制藥GMP兩大系統(tǒng)的管理和維護課件

1、制藥GMP兩大系統(tǒng)的 管理和維護 浙江康萊特藥業(yè)有限公司 馮桂芳 2010.7.22介紹內容1、空調凈化系統(tǒng)簡介2、空調系統(tǒng)的管理和維護3、工藝用水系統(tǒng)的簡介4、工藝用水系統(tǒng)的管理和維護1.1廠址的選擇和外圍環(huán)境要求應在大氣含塵、含菌濃度低、無有害氣體、自然環(huán)境好的區(qū)域。（遠離應遠離市政交通干道等污染場地（50m)生產(chǎn)區(qū)內（外）人流、物流宜分開。1.2 潔凈區(qū)的概念凈化：為達到必要的空氣潔凈度而除去污染物質的過程。潔凈區(qū)不僅是 “凈化”，而是對換氣次數(shù)、靜壓差、溫度、濕度、照度等都有要求。潔凈區(qū)是空氣的潔凈度能達到一定要求的級別，其主要功能是控制微粒和細菌的污染。對于潔凈區(qū)的質量來說，設計、施

2、工和運行維護管理各占三分之一。1.4凈化系統(tǒng)的主要組成進風罩(防昆蟲、樹葉、大臟物)消聲器、風量調節(jié)器（自動）、節(jié)氣閥（固定調節(jié))、加熱器、表冷除濕器、加濕器、過濾器（除粒除菌）、風管。1.5空氣送風回風系統(tǒng)（1）系統(tǒng)設計時應合理布置送風口和回風口。凡工藝過程中產(chǎn)生大量有害物質或氣體的生產(chǎn)工序不應利用回風，應設局部排風裝置，排風裝置應有防倒灌措施，如中效過濾排風機組。1.7凈化空調新風、換氣量新風量一般約為總風量的10%。（潔凈區(qū)的空氣在正壓的作用下，通過門窗、壁板等圍護結構縫隙無組織地不斷的往外滲漏，要保證室內一定的正壓值不至下降，就得補充滲漏空氣等值的新風，并滿足人員需要）換氣次數(shù)： 10

3、0級要達到垂直層流0.25m/s，水平層流0.35m/s， 10,000級換氣次數(shù)不小于25次/h， 100,000級換氣次數(shù)不小于15次/h。1.8潔凈室空氣潔凈度級別表潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/M3浮游菌/M3沉降菌/皿 0.5微米 5微米 100級 10000級 100000級300000級 3500 350000 3500000 1 0500000 0 2000 20000 600005100500/1310151.9潔凈區(qū)環(huán)境的污染源工作人員：最大污染源。攜帶外界的塵粒、身體散發(fā)大量皮屑等都帶菌，人員帶入微粒占非產(chǎn)塵潔凈區(qū)固體微粒的80%。物料：非完全清潔徹底的非無菌的用具、器械和物

4、料設施表面脫落物。生產(chǎn)中：固體物料的機械粉碎研磨、粉狀物料的混合、篩粉，及軋蓋等機械運動產(chǎn)生微粒。1.10空氣凈化處理(控制微粒污染)過濾器：有效控制送入室內空氣的潔凈度，由于細菌都會依附在微粒上，微粒過濾同時也濾掉了細菌； 氣流組織：由送風口送入潔凈空氣，使室內產(chǎn)生的微粒和細菌被潔凈空氣稀釋后強迫其由回風口進入系統(tǒng)的回風管路，在空調設備的混合段和從室外引入的經(jīng)過過濾的新風混合，再經(jīng)過進一步過濾后又進入室內，通過反復的循環(huán)就可以把污染控制在一個穩(wěn)定的水平.維持壓差：1998年修訂版GMP規(guī)定空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差大于5Pa，潔凈區(qū)與室外的靜壓差大于10 Pa。防止外界污染或交叉

5、污染從門或各種有可能的縫隙部位侵入。1.11凈化系統(tǒng)的核心過濾器百級、萬級、十萬級的空氣過濾器應采用初效、中效、高效三級過濾，三十萬可用亞高效代替高效。干式纖維過濾器濾塵機理 ：截留篩濾比濾材孔徑大的塵粒，使空氣凈化。過濾器的性能指標有：效率、阻力、容塵量、風速和濾速。1.12凈化系統(tǒng)的三級過濾2.2對進入潔凈區(qū)人員的管理（1）人員培訓：個人衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈技術方面的培訓和考核。建立潔凈、無菌、微粒、微生物交叉污染等的概念和意識。制定潔凈室（區(qū)）工作人員個人衛(wèi)生要求 如：勤剪指甲、勤換衣服、勤洗澡，不化妝,不佩帶飾物,手在消毒以后，不再接觸與工作無關的物品、無多余動作等建立人員進入

