例報(bào)告表表上。建建議通過(guò)過(guò)中央隨隨機(jī)系統(tǒng)統(tǒng)對(duì)病人人進(jìn)行隨隨機(jī)分組組，以確確保病人人的安全全性和數(shù)數(shù)據(jù)的完完整性。盲法應(yīng)該盡可可能將來(lái)來(lái)自于研研究人員員和患者者的偏倚倚降

42、到最最低程度。對(duì)對(duì)于使用用安慰劑劑或陽(yáng)性性對(duì)照來(lái)來(lái)說(shuō)，由由于測(cè)試試組和對(duì)對(duì)照組受受試者之之間的差差異通常常是比較較明顯的的，且通常常情況下下，從病病人接受受治療的角角度來(lái)看看，病人人更愿意意由同一一名外科科醫(yī)生來(lái)來(lái)進(jìn)行首次次手術(shù)和和二次檢檢查手術(shù)術(shù)，所以以研究者的盲法法處理是是存在問(wèn)問(wèn)題的?？梢赃x選擇一些些方案來(lái)控制偏偏倚，包包括，經(jīng)經(jīng)盲法處處理的獨(dú)獨(dú)立審查查者來(lái)記記錄手術(shù)術(shù)視頻，或由不不參與粘粘連評(píng)分分的助手手來(lái)取用用產(chǎn)品/對(duì)照品品。第三三方盲法法評(píng)價(jià)是是一種被被推薦的的、普遍遍適用的的方法，其概念念是：由由不參與與手術(shù)的的醫(yī)生（或研究究者），通過(guò)影影像等檢檢查結(jié)果果，在不不知道病病人分組組

43、的前提提下，在在盲態(tài)下下對(duì)粘連連程度或或其他終終點(diǎn)指標(biāo)標(biāo)進(jìn)行客客觀(guān)評(píng)價(jià)價(jià)的過(guò)程程。應(yīng)在在可行性性研究階階段評(píng)價(jià)價(jià)上述或其其他可能能的方法法。病人選擇擇標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)人群群應(yīng)由在在特定使使用情況況下預(yù)期期從產(chǎn)品品的使用用中受益益的病人人組成。臨床研研究的納納入和排排除標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，應(yīng)確定定能代表表目標(biāo)群群體的相相關(guān)重要要變量，如：年齡性別生育狀態(tài)態(tài)懷孕史由粘連引引起的腹腹腔盆盆腔病史，如如復(fù)發(fā)性性腸梗阻阻、不育育、疼痛痛基線(xiàn)粘連連水平，如如無(wú)、輕輕微、中中等、嚴(yán)嚴(yán)重，以以及輕微微、中等等、嚴(yán)重重的定義義手術(shù)史炎癥疾病病史重要器官官功能障障礙病史史手術(shù)傷口口分類(lèi)：清潔、清潔-污染、污染、感染。應(yīng)預(yù)先建建立手術(shù)

44、術(shù)中的納入/排除標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。某某些排除除條款，如如活動(dòng)性性盆腔感感染、糞糞便污染染、非預(yù)預(yù)期的惡惡性腫瘤瘤、以及及廣泛的的粘連等等，可能能直到手術(shù)術(shù)才能獲獲知。應(yīng)應(yīng)考慮排排除正在在接受某某些非預(yù)期期手術(shù)的的病人，如輸卵卵管或卵卵巢摘除除手術(shù)，因?yàn)榇舜祟?lèi)手術(shù)術(shù)可能使使粘連評(píng)評(píng)估復(fù)雜雜化，直直到產(chǎn)品品或?qū)φ照掌贩胖弥们安拍苣茈S機(jī)化化分組。E. 手手術(shù)操作作程序描述使用用防粘連連產(chǎn)品的臨臨床操作作時(shí)應(yīng)包包括以下下信息：何時(shí)、何何地、以以及如何何使用每位病人人的最小小和最大大使用劑劑量手術(shù)持續(xù)續(xù)的時(shí)間間分離方法法可能的相相關(guān)變量量，如，失血量量、手套套使用等等F. 隨隨訪(fǎng)應(yīng)預(yù)先確確定隨訪(fǎng)訪(fǎng)的期限限、頻率和

