tr4翻譯后修飾與宮內(nèi)發(fā)育遲緩大鼠代謝綜合征的易感機(jī)制

1、TR4翻譯后修飾與宮內(nèi)發(fā)育遲緩大鼠代謝綜合征的易感機(jī)制胰島素抵抗為核心癥狀腦血管疾病非酒精性脂肪肝冠心病項(xiàng)目背景-代謝綜合征（metabolic syndrome, MS）高血壓肥胖代謝綜合征糖耐量受損血甘油三酯升高高密度脂蛋白降低型糖尿病項(xiàng)目背景-MS 發(fā)育起源01 健康和疾病的發(fā)育起源學(xué)說(shuō)(Developmental Origins of Health and Disease，DoHaD)02 節(jié)儉基因表型假說(shuō) (Thrifty Phenotype Hypothesis)項(xiàng)目背景-MS 發(fā)育起源是指胎兒在宮內(nèi)未達(dá)到其應(yīng)有的遺傳生長(zhǎng)潛能而導(dǎo)致的病理性體格減小，大約有10-15%的胎兒在宮內(nèi)發(fā)

2、育的不同階段發(fā)生IUGR。遠(yuǎn)期預(yù)后：MS相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加30%到40%。 宮內(nèi)發(fā)育遲緩 (intrauterine growth retardation，IUGR)項(xiàng)目背景-MS的發(fā)生機(jī)制脂肪酸的攝取 分化抗原簇36 (cluster of differentiation, CD36) 甘油三酯的合成和蓄積介導(dǎo)細(xì)胞死亡的DNA分裂因子樣效應(yīng)子 (CideC、CideA)；脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 (FATP1) 單酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶1 (mogat1) 脂代謝紊亂甘油三脂旁路合成項(xiàng)目背景-MS的發(fā)生機(jī)制脂代謝 紊亂糖代謝 紊亂組織炎癥代謝綜合征糖的利用和異生異常：磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 (PEPCK

3、)炎癥細(xì)胞：巨噬細(xì)胞（F4/80）、單核細(xì)胞。炎癥因子：TNF-等。項(xiàng)目背景-核受體核受體甾體激素類受體非甾體類激素受體孤核受體核受體是一系列配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育和代謝等生理功能。 指尚未找到特異性配體的一類核受體，包括睪丸孤核受體4 (Testicular nuclear receptor 4，TR4)，睪丸孤核受體2 (TR2)等，也包括過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 ( PPAR)項(xiàng)目背景-睪丸孤核受體 TR4結(jié)構(gòu)：功能：項(xiàng)目背景-TR4轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控翻譯后修飾：-乙?；篋NA結(jié)合域( DBD)的第175和176位賴氨酸-磷酸化：AF-1區(qū)的第1

4、9和68位絲氨酸 及鉸鏈區(qū)第351位絲氨酸 項(xiàng)目背景-TR4參與的MS發(fā)生過(guò)程研究思路技術(shù)路線研究基礎(chǔ)-MS 發(fā)育起源預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：圖：12周肝組織切片H.E染色（IUGR大鼠肝脂肪變性）研究基礎(chǔ)-MS 發(fā)育起源預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：圖: 12周胰島素耐量實(shí)驗(yàn)結(jié)果(IUGR組表現(xiàn)為胰島素抵抗)研究基礎(chǔ)-TR4對(duì)靶基因的調(diào)控圖：新生大鼠TR4及其直接調(diào)控的CD36基因表達(dá)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：研究目標(biāo)定位檢測(cè)TR4翻譯后修飾發(fā)生位點(diǎn)，探討不同位點(diǎn)翻譯后修飾在IUGR大鼠MS易感機(jī)制中的調(diào)節(jié)效應(yīng)。進(jìn)一步定量檢測(cè)TR4翻譯后修飾改變，探討IUGR大鼠MS的易感觸發(fā)機(jī)制是否涉及TR4乙酰化等翻譯后修飾程度改變。通過(guò)觀察TR4轉(zhuǎn)錄活性及翻譯后修飾的水平及修飾位點(diǎn)，為IUGR大鼠易感MS的表觀遺傳學(xué)機(jī)制提供依據(jù)。通過(guò)定位TR4翻譯后修飾發(fā)生的功能區(qū)及位點(diǎn)，為慢性代謝病臨床干預(yù)提供潛在的靶點(diǎn)。特色與創(chuàng)新首次提出TR4的翻譯 后修飾可能是IUGR大 鼠易感MS的始動(dòng)機(jī)制。1除了TR4翻譯后修 飾程度外，不同位點(diǎn)的翻譯后修飾是否也參與IUGR大鼠MS的易感機(jī)制。 本項(xiàng)目假設(shè)TR4的翻譯后修飾是IUGR介導(dǎo)的MS易感性的始動(dòng)機(jī)制，將MS發(fā)病機(jī)制的研究提前到孕期。 蛋白質(zhì)譜分析方法定位TR4翻譯后修飾發(fā)生的功能區(qū)及位點(diǎn)。122學(xué)術(shù)思想