6、潔凈區(qū)人員的凈化程序（如何更衣穿衣、洗手、消毒等）考慮接觸產(chǎn)品操作人員手的再次消毒方式2.3對進入潔凈區(qū)人員的管理（2）潔凈區(qū)人員健康管理建立對人員健康要求的建立人員健康檔案，直接接觸物料和產(chǎn)品的操作人員每年至少由有資質的單位體檢一次患有傳染性和感染性疾病（傷口）的人員不得從事直接接觸產(chǎn)品的工作2.5對進入潔凈區(qū)物料的管理對進入潔凈區(qū)物品的清潔、消毒處理，應有程序和設施，確保能有效去除其上的污染物（無菌和非無菌要求不同）物料凈系統(tǒng)宜采用帶有聯(lián)鎖設施的氣閘室或傳遞窗，兩門要要聯(lián)鎖，防止同時開啟。不同空氣潔凈度級別的潔凈區(qū)之間的物料出入，應有防止交叉污染的措施。制訂對生產(chǎn)廢棄物的清潔措施，減少對潔

7、凈區(qū)和生產(chǎn)產(chǎn)品的污染。2.6對潔凈區(qū)內設施等清潔要求內表面應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒脫落、防霉、防靜電并能耐受清洗和消毒。墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。門、窗造型要簡單、平整、不易積塵、易于清洗，門框不應設門檻；設備與管道表面、操作臺應光潔、平整、無顆粒物質脫落，并易于清洗和消毒或滅菌與物料或產(chǎn)品直接接觸的設備及管道表面材料和表面處理要求無毒、耐腐蝕，不與物料或產(chǎn)品發(fā)生化學反應和粘連。無死角并易于清洗、消毒或滅菌。潔凈區(qū)的窗戶、天棚及進入室內的管道風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位均應密封。2.7對潔凈區(qū)內工藝用氣管理有氣體凈化處理裝置，其原理和結

8、構能滿足所生產(chǎn)產(chǎn)品的質量要求。與產(chǎn)品使用表面直接接觸的氣體應進行驗證，并進行日常監(jiān)，主要是關注工藝用氣中所含微生物和微粒，以免對產(chǎn)品造成二次污染和潔凈區(qū)空氣的污染。2.8潔凈區(qū)的清潔衛(wèi)生管理制定潔凈區(qū)清潔衛(wèi)生管理文件按規(guī)定對潔凈區(qū)清潔、清洗和消毒（頻次、消毒劑種類、使用量、方法、清潔消毒效果的確認等等）。潔凈區(qū)內清潔衛(wèi)生工具應無脫落物、易清洗、消毒。清潔工具不能跨區(qū)使用，潔具間不對潔凈區(qū)造成污。-消毒劑或消毒方法不得對設備、物料和產(chǎn)品造成污染、消毒劑品種應當定期更換，以防產(chǎn)生耐藥菌株。應對消毒效果有效性的評價確認。2.9潔凈區(qū)的日常監(jiān)測按規(guī)定進行靜態(tài)檢測（動態(tài)）監(jiān)控（頻次方法）定期對產(chǎn)品初始污

9、染菌進行監(jiān)測（生物負荷），對監(jiān)測記錄及趨勢進行分析。如潔凈室的使用不連續(xù)（停產(chǎn)并潔凈環(huán)境未保持），每次使用前做全項的檢測，且只有全項檢測合格才能投入使用。2.10潔凈室的監(jiān)控參數(shù)懸浮粒子和微生物：影響產(chǎn)品純度、交叉污染和無菌程度溫度和相對濕度：影響產(chǎn)品工藝條件和細菌的繁殖條件、由操作舒適度帶來的對產(chǎn)品質量的影響換氣次數(shù)：影響潔凈度和人員舒適度壓差：影響潔凈度照度：影響產(chǎn)品的工藝條件準確控制噪聲：影響人員舒適度新風量：影響人員舒適度自凈時間：代表系統(tǒng)的“恢復能力”2. 12潔凈室日常監(jiān)測維護方法簡介（1)風量和風速檢測：對單向流潔凈區(qū)，取距地面0.8m的水平截面；水平單向流取距送風面0.5m的垂