45、評(píng)價(jià)內(nèi)內(nèi)容。隨隨訪(fǎng)內(nèi)容容應(yīng)適用于于產(chǎn)品、手術(shù)過(guò)過(guò)程和所所要評(píng)價(jià)價(jià)的終點(diǎn)點(diǎn)。G. 統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方方法研究方案案中，必必須包括括按照統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)原原則確定定的樣本本量計(jì)算算依據(jù)。樣本量量的確定定應(yīng)該與與試驗(yàn)方方案中規(guī)規(guī)定的主主要終點(diǎn)點(diǎn)指標(biāo)相相對(duì)應(yīng)，對(duì)于預(yù)預(yù)期療效效的估計(jì)計(jì)要有文文獻(xiàn)支持持。在方方案中應(yīng)應(yīng)該明確確寫(xiě)出與與試驗(yàn)?zāi)磕康膶?duì)應(yīng)應(yīng)的統(tǒng)計(jì)計(jì)學(xué)假設(shè)設(shè)檢驗(yàn)，應(yīng)明確確給出所所有涉及及樣本量量計(jì)算的的參數(shù)，例如，預(yù)期的的療效水水平、有有臨床意意義的非非劣效（優(yōu)效）界值、檢驗(yàn)的的顯著性性水平和和把握度度等。同同時(shí)，提提供樣本本量的計(jì)計(jì)算公式式，并對(duì)對(duì)公式中中對(duì)應(yīng)的的參數(shù)進(jìn)進(jìn)行說(shuō)明明。方案案中應(yīng)提提供相應(yīng)應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)

46、學(xué)分析方方案，包包括預(yù)先先制定的的對(duì)以下下問(wèn)題的的定義及及方法。分析人群群數(shù)據(jù)分析析時(shí)應(yīng)考考慮數(shù)據(jù)據(jù)的完整整性，所所有簽署署知情同同意并使使用了受受試產(chǎn)品品的受試試者必須須納入最最終的統(tǒng)統(tǒng)計(jì)分析析。數(shù)據(jù)據(jù)的剔除除或在原原始數(shù)據(jù)據(jù)上所進(jìn)進(jìn)行的任任何處理理必須有有科學(xué)依依據(jù)和詳詳細(xì)說(shuō)明明。臨床試驗(yàn)驗(yàn)的數(shù)據(jù)據(jù)分析應(yīng)應(yīng)基于不不同的分分析集，通常包包括全分分析集（Fulll AAnallysiis SSet，F(xiàn)ASS）、符符合方案案集（PPer Prootoccol Sett，PPPS）和和安全集集（Saafetty SSet，SS），研究究方案中中應(yīng)明確確各分析析集的定定義。對(duì)對(duì)于全分分析集中中的脫落

47、落病例，其主要要研究終終點(diǎn)的缺缺失值的的填補(bǔ)方方法應(yīng)在在方案中中予以說(shuō)說(shuō)明，建建議采用用不同的的缺失數(shù)數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)方法進(jìn)進(jìn)行靈敏敏度分析析，以評(píng)評(píng)價(jià)缺失失數(shù)據(jù)對(duì)對(duì)研究結(jié)結(jié)果穩(wěn)定定性的影影響，如如末次數(shù)數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)法（LLastt Obbserrvattionn Caarriied Forrwarrd, LOCCF）及及最差值值法（WWorsst SScennariio AAnallysees）等等。主要研究究終點(diǎn)指指標(biāo)的分分析必須須同時(shí)在在全分析析集和符符合方案案集上進(jìn)進(jìn)行；對(duì)對(duì)于基線(xiàn)線(xiàn)描述和和次要終終點(diǎn)指標(biāo)標(biāo)也建議議在全分分析集和和符合方方案集的的基礎(chǔ)上上進(jìn)行，當(dāng)以上上兩種數(shù)數(shù)據(jù)集的的分析結(jié)結(jié)論

