肝硬化食管胃靜脈曲張治療進展

1、 消化一科 趙東志肝硬化食管胃靜脈曲張治療進展 食管胃靜脈曲張破裂出血(EGVB)是肝硬化患者嚴重并發(fā)癥和主要死亡原因,約40%70%的肝硬化患者在其一生中會發(fā)生食管胃底靜脈曲張,其中約1/3會出現(xiàn)曲張靜脈破裂出血,而首次靜脈出血(FVB)的死亡率高達1/3。約有50%80%的患者會發(fā)生再出血,再出血后死亡率更高,可達30%70%。因此,如何預防肝硬化患者首次靜脈曲張破裂出血及降低其再出血率,是近年來各國學者研究的一個熱點。食管胃靜脈曲張的自然史食管胃靜脈曲張及出血主要原因是門靜脈高壓國外研究顯示，肝臟功能儲備及肝靜脈壓力梯度(HVPG)是決定食管胃靜脈曲張出血的重要因素。HVPG正常值為35

2、 mmHg。若HVPG10 mmHg，肝硬化患者通常不發(fā)生靜脈曲張。肝硬化伴食管胃靜脈曲張患者的HVPG至少為1012 mmHg。食管胃靜脈曲張及出血主要原因是門靜脈高壓若HVPG12 mm Hg，則可控制門靜脈高壓相關的并發(fā)癥。因此,理論上長期用藥持續(xù)降低門靜脈壓力，可降低門靜脈高壓相關并發(fā)癥的發(fā)生率，但目前仍無理想的預防與治療方法。食管胃靜脈曲張發(fā)生情況食管胃靜脈曲張可見于約50的肝硬化患者食管胃靜脈曲張與肝病嚴重程度密切相關，約40的Child-Pugh A級患者和85的C級患者發(fā)生靜脈曲張。原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者可在病程早期即發(fā)生靜脈曲張及出血，甚至在沒有明顯肝硬化形成前即可

3、發(fā)生。有報道認為，在肝臟組織學上有橋接纖維化的丙型肝炎患者中，16有食管靜脈曲張，沒有靜脈曲張的患者以每年8的速度發(fā)展為靜脈曲張。是否發(fā)生靜脈曲張的最強預測因子為HVPG10 mmHg。較小直徑的曲張靜脈以每年8的速度發(fā)展為較大直徑的曲張靜脈。食管胃靜脈曲張發(fā)生情況食管胃靜脈曲張出血情況靜脈曲張出血的年發(fā)生率為5%15較為重要的預測因子為曲張靜脈的直徑，其他預測因子包括失代償期肝硬化和紅色征。出血6周內的病死率可達20左右。食管胃靜脈曲張出血情況若出血24 h內HVPG20 mmHg，入院1周內早期再出血的高風險率或止血失敗率為83，1年病死率為64。壓力低于此數(shù)值者，相應事件的發(fā)生率僅為29

4、和20。未治療的患者后期再出血率約為60，大部分發(fā)生在首次出血后的12年內。食管胃靜脈曲張出血情況曲張靜脈壁張力是決定其是否破裂的主要因素。血管直徑是決定血管壁張力的因素之一。相同血管內壓力下，血管直徑越大，管壁張力越大，越容易破裂。決定血管壁張力的另一因素為曲張靜脈內壓力，后者與HVPG直接相關。食管胃靜脈曲張出血情況HVPG下降會導致曲張靜脈壁張力降低，從而減少破裂出血的風險。一般認為，HVPG低于12 mmHg者不會發(fā)生靜脈曲張出血。HVPG較基線值下降超過20者，再出血風險亦會顯著下降。HVPG降低至12 mmHg以下或較基線值下降至少20者(“HVPG應答者”) 不僅靜脈曲張出血復發(fā)