10、直截面。截面上測點間距不應大于2m，測點數(shù)亦不少于10個并均勻。對于亂流潔凈室，采用在過濾器風口上按最少測點數(shù)不少于6點均勻布置測點，用熱球風速儀測定各點風速，以風口截面平均風速乘以風口凈截面積確定風量。 溫度和相對濕度：根據(jù)對溫度和相對濕度活動范圍的要求，測定宜連續(xù)進行848 h，每次測定間隔不大于30min。靜壓差的檢測：應在所有的門關閉時進行，并應從平面上最里面的房間依次向外測定。2.13潔凈室日常監(jiān)測維護方法簡介（2)浮游菌和沉降菌的檢測-浮游菌測點要注意檢測之前對儀器消毒滅菌。-沉降菌測定時，培養(yǎng)皿在有代表性的地點和氣流擾動極小的地點-兩者的檢測點的布置和最少點數(shù)蓋要遵循規(guī)則塵埃粒子

11、檢測：采樣點布置，采樣次數(shù)采樣量，的置信上限。（小于9個點時必須）美國采樣量每分1立方英尺。2.15潔凈區(qū)日常監(jiān)測維護方法簡介（4)自凈時間：在潔凈區(qū)停止運行相當時間，室內含塵濃度已接近大氣塵濃度進行。如果要求很快測定，則可當時發(fā)煙。如以大氣塵濃度為基準，先測出潔凈室內濃度，立即開機運行，定時讀數(shù)直到濃度達到最低限度為止，這一段時間即為自凈時間。如人工為則將發(fā)煙器放在離地面1.8m以上的室中心點發(fā)煙12min即停止，待1min后，在工作區(qū)平面的中心點測定含塵濃度，然后開機，方法同上。由測得的開機前應的原始濃度或發(fā)煙停止后1min的污染度(大于10倍限度以上），室內達到穩(wěn)定時的濃度并達到標準要求

12、的時間就是自凈時間。類 別選 擇 要 求飲用水藥品包裝材料粗洗用水，中藥材和中藥飲片的清洗、浸潤、提取等用水。純化水非無菌藥品的配制、直接接觸藥品的設備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水、非無菌原料藥精制工藝用水、制備注射用水的注射用水水源、直接接觸非最終滅菌藥品的包裝材料粗洗用水等。注射用水直接接觸無菌藥品的包裝材料的最后一次精洗用水、無菌原料藥精制工藝用水、直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水、無菌制劑的配料用水等。3.1工藝用水的分類和選擇要求3.2工藝用水的分類原則生活飲用水：是工藝用水的 “原水”，可以是自來水或深井水，應符合國家標準GB5749-2006生活飲用水衛(wèi)衛(wèi)生標準“原

13、水”不能直接用于制藥過程的的精洗、配制純化水： “原水”經(jīng)蒸餾、離子交換、反滲透等或其他適宜的方法制得的符合中國藥典規(guī)定的水。注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應符合細菌內毒素的試驗要求。注射用水必須在有效防止內毒素產(chǎn)生的條件下制取、儲存及分裝。滅菌注射用水：為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備而得，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋。3.3工藝用水管理基本要求規(guī)定工藝用水的制備、檢驗、儲存，制水系統(tǒng)驗證、水質監(jiān)控等生產(chǎn)飲用水必須保證水的流動，避免死角純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染，管道的設計和安裝應避免死角和盲管，支管的

14、高度或長度不能高于或長于管徑的六倍。注射用水儲罐的通氣口應安裝0.22m孔徑的、疏水性的、不脫落纖維材料制作的過濾器；采用80以上保溫或65以上保溫循環(huán)工藝用水的儲罐和輸送管道材質要求純化水的儲罐和輸送管道所用的材料應無毒、耐腐蝕的304不銹鋼、無毒工程塑料；注射用水的儲罐和輸送管道用優(yōu)質316L不銹鋼。3.4制水工藝過程生活飲用水（加絮凝劑）- 機械過濾（石英砂）- 活性炭吸附（加阻垢劑）- 保安過濾- RO反滲透-中間水箱 - 混合床 -預過濾器 - 紫外燈微孔過濾器- 純化水儲罐純化水儲罐 - 各純化水使用點 -多效蒸餾機注射用水儲罐各注射用水使用點3.5工藝用水日常維護要求簡介1、應制

