新型輔料安全性詳解演示文稿

1、新型輔料安全性詳解演示文稿第一頁，共四十二頁。（優(yōu)選）新型輔料安全性第二頁，共四十二頁。1st 概述第三頁，共四十二頁。藥用輔料(pharmaceutical excipients)是指在制劑處方設(shè)計時,為解決制劑的成型性、有效性、穩(wěn)定性、安全性加入處方中除主藥(Active Pharmaceutical Ingredients, APIs)以外的一切藥用物料的統(tǒng)稱。包括填充劑、稀釋劑、保濕劑、溶劑、乳化劑、防腐劑、矯味劑、吸收增強(qiáng)劑、緩釋基質(zhì)以及著色劑等 第四頁，共四十二頁。一些特征1)用于制造各種劑型2)提高藥物制劑的穩(wěn)定性3)使藥物制劑具有優(yōu)良外觀4)不能妨礙檢測5)不應(yīng)具有藥物活性6)

2、增強(qiáng)APIs的功效第五頁，共四十二頁。藥用輔料產(chǎn)業(yè)與APIs相比, 規(guī)模較小，目前沒有任何藥用輔料廠家在全球范圍內(nèi)的市場份額超過5%，明顯遜色于原料藥、制劑領(lǐng)域。2006年全球藥用輔料市場規(guī)模達(dá)到35億美元，到2011年，這一規(guī)模將超過43億美元。但APIs的新化合物實(shí)體的研究越來越難新的遞藥技術(shù)的研發(fā)可能為輔料產(chǎn)業(yè)提供新的機(jī)遇, 促使輔料市場重新洗牌 第六頁，共四十二頁。國內(nèi)外管理：國際美國FDA于2005年5月發(fā)布行業(yè)指南：藥用輔料安全性評價的非臨床研究中進(jìn)行了詳細(xì)闡述。 第七頁，共四十二頁。國際藥用輔料協(xié)會（IPEC）召開的2007年研討會上，除了一如既往地強(qiáng)調(diào)輔料的重要作用之外，“監(jiān)管

3、”、“規(guī)范”以更高的頻率被提及。 歐洲已經(jīng)開始實(shí)施藥用輔料的GMP生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，要求輔料生產(chǎn)商必須按照GMP規(guī)范來生產(chǎn)。 第八頁，共四十二頁。國內(nèi)外法規(guī)：國內(nèi)我國藥用輔料監(jiān)管法規(guī)體系日臻完善,涉及藥用輔料行業(yè)的法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)主要有2001年：藥品管理法2005年：藥用輔料注冊申報資料要求 2006年：藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2006年：藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 藥用輔料注冊管理辦法 第九頁，共四十二頁。2nd 新輔料的安全性評價思考第十頁，共四十二頁。新輔料研究在新藥開發(fā)中占重要地位。國外未上市的，或未作為輔料國外已上市我國目前尚無針對新藥用輔料非臨床研究的指導(dǎo)原則。 只有藥用輔料注冊申報資料要求。第

4、十一頁，共四十二頁?，F(xiàn)行申報內(nèi)容藥用輔料注冊申報資料要求有關(guān)藥理毒理研究資料16、藥理毒理研究資料綜述。17、對擬應(yīng)用藥物的藥效學(xué)影響試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。20、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。22、致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。23、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。24、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。實(shí)際上是按APIs在進(jìn)行申報第十二頁，共四十二頁。共有8項實(shí)驗(yàn)17、18號資料關(guān)于生物效應(yīng)19、2

5、0、21、22、23、24關(guān)于安全性，其中21號資料與遞藥途徑相關(guān)與APIs不同，未要求進(jìn)行藥代動力學(xué)研究第十三頁，共四十二頁。(一) 成份與安全性輔料雜質(zhì)遺傳毒性雜質(zhì) 重金屬、溶劑殘留等真菌毒素輔料+輔料輔料+APIs第十四頁，共四十二頁。輔料本身的毒性苯甲酸鈉是常用的抑菌劑，歐盟收載作為食品添加劑使用，美國FDA非活性成分指南中，苯甲酸鈉可用于口服溶液、混懸劑、糖漿劑、片劑以及外用制劑中。苯甲酸鈉在肝臟中代謝為馬尿酸由尿排出，對于慢性肝病患者服用含有大量苯甲酸鈉的制劑時要特別小心。此外苯甲酸鈉對胃腸也有一定的刺激性，曾有報道，苯甲酸及其鈉鹽可致變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。 劑量第十五頁，共四十二頁。(

6、1) 輔料本身的毒性2006年，齊二藥事件(以二甘醇假冒丙二醇) 丙二醇本身又如何?1970”，液體劑型中的丙二醇具潛在毒性問題。1978年, 中樞毒性。19851988年間，靜脈滴注含有丙二醇的硝酸甘油制劑可引起高滲不良反應(yīng)、溶血、乳酸性酸中毒以及中樞神經(jīng)功能障礙?？梢酝钙の?、可以透過血腦屏障。由此可見，作為輔料與溶劑，丙二醇具有潛在的危險性，可產(chǎn)生高滲透壓、乳酸性酸中毒、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、溶血、局部靜脈炎以及呼吸、心臟毒性反應(yīng)。 第十六頁，共四十二頁。歐洲藥品局(EMEA) 基因毒性雜質(zhì)限制指南已于2007年1月1日起開始實(shí)施。雖然它并非專門針對藥用輔料，但監(jiān)管部門在審批新藥上市之前，將