5、的機會減少，發(fā)生腹水、肝性腦病和死亡的風險均會降低。食管胃靜脈曲張出血的診斷臨床表現(xiàn):凡肝硬化患者,出現(xiàn)嘔血、黑便、便血及周圍循環(huán)衰竭征象,如頭昏、面色蒼白、心率增加、血壓降低等,均應考慮EGVB。但需除外門靜脈高壓性胃黏膜病變、肝硬化并發(fā)上消化道潰瘍出血。此外,尚需與口、鼻、咽部或呼吸道病變出血、服用鉍劑和鐵劑以及食用動物血等引起的糞便發(fā)黑相鑒別。食管胃靜脈曲張出血的診斷內鏡檢查:內鏡檢查(出血48h內進行 )是確診EGVB的可靠方法。一旦患者血流動力學穩(wěn)定,在充分準備的條件下即可施行內鏡檢查,見有食管或胃曲張靜脈出血, EGVB診斷即可成立。內鏡檢查時發(fā)現(xiàn)粗大曲張靜脈和胃內血液而無其他可以

6、識別的出血原因,EGVB診斷也可成立。根據(jù)食管曲張靜脈的大小,可分為3度.食管曲張靜脈分級食管胃靜脈曲張出血的治療對于中等量及大量出血的早期治療措施主要是糾正低血容量性休克，止血，防止胃腸道出血相關并發(fā)癥、監(jiān)測生命體征和尿量恢復血容量:維持血流動力學穩(wěn)定，HB在80g/L以上強調血容量的恢復要謹慎，過渡輸血或輸液導致繼續(xù)或重新出血，避免僅用氯化鈉溶液補足液體，避免加重腹水和血管外液體的蓄積血容量充足的指針：收縮壓90120mmHg；脈搏40ml/h;血鈉140mmol/LEGVB的止血措施藥物治療內鏡治療介入治療外科手術等藥物治療目前認為有效的止血藥物主要有血管加壓素及其類似物、生長抑素及其類

7、似物(如奧曲肽)、質子泵抑制劑等,適用于無法施行內鏡治療或止血失敗者,或與內鏡治療聯(lián)合應用。其他止血藥物如巴曲酶、凝血酶、甲氧氯普胺、多潘立酮等尚無循證醫(yī)學證據(jù)支持,各種凝血因子、新鮮血小板和維生素K可用于肝硬化凝血機制障礙者,但效果未明。藥物治療生長抑素及其類似物（包括十四肽生長抑素、八肽生長抑素類似物、伐普肽（vapreotide）等 ）：生長抑素通過抑制胰高血糖素等擴血管激素的釋放,間接收縮內臟血管,減少門靜脈血流和壓力、奇靜脈血流和曲張靜脈內壓力;生長抑素還可抑制腸道積血引起的胃腸充血效應。生長抑素及其長效類似物控制出血效果等于或優(yōu)于血管加壓素和內鏡下曲張靜脈硬化治療(EIS)等,副作

8、用比血管加壓素少。生長抑素或奧曲肽與內鏡下曲張靜脈套扎治療(EVL)或EIS聯(lián)合應用,效果優(yōu)于單一藥物或內鏡治療。目前推薦給藥方法:奧曲肽(如善寧)50g先靜脈推注（快速靜脈內滴注 ）,后以50g/h靜脈維持，首次控制出血率為8590，無明顯不良反應，使用5 d或更長時間 。生長抑素(如思他寧)250g靜推后,以250g/h靜脈維持5 d或更長時間,如仍有出血,可增加劑量至500g/h維持。伐普肽是新近人工合成的生長抑素類似物，用法為起始劑量50 g，之后50 g/h靜脈滴注（國內尚未上市） 藥物治療血管加壓素及其類似物：血管加壓素減少門脈血流量、門體側支循環(huán)血流量和曲張靜脈壓力，止血率60%

9、 80%,但不降低再出血率和病死率，而且不良反應較多（如：心臟及外周器官缺血、心律不齊、高血壓、腸缺血）。合用硝酸甘油可增強血管加壓素的降門脈壓力作用,減少其心血管副作用,提高止血有效率和耐受性,對存活率無影響。但聯(lián)合用藥的不良反應高于特利加壓素、生長抑素及類似物。因此為減少不良反應，靜脈持續(xù)使用最高劑量血管加壓素的時間不應超過24 h。國內仍可用垂體后葉素替代血管加壓素。一般推薦血管加壓素0.20.4 U/min連續(xù)靜脈泵入，最高可加至0.8 U/min,聯(lián)合硝酸甘油1050g/min靜滴。不推薦使用硝酸甘油透皮貼劑。三甘氨?；嚢彼峒訅核?特利加壓素 )是血管加壓素的合成類似物,注射后門靜

