體外診斷產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)及臨床試驗(yàn)培訓(xùn)班

1、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)基本要求和常見問題劉榮枝老師1.IVD療器械可以，IVD2.2020 年會(huì)有些新的法規(guī)要求和政策的變化，但目前暫時(shí)按照現(xiàn)行法規(guī)執(zhí)行。3.2020IVD操作指南。診斷試劑臨床試驗(yàn)三大原則：依法、倫理和科學(xué)接下來給大家講解：在三大原則基礎(chǔ)上，如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析?？惦[私等方面的保護(hù)；其次是臨床試驗(yàn)需要獲得臨床機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意，注冊(cè)審評(píng)的過程和要求；2014根1911臨床試驗(yàn)所涉及科室應(yīng)該是 已經(jīng)完成備案的；方案要求方案統(tǒng)一的意思，指試驗(yàn)設(shè)計(jì)等涉及到試驗(yàn)相關(guān)的內(nèi)容要統(tǒng)一；方案如果變更，需要經(jīng)過倫理委員會(huì)審評(píng)的；臨床試驗(yàn)中關(guān)鍵內(nèi)容需要在方案里盡量寫明，方案中對(duì)培訓(xùn)和質(zhì)控的

2、要求（如涉及到方案修訂的規(guī)定，一定要在方案中體現(xiàn)；臨床試驗(yàn)管理要求：?jiǎn)T職責(zé)，并盡量細(xì)化，明確化；臨床試驗(yàn)記錄管理，注意遞交的錄中相關(guān)內(nèi)容保持一致注冊(cè)、新研制產(chǎn)品注冊(cè)和同類產(chǎn)品已上市三種情況。6入組排除和剔除是目前臨床發(fā)補(bǔ) 比較多的情況，需要大家在方案設(shè)計(jì)中特別注意。新研制產(chǎn)品如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)新研制診斷試劑產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)沒有同類產(chǎn)品上市的。新研制診斷試劑臨床試驗(yàn)中需要證明臨床性能除了檢測(cè)結(jié)果符合性要求外使用者在預(yù)期環(huán)境下使用，針對(duì)目標(biāo)人群獲得與受試者目標(biāo)狀態(tài)相關(guān)的檢測(cè)結(jié)果的能力，即確認(rèn)其臨床意義；金標(biāo)準(zhǔn)方法可以通過多種方法結(jié)合的形式構(gòu)建，現(xiàn)在舉例說明：流感的指導(dǎo)原則，可以推廣到其它新研制病原體產(chǎn)

3、品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中；結(jié)核指導(dǎo)原則提示了一種組合所形成的金標(biāo)準(zhǔn)方法；腫瘤標(biāo)志物指導(dǎo)原則提示了新研制產(chǎn)品的隨訪要求。標(biāo)準(zhǔn)：舉例說明，遺傳病新突變位點(diǎn)和病原體耐藥新型突變，僅僅用測(cè)序作為法，加隨訪等方法證明新標(biāo)志物是可靠的；同步是相對(duì)同步，不要求完全同步；舉例說明，腫入選。但到臨床數(shù)據(jù)匯總表中發(fā)現(xiàn)大量的體檢人群樣本入選。一個(gè)是酌情。注：劉老師在這里寫的是最低樣本量要求。確寫明統(tǒng)計(jì)方法，別忘了接受標(biāo)準(zhǔn)。然后要注意不一致樣本的原因分析，僅僅用第三方試劑測(cè)一下是不夠的。下面講已有同品種產(chǎn)品的臨床方案設(shè)計(jì)。已上市同類產(chǎn)品，是指在境內(nèi)已經(jīng)獲批上市的產(chǎn)品；在選擇比對(duì)產(chǎn)品過程中，企業(yè)應(yīng)該充分了解比對(duì)產(chǎn)品的特性。注