48、一致致時(shí)，可可以增強(qiáng)強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)結(jié)果的可可信性，當(dāng)不一一致時(shí)，應(yīng)對(duì)其其差異進(jìn)進(jìn)行清楚楚的討論論和解釋釋。如果果符合方方案集中中被排除除的受試試者比例例太大，則會(huì)影影響試驗(yàn)驗(yàn)的有效效性分析析。安全全性指標(biāo)標(biāo)的分析析應(yīng)基于于安全集集。分析方法法的選擇擇臨床試驗(yàn)驗(yàn)數(shù)據(jù)的的分析應(yīng)應(yīng)采用國(guó)國(guó)內(nèi)外公公認(rèn)的經(jīng)經(jīng)典統(tǒng)計(jì)計(jì)方法。臨床試試驗(yàn)方案案應(yīng)該明明確統(tǒng)計(jì)計(jì)檢驗(yàn)的的類(lèi)型、檢驗(yàn)假假設(shè)、判判定療效效有臨床床意義的的界值（非劣效效界值或或目標(biāo)值值）等，界值的的確定應(yīng)應(yīng)有依據(jù)據(jù)。對(duì)于主要要研究終終點(diǎn)，統(tǒng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果果需采用用點(diǎn)估計(jì)計(jì)及相應(yīng)應(yīng)的955%可信信區(qū)間進(jìn)進(jìn)行評(píng)價(jià)價(jià)。通過(guò)過(guò)將組間間療效差差的955%可信信區(qū)間與與方案中

49、中預(yù)先指指明的具具有臨床床意義的的界值進(jìn)進(jìn)行比較較，從而而判斷受受試產(chǎn)品品是否滿(mǎn)滿(mǎn)足方案案提出的的假設(shè)。不能僅僅將p值值作為對(duì)對(duì)主要研研究終點(diǎn)點(diǎn)進(jìn)行評(píng)評(píng)價(jià)的依依據(jù)。試驗(yàn)組與與對(duì)照組組基線(xiàn)變變量間應(yīng)應(yīng)該是均均衡可比比的，如如果基線(xiàn)線(xiàn)變量存存在組間間差異，應(yīng)該分分析基線(xiàn)線(xiàn)不均衡衡可能對(duì)對(duì)結(jié)果造造成的影影響；分分析時(shí)還還必須考考慮中心心效應(yīng)，以及可可能存在在的中心心和治療療組別間間的交互互效應(yīng)對(duì)對(duì)結(jié)果造造成的影影響。H. 病病例報(bào)告告表病例報(bào)告告表應(yīng)涵涵蓋研究究各個(gè)階階段的所所有相關(guān)關(guān)信息，包括病病人的篩篩選、病病人入組組、初始始治療階階段、粘粘連評(píng)價(jià)價(jià)和所有有其它病病人隨訪(fǎng)訪(fǎng)信息。應(yīng)該保保留所有有

50、可行性性研究及及臨床研研究的病病歷及相相關(guān)記錄錄，以便便評(píng)價(jià)未未納入病病人的理理由等試試驗(yàn)相關(guān)關(guān)問(wèn)題。對(duì)于手術(shù)術(shù)步驟，病例報(bào)報(bào)告表應(yīng)應(yīng)記錄可可能對(duì)終終點(diǎn)造成成混淆的的變量（協(xié)同變變量），如：未經(jīng)清洗洗的手套套、紗布布和紙巾巾帶來(lái)的的粉末所所造成的的異物手術(shù)持續(xù)續(xù)時(shí)間失血量粘連分離離的數(shù)量量和位置置粘連類(lèi)型型，如，新生或或再形成成手術(shù)傷口口分類(lèi)：清潔、清潔-污染、污染、較臟。給藥裝置置應(yīng)在臨床床方案中中描述與與防粘連連產(chǎn)品同同時(shí)使用用的給藥藥裝置，并對(duì)研究人人員和從從業(yè)者培培訓(xùn)相關(guān)關(guān)信息。如果給給藥裝置置未由監(jiān)監(jiān)管部門(mén)門(mén)批準(zhǔn)，而且它它的設(shè)計(jì)計(jì)專(zhuān)屬于于該防粘連連產(chǎn)品，應(yīng)考慮慮將其納納入產(chǎn)品品安全性性和有效效性評(píng)價(jià)價(jià)中。知情同意意病人須對(duì)對(duì)以下內(nèi)內(nèi)容保持持充分知知情：新產(chǎn)品的的安全性性和有效效性尚未未確認(rèn)在治療中中粘連可可能惡化粘連可引引起或增增加某些些疾