10、脈藥理效應持久,可提高止血率和生存率,隨機雙盲研究證實能降低病死率。其止血效果優(yōu)于血管加壓素,與生長抑素、血管加壓素聯(lián)用硝酸甘油和內鏡治療相當;與EIS聯(lián)合應用可提高療效。一般推薦起始劑量為每4小時2 mg，出血停止后可改為每日2次、每次1 mg。一般維持5 d，以預防早期再出血。藥物治療(3) H2受體拮抗劑和質子泵抑制劑：H2受體拮抗劑和質子泵抑制劑能提高胃內pH值，促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預防再出血，臨床常用。 (4)抗生素的應用：活動性出血時常存在胃黏膜和食管黏膜炎性水腫，預防性使用抗生素有助于止血，并可減少早期再出血及預防感染。薈萃分析表明

11、，抗生素可通過減少再出血及感染提高存活率。因此，肝硬化急性靜脈曲張破裂出血者應短期應用抗生素，可使用喹諾酮類抗生素，對喹諾酮類耐藥者也可使用頭孢類抗生素。氣囊壓迫可使出血得到有效控制，但出血復發(fā)率高。當前只用于藥物治療無效的病例或作為內鏡下治療前的過渡療法，以獲得內鏡止血的時機。目前已很少應用單氣囊止血。注意其并發(fā)癥，包括吸入性肺炎、氣管阻塞等，嚴重者可致死亡。進行氣囊壓迫時，應根據(jù)病情824 h放氣1次，拔管時機應在血止后24 h，一般先放氣觀察24 h若仍無出血即可拔管。內鏡治療目的是控制急性食管靜脈曲張出血，并盡可能使靜脈曲張消失或減輕以防止其再出血。內鏡治療包括內鏡下曲張靜脈套扎術、硬

12、化劑或組織黏合劑（氰基丙烯酸鹽）注射治療。藥物聯(lián)合內鏡治療是目前治療急性靜脈曲張出血的主要方法之一，可提高止血成功率。套扎治療（EVL）適應證：急性食管靜脈曲張出血；外科手術后食管靜脈曲張再發(fā)；中重度食管靜脈曲張雖無出血史但存在出血危險傾向（一級預防）；既往有食管靜脈曲張破裂出血史（二級預防）。 禁忌證：有上消化道內鏡檢查禁忌證；出血性休克未糾正；肝性腦病期；過于粗大或細小的靜脈曲張。套扎治療（EVL）療程：首次套扎間隔1014 d可行第2次套扎，直至靜脈曲張消失或基本消失。建議療程結束后1個月復查胃鏡，然后每隔3個月復查第2、3次胃鏡；以后每612個月進行胃鏡檢查，如有復發(fā)則在必要時行追加治

13、療。 術后處理：術后一般禁食24 h，觀察有無并發(fā)癥如：術中出血（曲張靜脈套勒割裂出血）、皮圈脫落（早期再發(fā)出血）、發(fā)熱及局部哽噎感等。常規(guī)使用抗生素和制酸劑治療 硬化治療（EIS）適應證：同套扎治療。對于不適合套扎治療的食管靜脈張者，也可考慮應用EIS。 禁忌證：有上消化道內鏡檢查禁忌證；出血性休克未糾正；肝性腦病期；伴有嚴重肝腎功能障礙、大量腹水或出血搶救時應根據(jù)醫(yī)生經驗及醫(yī)院情況而定。硬化治療（EIS）療程：第1次硬化治療后，再行第2、3次硬化治療，直至靜脈曲張消失或基本消失。每次硬化治療間隔時間約1周。第1療程一般需35次硬化治療。建議療程結束后1個月復查胃鏡，每隔3個月復查第2、3次

