新藥新劑型設(shè)計

1、新藥新劑型設(shè)計藥學(xué)一班 王迎舉20085310127*簡述生物體內(nèi)化學(xué)信號分子的種類和作用，舉1-2例說明針對化學(xué)信號分子在體內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程進(jìn)行合理藥物設(shè) 計的方法。生物體內(nèi)有許多化學(xué)物質(zhì)，它們的主要功能是在細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)傳遞信息。可以分為：（1）細(xì)胞間通訊的 信號分子：最主要的有激素、神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)肽、局部化學(xué)介導(dǎo)因子、抗體、淋巴因子等。（2）細(xì)胞內(nèi)通訊的信號分子：一般有c AMP, GMP, Ca+, IP3, DG、NO等。細(xì)胞間通訊的化學(xué)信號與細(xì)胞內(nèi)通訊的信號分子在功能上是密切合作的。多細(xì)胞生物受到刺激后，通常是 先產(chǎn)生胞間化學(xué)信號，到達(dá)靶細(xì)胞后與表面或胞內(nèi)受體結(jié)合，然后通過胞內(nèi)信號分子

2、將信息傳遞到胞內(nèi)的特定 部位，從而完成整個通訊過程。因此胞間信號又稱為第一信使，而胞內(nèi)信號又稱第二信使。提高c AMP水平的藥物設(shè)計：（1）c AMP結(jié)構(gòu)類似物（增加脂溶性，提高代謝穩(wěn)定性）（2）PDE抑制劑 調(diào)節(jié)Ca離子的藥物設(shè)計：Ca離子通道阻滯劑（DHP）;Ca離子通透劑（冠醚）*舉例說明體內(nèi)代謝在新藥設(shè)計中的應(yīng)用。優(yōu)化藥代動力學(xué)性質(zhì)，是藥物設(shè)計的重要內(nèi)容之一。通過結(jié)構(gòu)改造或分子設(shè)計優(yōu)化藥物的吸收與分布，能 夠突破國外專利保護(hù)藥。一般來說，對藥代動力學(xué)性質(zhì)的優(yōu)化，不涉及藥物的基本結(jié)構(gòu)，因此，成功的幾率較 高，有可能以最小的成本，獲得具有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物。根據(jù)代謝研究的結(jié)果，進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化

3、，實(shí)現(xiàn)藥代性 質(zhì)的可預(yù)測性或可控性，減少個體差異和藥物相互作用。從代謝物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物或藥物代謝物作為藥物起效更快（本身即為活性形式）、作用更強(qiáng)或副作用更小、藥物相互作用?。ㄎ阈柽M(jìn)一步代 謝）。如從特非那定到非索那定，氯雷他定到Dilatoriness，阿司咪唑到降阿司咪唑，西沙必利到降西沙必利.根據(jù)藥物代謝機(jī)理設(shè)計前藥或軟藥提高生物利用度靶向釋放：利用靶組織或靶器官特有的酶或pH的差異，實(shí)現(xiàn)前體藥物的定位水解，以提高作用的選擇性?？鼓[瘤藥物研究中的酶-前體藥物療法：將酶（體內(nèi)沒有）選擇性投放（抗體導(dǎo)向或受體靶向）或表達(dá)（基 因靶向）于靶組織，前體藥物水解，釋放細(xì)胞毒藥物分子。改善生物利用度設(shè)計

4、軟藥，實(shí)現(xiàn)可控代謝，如降糖藥瑞格列奈和那格列奈的設(shè)計，起效快，藥效時間短，能夠有效控制餐 后血糖的升高，同時避免低血糖和肥胖的副作用，更生理性地調(diào)節(jié)血糖水平，被稱為象胰島一樣思考的藥物。延長作用時間對代謝部位的封閉或預(yù)活化根據(jù)藥代動力學(xué)的研究結(jié)果，封閉藥物代謝位點(diǎn)，阻斷不利的藥物代謝。如苯環(huán)上氟取代以阻斷苯環(huán)上不利的 代謝事先引入代謝基團(tuán)，如羥基等，提高藥物活性或加快起效時間。*簡述新臨床候選藥物研究與開發(fā)的過程及主要技術(shù)要求。總的來說新藥的研發(fā)分為兩個階段：研究和開發(fā)。這兩個階段是相繼發(fā)生有互相聯(lián)系的。區(qū)分兩個階段的 標(biāo)志是候選藥物的確定，即在確定候選藥物之前為研究階段，確定之后的工作為開發(fā)