4、意兩個(gè)試劑盒的預(yù)期用途被測(cè)物+適應(yīng)癥+樣本類型舉例待考核試劑盒是中，對(duì)比試劑線性范圍比待考核試劑盒更窄，是不合適的；另外需要注意兩者參考區(qū)間差異問題；一點(diǎn)的。注意四聯(lián)表上方是比對(duì)試劑或金標(biāo)準(zhǔn)，左側(cè)為待考核試劑盒以后做的企業(yè)注意統(tǒng)一；Kappa；四聯(lián)表統(tǒng)計(jì)注意置信區(qū)間。定量產(chǎn)品統(tǒng)計(jì)方法：注意分層統(tǒng)計(jì)，以及離群點(diǎn)的刪除應(yīng)用充分依據(jù)。注冊(cè)變更的方案設(shè)計(jì)要注意變更前后兩者是否可以比較；的；準(zhǔn)，不能夠單單看法規(guī)要求。進(jìn)口產(chǎn)品臨床試驗(yàn)關(guān)注點(diǎn)：述，如果以綜述形式扼要論述的話，需要把相應(yīng)的文獻(xiàn)附上來作為相關(guān)佐證；其它影響因素中包括臨床使用環(huán)境差異。患者自測(cè)產(chǎn)品，目前沒有成熟的方案借鑒。但有些國(guó)外的通則可供參考

5、，審評(píng)中心也會(huì)盡快出臺(tái)一些通則。臨床試驗(yàn)資料要求，有比較詳細(xì)的要求，大家逐一核對(duì)。注意版本號(hào)、蓋章、簽名等細(xì)節(jié)內(nèi)容；相關(guān)內(nèi)容里，需要跟方案有相互呼應(yīng)；部分應(yīng)說明一下，依據(jù)方案設(shè)計(jì)原則情況下，實(shí)際入組實(shí)施情況如何；17.注意臨床報(bào)告常見的問題容易發(fā)補(bǔ)的問題舉例說明多基因聯(lián)檢產(chǎn)品，臨床評(píng)審的時(shí)候會(huì)提出多基因聯(lián)檢相劉老師今天又提了，靜脈血和指尖血不可比；交叉干擾樣本的入組和統(tǒng)計(jì)分析，需要特別注意；統(tǒng)計(jì)分析這里需要注意，多級(jí)分層統(tǒng)計(jì)；不同批次的產(chǎn)品?，F(xiàn)場(chǎng)答疑可以是申辦方人員；12對(duì)需要視情況而定；劑比對(duì)或者同源性比對(duì)需要視具體情況而定；性的，應(yīng)該基本沒問題。但需要預(yù)實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持兩者性能具有可比性；用單

6、聯(lián)卡目前審評(píng)中心還在考慮該問題，請(qǐng)大家及時(shí)關(guān)注公眾號(hào)的內(nèi)容更新；同步檢測(cè)，對(duì)檢測(cè)順序是否有要求確定規(guī)則，不引入偏倚即可；要求的頻率；陽性樣本比例沒有強(qiáng)制要求，但需要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)和發(fā)病率要求確定；一個(gè)患者的多份樣本，可以作為多份樣本入組嗎不建議。韓昭昭老師未來變化，主要針對(duì)近期即將定稿的免臨床產(chǎn)品評(píng)價(jià)要求。6不夠的。免臨床目錄定期更新，需要企業(yè)及時(shí)到藥監(jiān)局指定鏈接查詢。法學(xué)？成熟工藝預(yù)期用途是否相同等因素可以，不符合的不能免臨床。另外，主要注意產(chǎn)品描述。6.創(chuàng)新產(chǎn)品是不能走免臨床的方法學(xué)或者原理創(chuàng)新。IVD2施。接下來講誰來實(shí)施臨床評(píng)價(jià)工作的問題。強(qiáng)調(diào)目前規(guī)定必須在中國(guó)境內(nèi)完成；可以委托醫(yī)院申請(qǐng)人