14、胃鏡，612個月后再次復查胃鏡。發(fā)現(xiàn)靜脈再生必要時行追加治療。 硬化治療（EIS）術后處理：禁食68 h后可進流質飲食；注意休息；適當應用抗生素預防感染；酌情應用降門靜脈壓力藥物及抑酸劑；嚴密觀察出血、穿孔、發(fā)熱、敗血癥及異位栓塞等并發(fā)癥征象。組織黏合劑治療適應證：急性胃靜脈曲張出血；胃靜脈曲張有紅色征或表面糜爛且有出血史（二級預防）。方法：三明治夾心法。總量根據(jù)胃曲張靜脈的大小進行估計，最好一次將曲張靜脈閉塞。1周、1個月、3個月及6個月時復查胃鏡?？芍貜椭委熤敝廖胳o脈閉塞。術后處理：同硬化治療，給予抗生素治療57 d，注意酌情應用抑酸藥。組織黏合劑療法有效而經濟，但組織黏合劑治療后可發(fā)生排

15、膠出血、敗血癥和異位栓塞等并發(fā)癥，且有一定的操作難度及風險。 小 結套扎治療、硬化治療和組織黏合劑注射治療均是治療食管胃靜脈曲張出血的一線療法，但臨床研究證明，其控制效果與生長抑素及其類似物相似，因此在活動性食管胃靜脈曲張出血時，應首選藥物治療或藥物聯(lián)合內鏡下治療。有研究顯示，聯(lián)用套扎和硬化治療有一定的優(yōu)勢，并發(fā)癥較少、根除率較高、再出血率較低。 小 結選用何種內鏡治療方法應結合醫(yī)院具體條件、醫(yī)生經驗和患者病情綜合考慮。硬化和套扎療法以其安全有效、并發(fā)癥少成為食管靜脈曲張的一線療法。對于胃底靜脈曲張出血患者，有條件時建議使用組織黏合劑進行內鏡下閉塞治療，在某些情況下也可使用內鏡下套扎治療。對不

16、能控制的胃底靜脈曲張出血，介入治療或外科手術亦是有效的搶救措施 。介入治療 經頸靜脈肝內門-體靜脈支架分流術（TIPS）： 能在短期內明顯降低門靜脈壓，因此推薦用于治療門靜脈高壓和食管胃靜脈曲張破裂出血。與外科門-體分流術相比，TIPS具有創(chuàng)傷小、成功率高、降低門靜脈壓力效果可靠、可控制分流道直徑、能同時行斷流術（栓塞靜脈曲張）、并發(fā)癥少等優(yōu)點。TIPS對急診靜脈曲張破裂出血的即刻止血成功率可達9099。 但其中遠期（1年）療效尚不十分滿意。影響療效的主要因素是術后分流道狹窄或閉塞，主要發(fā)生在術后612個月。經頸靜脈肝內門-體靜脈支架分流術（TIPS）適應證：食管、胃底靜脈曲張破裂大出血保守治

17、療（藥物、內鏡下治療等）效果不佳；外科手術后再發(fā)靜脈曲張破裂出血；終末期肝病等待肝移植術期間靜脈曲張破裂出血等待處理。有爭議的適應證：肝功能Child-Pugh C級，尤其是血清膽紅素、肌酐和凝血酶原國際標準化比值高于正常值上限者，除非急診止血需要，不宜行TIPS；門靜脈高壓性胃病，經保守治療無效者等。經頸靜脈肝內門-體靜脈支架分流術（TIPS）禁忌證：救治急診靜脈曲張破裂大出血時TIPS無絕對禁忌證。但在下列情況下應持謹慎態(tài)度：重要臟器（心、肺、肝、腎等）功能嚴重障礙者；難以糾正的凝血功能異常；未能控制的感染性疾病，尤其存在膽系感染者；肺動脈高壓存在右心功能衰竭者；頑固性肝性腦?。欢嗄腋位蚨喟l(fā)性肝囊腫（容易導致囊腔內出血）；肝癌合并重度靜脈曲張；門靜脈海綿樣變性。其他介入療法經球囊導