7、會將根據(jù)這條新規(guī)定來對藥用輔料中的基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行毒理學(xué)評價。例: 新型環(huán)糊精的溶血性及腎毒性與環(huán)糊精的含量有關(guān)(2) 雜質(zhì)的毒性第十七頁，共四十二頁。(3) 輔料-藥物、輔料-輔料相互作用化學(xué)品分子間的作用: 復(fù)合作用、氫鍵、離子-極性分子作用、極性分子-極性分子作用和范德華力可能改變藥物的理化、藥理和藥代動力學(xué)行為?？赡苁怯欣?、也可能不安全。但目前尚少有此方面的研究。第十八頁，共四十二頁。(3) 輔料-藥物、輔料-輔料相互作用輔料-藥物的體內(nèi)行為影響藥物的代謝酶的活性:CYP影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)(P-糖蛋白 ,P-Gp), 跨體內(nèi)生物屏障影響藥物與膜受體結(jié)合第十九頁，共四十二頁。(二) 遞藥途經(jīng)

8、與安全性途徑及劑量是輔料安全的重要條件。不同遞藥途經(jīng)需考慮不同的安全性問題第二十頁，共四十二頁。(三) 輔料與制劑適應(yīng)人群:兒童由于口服液體制劑(包括溶液劑，糖漿劑，混懸劑，干混懸劑等)具有服用方便，起效快，口感好的特點(diǎn)，所以多用于兒科制劑?？紤]到兒童在不同生長發(fā)育期各器官的生理功能狀態(tài)的不同，兒童藥物的劑型設(shè)計除應(yīng)注重療效外，安全性必須放在首位予以考慮。這其中除了藥物有效成分外，藥用輔料也是直接影響到藥物安全性的重要因素之一。 有抑菌劑苯甲酸鈉、助懸劑和穩(wěn)定劑黃原膠以及若干種人工合成的矯味劑和著色劑等輔料。第二十一頁，共四十二頁。輔料的體內(nèi)代謝FDA的要求對于廣泛吸收或生物轉(zhuǎn)化的輔料可能會需

9、要提供藥代動力學(xué)資料，采用非臨床安全性研究所用的動物，按臨床相關(guān)途徑給藥，進(jìn)行吸收、分布、代謝和排泄研究。 14天及以上給藥的毒代動力學(xué)分析 第二十二頁，共四十二頁。我國的要求申報新輔料時需同時報一個藥品的制劑，往往需進(jìn)行所報藥物的動物藥代動力學(xué)研究資料（相對生物利用度試驗(yàn)）。對新輔料，并不需要進(jìn)行代謝動力學(xué)研究。也未要求進(jìn)行毒代動力學(xué)研究?，F(xiàn)有人進(jìn)行新型遞藥材料（納米藥物的遞藥材料）的體內(nèi)代謝動力學(xué)研究。內(nèi)容吸收的速度和程度全身分布狀況血漿蛋白結(jié)合率排泄的途徑、速率和排泄量代謝轉(zhuǎn)化途徑并根據(jù)數(shù)學(xué)模型，得出藥代動力學(xué)參數(shù)。第二十三頁，共四十二頁。3rd 新型輔料及技術(shù)對安全性的要求及影響第二十

10、四頁，共四十二頁。化學(xué)及生物技術(shù)的進(jìn)步和以蛋白組學(xué)為基礎(chǔ)的新療法的興起，藥用輔料的定義也將發(fā)生變革，新的遞藥載體（遞藥系統(tǒng)）將被納入輔料的范疇。藥用輔料正在被更多地視為一種生物功能性材料，而不是一種非活性添加劑。今天尚在化學(xué)家、藥劑學(xué)家實(shí)驗(yàn)室中的材料，明天將成為新輔料。第二十五頁，共四十二頁。遞藥材料： 傳統(tǒng)的，或新型的制備技術(shù)：不同制備技術(shù)對輔料生物效應(yīng)可能產(chǎn)生影響脂質(zhì)體 納米給藥系統(tǒng) 膠束多聚體病毒微乳 環(huán)糊精.第二十六頁，共四十二頁。目的（與傳統(tǒng)輔料有些區(qū)別）提高生物利用度靶向性智能釋藥。機(jī)理影響APIs的代謝與細(xì)胞受體結(jié)合透過生物屏障 免疫相關(guān)細(xì)胞的吞噬第二十七頁，共四十二頁。生物效應(yīng)

