乳腺癌的分子病理特征

1、乳腺癌的分子病理特征TCGA乳腺癌是一種嚴(yán)重威脅女性健康的常見惡性腫瘤，近年來CBioPortaljustsoso，就是數(shù)據(jù)類型多了些：tcancertxenografts(British Columbia, Nature 2014) ; Breast Invasive Carcinoma(British Columbia, Nature 2012) ; Breast Invasive Carcinoma(Broad ,Nature 2012); Breast Invasive Carcinoma(Sanger, Nature2012); Breast Invasive Carcinoma(T

2、CGA, Cell 2015) ; Breast Invasive Carcinoma(TCGA,Nature 2012) ; Breast Invasive Carcinoma(TCGA,Provisional)。每個研究中樣本量和所檢TCGAmRNAmiRNA 2012Nature上 的 Comprehensive molecular portraits of human breast tumors（The CancerGenome Atlas Network）為例，共利用了 6 e n A microarrays; DNA methylationarrays; 3) microRNA s

3、equencing; 4) Affymetrix SNP arrays; 5) exome sequencing; and 6) Reverse Phase Protein 8254634665mRNA expression Infinium DNA methylation 6.0 SNP sequencing； whole exome sequencing；Reverse Phase Protein ArraySignificantly mutated genes in breast cancer 在 510 例樣本中發(fā)現(xiàn)了 30626 somatic mutation，其中包括 28319

4、 pointmutation42l 范圍從3個p。所涉及的基因囊括了之前研究報道乳腺癌相關(guān)基因PIK3CA,PTEN, AKT1, TP53, GATA3, CDH1, RB1, MLL3,MAP3K1,CDKN1B, 及一些新發(fā)現(xiàn)的 SMGs（Significantly Mutated Genes） 基 因 TBX3, RUNX1, CBFB, AFF2, PIK3R1PTPN22,PTPRDNF1SF3B1CCND3LuminalAGeneexpression analyses (mRNA andmiRNA)利用 3662 個基因的表達量差異將 525 例腫瘤組織及 22 癌旁組織通分為

5、12 個級別，且與 PAM50 分級一致性很好。DNA methylation 在 802 例乳腺癌標(biāo)本中，利用 574 個探針將樣本分為五個DNA methylation groups。在 Luminal B 中呈現(xiàn)高甲基化水平，在 Base-like type 中呈現(xiàn)低甲基化水平，在 Her-2（+） 中呈現(xiàn)適中水平的甲基化。在甲基化區(qū)域上還是集中在傳統(tǒng)的 CpG 島區(qū)域。DNA copy number 在 773 例腫瘤標(biāo)本中，確認(rèn)了之前研究道的拷貝數(shù)變異區(qū)域，其中 PIK3CA, HER1/EGFR, FOXA1HER2/ERBB2PTEN, RB1,MAP2K4deletionsLu

6、minal A, Luminal BHER2(+Basal-likedeletion（藍色）amplification（紅色）多。我們可以得到什么樣的結(jié)果呢？Luminal/ERLuminal/ER+型在基因表達譜，突變譜及拷貝數(shù)改變方面異質(zhì)性很大，病人的預(yù)后也不盡相同。ESR1, GATA3FOXA1,XBP1 ,MYB mRNA 及蛋白高表達大量重要基因包含點突變 PIK3CAPIK3CA-mutated luminal API3KpS6 及p4EBP1basal-like and HER2EmRNA subtypesINPP4B PTENLuminal/ERMAP3K1 MAP2K4(R

7、TK)PI(3)KLuminal/ER+型中通PIK3CAbasal-likePTENP53lumina A 型及 lumina BATP53BTP5329Lumina B 型中通常包含ATMMDM2Lumina A 型中通常包含GADD45A 及 CDKN1Alumina Alumina BRB1 通路中，luminaRB1lumina Aluminacyclin D1lumina B 中。在luminaTP53lumina AHER2-based classifications and summary analysisHER2（+）型乳腺癌HER2E m RNAm RNAHER2（+）型乳

8、腺癌。50HER2E m RNAlumina m RNAHER2（+）型乳腺癌分為兩個比較主要的類型。在 HER2E-mRNAsubtype/HER2+ 類 型 中 FGFR4, EGFR, HER2HER2luminal-mRNA-subtype/HER2+ 類 型 中 GATA3, BCL2,ESR1somatic mutationHER2（+）型乳腺癌是包含兩種亞型的。在HER2EER-negativeTP53limina 或 的腫瘤中。此外揭突變，PTEN PIK3R1PTENINPP4BHER （3, , 及cyclin D1的乳腺癌， HER2E-mRNA-subtype，一部分屬

9、luminal-mRNA-subtype。Basal-likesummaryanalysisbasal-like（se亞型典型的特點為 ERPR75TNBCsbasal-like81 例 basal-like 亞型樣本，76 例 TNBCs 65TNBCsbasal-likebasal-like 亞型中3成呈高頻突變（%，此外1，basal-likebasal-like1）BRCA1 失活； 2）RB1 缺失cyclin E1 擴增；3）AKT34）MYC 擴增及高表達；5）TP53TP53RB1BRCA1 擴增，顯示basal-likeBRCA1 BRCA2 之外 basal-likebas

10、al-likeBRCA1 BRCA2（mutation）頻率可達201/5basal-likePARP 抑制劑及鉑類化療藥物獲益。除突變外，PTEN INPP4BPTEN INPP4B 通路抑制劑敏感。在 basal-likePI(3)K 及RASRAFMEKPIK3CA (49%), KRAS (32%), BRAF (30%) andEGFR(23%FGFR2IGFR1KITMET，PDGFR 基因呈現(xiàn)擴增狀態(tài)。從圖中看出 basal-like 與 Ovarian 在基因拷貝數(shù)水平上確實很像?？v觀整個研究，在大樣本量中進行了多平臺的研究，得到了 DNA 拷貝數(shù)、突變、甲基化水平的數(shù)據(jù)。RNA 表達譜的數(shù)據(jù)及蛋白表達的數(shù)據(jù)。并總結(jié)了不同亞型的乳腺癌的分子的特點。但心中不禁有些許疑問：整個研究中沒有分子分型與預(yù)后的數(shù)據(jù)？樣本中的種族分布如何？且在拷貝數(shù)檢測 時為什么采用 SNP Array？得到了部分答案：利用 SNP Array 可以檢測出 LOH 及三倍體的情況。呵呵，這是完全以CNV 探針為 probe 的 Array 沒有辦法解決的。至于樣本中的種族分布，沒有查到相關(guān)數(shù)據(jù)。但在 TCGA 項目中 2015 年發(fā)表在c