5、階段。所謂候選藥物是指 擬進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前試驗(yàn)并進(jìn)入臨床研究的活性化合物。研究階段包括四個重要環(huán)節(jié)，即靶標(biāo)的確定，模型的建立，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。一、靶標(biāo)的確立確定治療的疾病目標(biāo)和作用的環(huán)節(jié)和靶標(biāo)，是創(chuàng)制新藥的出發(fā)點(diǎn)，也是以后施行的各種操作的依據(jù)。藥物 的靶標(biāo)包括酶、受體、離子通道等。作用于不同的靶標(biāo)的藥物在全部藥物中所占的比重是不同的。以2000年為 例，在全世界藥物的銷售總額中，酶抑制劑占32.4%，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑占16.0%，受體激動劑占9.1%，受體拮 抗劑占10.7%，作用于離子通道的藥物占9.1%等等。目前，較為新興的確認(rèn)靶標(biāo)的技術(shù)主要有兩個。一是利用 基因重組技術(shù)

6、建立轉(zhuǎn)基因動物模型或進(jìn)行基因敲除以驗(yàn)證與特定代謝途徑相關(guān)或表型的靶標(biāo)。這種技術(shù)的缺陷 在于，不能完全消除由敲除所帶來的其他效應(yīng)（例如因代償機(jī)制的啟動而導(dǎo)致的表型的改變等）。二是利用反義 寡核苷酸技術(shù)通過抑制特定的信使RNA對蛋白質(zhì)的翻譯來確認(rèn)新的靶標(biāo)。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制 基因的表達(dá)，對確證靶標(biāo)有重要作用。二、模型的確立靶標(biāo)選定以后，要建立生物學(xué)模型，以篩選和評價化合物的活性。通常要制訂出篩選標(biāo)準(zhǔn)，如果化合物符 合這些標(biāo)準(zhǔn)，則研究項(xiàng)目繼續(xù)進(jìn)行;若未能滿足標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)盡早結(jié)束研究。一般試驗(yàn)?zāi)Ｐ蜆?biāo)準(zhǔn)大致上有：化合物 體外實(shí)驗(yàn)的活性強(qiáng)度;動物模型是否能反映人體相應(yīng)的疾病狀態(tài);藥物的劑

7、量(濃度)-效應(yīng)關(guān)系，等等?？啥恐?復(fù)的體外模型是評價化合物活性的前提。近幾年來，為了規(guī)避藥物開發(fā)的后期風(fēng)險，一般同時進(jìn)行藥物的藥代 動力模型評價(ADME評價)、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)等。三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)新藥研制的第三步是先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。所謂先導(dǎo)化合物(leading compound)，也稱新化學(xué)實(shí)體(new chemical entity，NCE)，是指通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或藥理活性的化合物。因?yàn)槟壳暗闹R還不足 以淵博到以足夠的受體機(jī)制指導(dǎo)藥物設(shè)計以使藥物的合成不必使用預(yù)先已知的模型，所以，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)， 一方面有賴于以上兩步所確定的受體和模型，另一方面也成為了

8、整個藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟。一般來說，先導(dǎo)化 合物主要有如下幾個來源：對天然活性物質(zhì)的挖掘、現(xiàn)有藥物不良作用的改進(jìn)以及藥物合成心中間體的篩選等。 目前，主要有兩個獲得新的先導(dǎo)化合物的途徑。一是廣泛篩選，這種毫無依據(jù)的方法在實(shí)際操作上其實(shí)是比較 有效的。過去半個多世紀(jì)以來，由于這個原因，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)隨機(jī)性很強(qiáng)，如從煤焦油中分離出的本份被 發(fā)現(xiàn)具有抗菌作用因而被開發(fā)成為一系列諸如薩羅的抗生素；又如對染料中間體的篩選發(fā)現(xiàn)了苯胺以及乙酰苯 胺具有解熱鎮(zhèn)痛作用，經(jīng)改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年來，計算機(jī)預(yù)篩被用于這一過程，大 大加快了研究進(jìn)程。另外，先導(dǎo)化合物的合理設(shè)計近年來也越來越成為這一