7、自己委托有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室做；雖然地點(diǎn)自行選擇，但相關(guān)設(shè)備等試驗(yàn)條件滿足要求申請(qǐng)人需要同步提交。樣本真實(shí)和可溯源是最低要求，但不需要申請(qǐng)人提交證據(jù)。幾個(gè)常見問題解答采用人工制備樣本的問題目前嚴(yán)格按照基本要求來說是不允許的問題；既往樣本問題目前免臨床評(píng)價(jià)要求中沒有明確規(guī)定，因此用既往樣本但不能過多，還是要盡量選擇新鮮樣本進(jìn)行評(píng)價(jià)；樣本庫樣本問題樣本庫樣本是否能保證溯源信息問題？實(shí)驗(yàn)人員問題不需要職稱，經(jīng)過培訓(xùn)亦可。人員資質(zhì)和能力由申 其實(shí)與臨床試驗(yàn)是一樣的。選擇樣本過程中常見問題純粹的健康人群，入組人群還是要跟試劑盒相關(guān)預(yù)期用途掛鉤；干擾試驗(yàn)問題分析性能評(píng)估的時(shí)候已經(jīng)做了干擾的情況下，臨床價(jià)中干擾結(jié)

8、果；統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和科學(xué)性角度考慮。定量產(chǎn)品臨床可做雙份和單份常見問題：100EP問題：什么情況下分層、分段統(tǒng)計(jì)？線性范圍比較寬的情況下，可以對(duì)不同濃度進(jìn)行分段統(tǒng)計(jì)的審評(píng)指導(dǎo)原則也提出過類似精神。分層統(tǒng)計(jì)過程中注意每部分最低樣本例數(shù)要求突變均應(yīng)該分別統(tǒng)計(jì)。不可比的樣本，應(yīng)該單獨(dú)統(tǒng)計(jì)?？杀鹊臉颖狙逖獫{，不可比樣EP建議還是依據(jù)現(xiàn)行指南；定量產(chǎn)品離群值分析是首要的，得到數(shù)據(jù)后應(yīng)該先做離群值觀察；者參考方法等進(jìn)行確認(rèn)。床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容基本一致。臨床評(píng)價(jià)的一些變化：新免臨床診斷試劑比對(duì)技術(shù)指導(dǎo)原則目前在征求意見，很快會(huì)出臺(tái)；大概介紹一下新的指導(dǎo)原則的情況，有需要了解的同學(xué)，可以去藥監(jiān)11新的指導(dǎo)原則，明天

9、開定稿會(huì)，近期發(fā)布。的細(xì)則；不建議選擇劣于待評(píng)價(jià)試劑的試劑用于比對(duì)；接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)明確了接受的原則，不是無條件接受；P55（可能涉及發(fā)病地域性及亞型分布不同等問題及基因檢測(cè)（可能涉及基因多態(tài)性差異等差異）；P56樣本；樣本例數(shù)要求有所增加；分層統(tǒng)計(jì)這里舉例，激素類產(chǎn)品涉及不同人群，需要分層；注意新版指南中增加了隨機(jī)要求；統(tǒng)計(jì)分析這塊兒的要求更為細(xì)化和明確；16.現(xiàn)場(chǎng)答疑倫理審查問題倫理審查是醫(yī)院要求；臨床評(píng)價(jià)時(shí)間是否可以超出周期要求可以；多聯(lián)膠體金試劑盒（藥物濫用試劑）同時(shí)適用評(píng)價(jià)和臨床試驗(yàn)要求的不建議拆開分別來做；提取出來用第三方確認(rèn)不一致的原因。不要合在一起統(tǒng)計(jì)分析；存在特殊性，是否需要考慮為新研制產(chǎn)品；體分布可能不同；多聯(lián)檢產(chǎn)品，單檢項(xiàng)目免臨床。多聯(lián)檢是否可以免臨床？膠體金對(duì)亦可獨(dú)立；第三方復(fù)核定性存在第三方復(fù)核的概念，定量產(chǎn)品沒有；臨床評(píng)價(jià)是否接受境外樣本（毒品檢測(cè)產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)較少）夠完善研究情況下，可以接受，具體視情況而定。體外診斷設(shè)備臨床評(píng)價(jià)及試驗(yàn)基本要求徐超老師1.2P5按照藥品管理的診斷試劑，其配套使用的儀器仍然按照醫(yī)療器械管理。要求進(jìn)行實(shí)施。提交注冊(cè)資料時(shí)應(yīng)提交相應(yīng)對(duì)比評(píng)估資料。注意臨床試驗(yàn)，比對(duì)性研究和免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)三者之間的不同。重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容中，要特別注意內(nèi)容（名稱等）間節(jié)點(diǎn)。什么時(shí)