11、抑制P-GP的外排作用，提高藥物的吸收。如Tween 20、Tween 80、Span 20等油酸、亞麻酸可以抑制乳癌基因Her-2/neu的表達(dá)環(huán)糊精可以和體內(nèi)脂質(zhì)如脂蛋白、膽固醇相互作用，影響細(xì)胞膜上的脂筏。抑制P-GP的外排作用，提高藥物的吸收。如Tween 20、Tween 80、Span 20等第二十八頁，共四十二頁。納米遞藥材料的安全性納米藥物是指以納米技術(shù)將普通材料制備成納米級物質(zhì)，以其為載體，與藥物以一定方式結(jié)合在一起后制成的藥物，其粒徑可能超過100nm，但通常應(yīng)小于500nm。 納米顯示出強(qiáng)烈的體積效應(yīng)、量子尺寸效應(yīng)、表面效應(yīng)和宏觀量子隧道效應(yīng)，反映在生物效應(yīng)上出現(xiàn)一些有利

12、的及有害的作用。毒性的機(jī)理有氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、纖維化、DNA損傷、免疫功能異常等。安全性第二十九頁，共四十二頁。第三十頁，共四十二頁。第三十一頁，共四十二頁。納米材料毒性的特點(diǎn)不僅僅受劑量因素的影響，劑量反應(yīng)關(guān)系評定變得復(fù)雜受材料直徑、比表面積、表面電荷等因素影響較大容易進(jìn)入細(xì)胞，改變基因的表達(dá)，可能具有遺傳毒性容易透過生物屏障?，F(xiàn)已有資料表明血腦屏障、血胎屏障穩(wěn)定性增強(qiáng)的納米物質(zhì)，被人體吸收后不易被降解可能在免疫相關(guān)細(xì)胞長期存在。 第三十二頁，共四十二頁?；蜻f藥材料的安全性病毒基因遞藥與非病毒基因遞藥載體基因治療:將正?；蚧蛴兄委熥饔玫幕蛲ㄟ^一定方式導(dǎo)入人體靶細(xì)胞以糾正基因的缺陷或者

13、發(fā)揮治療作用,從而達(dá)到治療疾病目的的生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)。Gene Delivery Vectorsviral Delivery Vectorsnoviral Delivery Vectors2004年,世界上第一個獲得國家批準(zhǔn)的基因治療藥物重組人p53腺病毒注射液(今又生)上市第三十三頁，共四十二頁。第三十四頁，共四十二頁。陽離子脂質(zhì)體載體多聚陽離子載體樹狀高分子載體無機(jī)納米粒子載體 第三十五頁，共四十二頁。本室工作：-cyclodextrin衍生物優(yōu)點(diǎn)增加溶解度增加穩(wěn)定性防揮發(fā)掩蓋不良?xì)馕稖p少刺激性缺點(diǎn)不能用于血管給藥有溶血作用有一定的刺激性(如20mg/ml對肌肉) 對腎的毒性第三十六頁，共四

14、十二頁。新型環(huán)糊精衍生物:CD927羥丙基、磺丁基取代的-CD衍生物以羥丙基和磺丁基混合的二元取代化方法設(shè)計合成的羥丙基-磺丁基-環(huán)糊精（HPn-SBEm-CD）系列化合物。 HP2-SBE3-CD分子量：1713分子式：C60H106O46S3EP1950227. Ren Yong, MA Xueqin, YU Shuqin, Sun Xiaodong: Hydroxypropyl-Sulfobutyl-Cyclodextrin, The preparation method, the analytical method and the pharmacutical application t

15、hereof.第三十七頁，共四十二頁。腎毒性與已知雜質(zhì)-環(huán)糊精有關(guān)首先引起腎小管遠(yuǎn)端空泡樣病變，隨后在表皮細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)巨大的溶酶體和明顯的針狀結(jié)晶體，現(xiàn)推測該結(jié)晶體很有可能是環(huán)糊精與膽固醇或脂蛋白的復(fù)合物。進(jìn)而出現(xiàn)細(xì)胞器的顯著性變化，諸如線粒體腫脹變形、高爾基體和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)基底部的細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞間緊密連接不可逆的斷裂，這種結(jié)果直接導(dǎo)致腎功能的減退甚至喪失。所以對-環(huán)糊精衍生物應(yīng)非常嚴(yán)格的限定環(huán)糊精的殘留量。第三十八頁，共四十二頁。溶血性試驗(yàn)證明在靜脈注射途徑下， -環(huán)糊精0.02mol/L即會出現(xiàn)輕微的溶血現(xiàn)象，在0.04mol/L時出現(xiàn)明顯的溶血。而CD927的溶血性很小?？赏糜陟o脈給藥制劑的研發(fā)。第三十九頁，共四十二頁。本室工作：納米遞藥材料的生物效應(yīng)與安全性以納米遞藥材料（Nanomaterials in drug delivery, NDD）及其制備的納米藥物為受試材料，以體外細(xì)胞培養(yǎng)及體內(nèi)經(jīng)呼吸道遞藥為切入點(diǎn)，以細(xì)胞及分子生物學(xué)研究方法、毒理評價及毒代動力學(xué)研究為技術(shù)手段，探討NDD的生物效應(yīng)與毒性，研究其毒性作用的特征及毒性機(jī)制。第四十頁，共四十