9、領(lǐng)域的熱點(diǎn)。所謂合理設(shè)計，是指 根據(jù)已知的受體(或受體未知但有一系列配體的構(gòu)效關(guān)系數(shù)據(jù))進(jìn)行有針對性的先導(dǎo)化合物設(shè)計，這種方法有別 于一般普遍篩選的顯著特點(diǎn)在于目的性強(qiáng)，有利于各種構(gòu)效理論的進(jìn)一步發(fā)展，因此前途十分廣闊。四、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化由于發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物可能具有作用強(qiáng)度或特異性不高、藥代動力性質(zhì)不適宜、毒副作用較強(qiáng)或是化學(xué)或 代謝上不穩(wěn)定等缺陷，先導(dǎo)化合物一般不能直接成為藥物。因此有必要對先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化以確定候選藥物， 這是新藥研究的最后一步。簡要地說，先到化合物的優(yōu)化就是基于相似性原理制備一系列化合物，評價其全面 的構(gòu)效關(guān)系已對其物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化。優(yōu)化后再進(jìn)行體內(nèi)外活

10、性評價，循環(huán)反饋，最終獲得優(yōu) 良的化合物-候選藥物(drug candidate)新藥開發(fā)階段如下：臨床前試驗(yàn)：由制藥公司進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室和動物研究，以觀察化合物針對目標(biāo)疾病的生物活性，同時對化合 物進(jìn)行安全性評估。這些試驗(yàn)大概需要3.5年的時間。研發(fā)中新藥申請(Investigational New Application,IND*在臨床前試驗(yàn)完成后，公司要向FDA提請一份IND， 之后才能開始進(jìn)行藥物的人體試驗(yàn)。如果30天內(nèi)FDA沒有發(fā)出不予批準(zhǔn)的申明，此IND即為有效。提出的IND 需包括以下內(nèi)容：先期的試驗(yàn)結(jié)果，后續(xù)研究的方式、地點(diǎn)以及研究對象;化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu);在體內(nèi)的作用機(jī)制; 動物研

11、究中發(fā)現(xiàn)的任何毒副作用以及化合物的生產(chǎn)工藝。另外，IND必須得到制度審核部門(the Institutional Review Board)的審核和批準(zhǔn)。同時，后續(xù)的臨床研究需至少每年向FDA提交一份進(jìn)展報告并得到準(zhǔn)許。臨床試驗(yàn)，1期：此階段大概需要1年時間，由2080例正常健康志愿者參加。這些試驗(yàn)研究了藥物的安 全性方面，包括安全劑量范圍。此階段的研究同時確定了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄、以及藥物的 作用持續(xù)時間等項(xiàng)目。臨床試驗(yàn)，11期：此階段需要約100到300名志愿患者參與進(jìn)行一些控制研究，以評價藥物的療效。這個 階段大約需要2年時間。臨床研究，11期：此階段持續(xù)約3年時間，通常

12、需要診所和醫(yī)院的1000300名患者參與。醫(yī)師通過對病患 的監(jiān)測以確定療效和不良反應(yīng)。新藥申請(New Drug Application,NDA)：通過三個階段的臨床試驗(yàn)，公司將分析所有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù) 能夠成功證明藥物的安全性和有效性，公司將向FDA提出新藥申請。新藥申請必須包括公司所掌握的一切相關(guān) 科學(xué)信息。典型的新藥申請有10萬頁甚至更多。根據(jù)法律，F(xiàn)DA審核一份NDA的時限應(yīng)該為6個月。但是幾 乎所有案例中的新藥申請從首次提交到最終獲得FDA批準(zhǔn)的過程都超過了這個時限;在1992年對于新分子實(shí)體 的新藥申請平均審核時間為29.9個月。批準(zhǔn)：一旦FDA批準(zhǔn)了一份新藥申請，此種新藥就可

13、以被醫(yī)師用于處方。公司必須繼續(xù)向FDA提交階段 性報告，包括所有的不良反應(yīng)報告和一些質(zhì)量控制記錄。FDA還可能對一些藥物要求做進(jìn)一步的研究(W期)， 以評價藥物的長期療效。*先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化的主要途徑和方法有哪些？一、從天然產(chǎn)物活性成分中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。植物來源，如解痙藥阿托品是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪等中分離提取的生物堿。微生物來源， 如青霉素動物來源，如替普羅肽是從巴西毒蛇的毒液中分離出來的，具有降壓作用。海洋藥物來源，如 Eleutherophobin是從海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制細(xì)胞微管蛋白聚合作用。二、通過分子生物學(xué)途徑發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物：如在組胺的基礎(chǔ)上發(fā)展的H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑。二、通過隨機(jī)機(jī)遇發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物：如青霉素、0受體阻斷劑四、從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)