15、定“工藝用水系統(tǒng)圖” ，內容包括：管線、閥門、通風點、排水點、用水點、取樣點、清潔點、檢驗儀表與儀器、循環(huán)方式等。2、應制定制水操作SOP，設備使用、維護、保養(yǎng)、檢修的SOP等。3、應制定工藝用水系統(tǒng)的清潔管理SOP，內容包括：放水、排凈、消毒、清潔等操作方法、工具、清潔劑、消毒劑、頻次、時間、地點等。消毒的方法可用消毒劑或純蒸氣吹掃。4、規(guī)定工藝用水的日常監(jiān)測和檢測的項目、要求和頻次。分車間、中控和QC三個層次。3.6如何控制工藝用水污染對各個部位、生產(chǎn)裝置、使用點都要特別注意其是否有微生物污染的可能性，主要通過分析監(jiān)測數(shù)據(jù)來確定。水中的污染物：可溶性有機物、微生物、熱源、氣體等，根據(jù)污染物

16、的不同采取不同的合理方法。注射用水去除熱原的要求，須從各個環(huán)節(jié)：如活性炭過濾、機械過濾器、反滲透、蒸餾考慮合理配置制水工藝。3.6.1純化水系統(tǒng)配置原則 制備設施防止微生物的滋生和污染：儲水罐、輸水泵、管道及閥門材質、種類應無毒、耐腐蝕。儲水罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性過濾器。任何不流動的支管即盲管或死角要排除儲水管道的管內流動速度應大于2m/s使用點和取樣點的設置要合理靜止存水24h不能用完必須放空3.6.2注射用水系統(tǒng)配置原則除了符合純化水的一般要求外：儲水罐、輸水泵、管路及閥門材質、種類應符合要求316L一般采用多效蒸餾的方法具備產(chǎn)生純蒸汽的設備總進水口及總回水口應設有溫度計，并應

17、設有取樣口儲水管道的管內流動速度應大于1.5m/s3.6.3工藝管路的安裝原則工藝管路的安裝宜采用由頂棚穿越進入用水點以避免工藝用水在管道中的滯留；管路內表面質量的重要性表面拋光。管路設計盡量減少多余支管、管件、閥門。盡量不在設備上方布置橫向管路，防止水在橫管上靜止滯留管路中的閥門采用不易積水的隔膜閥等。采用不易積水的對接法蘭或活套法蘭管路彎曲半徑盡量大，若小容易積水3.7四種方法截留水中污染物質的對比蒸餾法：截留鹽、膠體、熱原、細菌、微粒。離子交換法：截留鹽。微孔過濾：截留微粒、細菌。反滲透：截留鹽、膠體、熱原、細菌、微粒。3.8工藝用水監(jiān)測儀器和配套介質檢測儀器現(xiàn)場測試電導率和氯離子、硫檢

18、測儀器。潔凈蒸汽對工藝用水系統(tǒng)周期滅菌壓縮空氣對系統(tǒng)實施過壓或冷卻，也可用于陰陽離子混床中再生后的樹脂的重新混和。氮氣使儲罐保持正壓。3.9制水流程關鍵點 （1）活性炭去除水中的自由氯和有機物（吸附率為60左右）；，過濾去除大顆粒。因反滲透進水除了要求淤積密度指數(shù)SDI(15min) 5外，還要求余氯0.1mg/L。機械過濾器：所用的濾料多采用大顆粒石英砂，把原水中的絮狀雜所用的濾料多采用大顆粒質去除，使出水的濁度降低。3.9制水流程關鍵點（2）反滲透是膜分離技術，其原理是在高于溶液滲透壓的作用下，依據(jù)其它物質不能透過半透膜而將這些物質和水分離開來，由于反滲透膜的膜孔徑非常小，因此能夠有效地去

19、除水中地溶解鹽類、膠體、微生物、有機物等，去除率高達9798紫外線：殺菌微孔過濾器：由孔徑為0.22m的聚四氟乙烯濾棒組合成，作用是去除經(jīng)上述處理后在純化水中殘留的微小顆粒和離子交換中泄漏的破碎樹脂等。4.1工藝用水的合理取樣整個系統(tǒng)的樣品采集方法一致建議采樣閥門用內徑較小的樣品應在任何一級的上游和下游同時采集可以將水處理系統(tǒng)劃分若干個區(qū)域：預處理部分；儲存和循環(huán)部分；使用點；4.2工藝用水系統(tǒng)的維護監(jiān)控（1）巴氏滅菌：低溫，時間較長紫外線消毒：波長在200300nm，因為細菌中的，因為細菌中的DNA的紫外吸收峰值在254257之間。純化水：細菌總數(shù)100CFU/ml、注射用水： 10CFU/100ml在線監(jiān)測純化水的電導率和氯離子酸堿度、注射用水電導率和氯離子、PH值。純化水生產(chǎn)和儲存期間，應有適當措施對總需氧菌數(shù)有效地監(jiān)控，應建立適當?shù)木浜图m偏限度菌數(shù)標準并進行有效地監(jiān)控