緩釋和控釋制劑

1、緩釋和控釋制劑第1頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二第一節(jié) 概述緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的制劑。其中藥物釋放主要是一級速度過程，對于注射型制劑，藥物的釋放可持續(xù)數(shù)天至數(shù)月；口服劑型的持續(xù)時間根據(jù)其在消化道的滯留時間，一般以小時計。第2頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二控釋制劑系指藥物能在預(yù)定的時間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。廣義的控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義的控釋制劑則一般是指在預(yù)定時間內(nèi)已零級或接近零級速度釋放

2、藥物的制劑。第3頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二英文名稱：Sustained-release preparationsControlled-release preparationsModifiedrelease preparations第4頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二緩控釋制劑的特點(diǎn):對半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便。使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。不是所有的藥物都適合制成緩控釋制劑，如劑量很大（大于1g）、半衰期很長（大于2

3、4h）、不能在小腸下端有效吸收的藥物等。第5頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二緩控釋制劑的不足：在臨床應(yīng)用中對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反應(yīng)），往往不能立即停止治療。緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù)而設(shè)計，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)特性有所改變時，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；制備緩、控釋制劑所涉及的設(shè)備和工藝費(fèi)用較常規(guī)制劑昂貴。第6頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法緩、控釋制劑主要由骨架型和貯庫型兩種。藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑

4、；藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫型緩、控釋制劑。兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。第7頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（一）溶出原理溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。根據(jù)Noyes-Whitney溶出速度公式，通過減少藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出速度，達(dá)到長效作用。具體方法： 1.制成溶解度小的鹽或酯 2.與高分子化合物生成難溶性鹽 3.控制粒子大小第8頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二以擴(kuò)散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再從制劑中擴(kuò)散出來進(jìn)入體液，其釋藥受

5、擴(kuò)散速率的控制。藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾種： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的藥物擴(kuò)散（二）擴(kuò)散原理零級釋放不呈零級釋放，符合Higuchi方程第9頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法：1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片劑4.增加粘度以減少擴(kuò)散速度5.制成植入劑6.制成乳劑第10頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二釋藥系統(tǒng)決大多數(shù)取決于溶出或擴(kuò)散，但某些骨架型制劑，骨架本身也處于溶蝕的過程，結(jié)果使藥物擴(kuò)散的路徑長度改變，形成移動界面擴(kuò)散系統(tǒng)。此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于材料的生物溶蝕性能

6、不會最后形成空骨架，缺點(diǎn)則是由于影響因素多，其釋藥動力學(xué)較難控制。（三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合第11頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（四）滲透壓原理利用該原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。（水不溶性聚合物）（水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料）（激光或高速機(jī)械鉆）第12頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋藥速率恒定，即以零級速率釋放藥物。胃腸液中的離子不會滲透入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速率與pH值無關(guān)，在胃中與腸中的釋藥速率相等。此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于其可傳遞體積較大，理論上，藥物的

7、釋放與藥物的性質(zhì)無關(guān)，缺點(diǎn)是造價貴，另外對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。第13頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹酯，其聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基團(tuán)，藥物可結(jié)合于樹脂上。當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團(tuán)接觸時，通過交換將藥物游離釋放出來。樹脂+藥物 + X- 樹脂+X- + 藥物-樹脂- 藥物 + Y+ 樹脂- -Y+ + 藥物+ （五）離子交換作用第14頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計1.理化因素（1）劑量大小 一般0.51.0g單劑量是常規(guī)制劑和緩釋制劑的最大劑量。（2）pKa、解離度和

8、水溶性（3）分配系數(shù)（4）穩(wěn)定性（一）影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計的因素第15頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（1）生物半衰期 半衰期1h 或 半衰期24h 的藥物不適宜制成緩釋制劑。（2）吸收 緩釋制劑的釋藥速度必須比吸收速度慢，否則，藥物還沒有釋放完，制劑已離開吸收部位。本身吸收常數(shù)地的藥物，不太適宜制成緩釋制劑。（3）代謝 在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型，生物利用度都會降低。2. 生物因素第16頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（二）緩釋、控釋制劑的設(shè)計緩釋、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物（t1/2為28h），半衰期小于1h或大于1

9、2h的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑。劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩釋惑控釋制劑?？股仡愃幬铮捎谄淇咕Ч蕾囉诜鍧舛?，故一般不宜制成普通緩釋、控釋制劑。1.藥物的選擇第17頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二2.設(shè)計要求（1）生物利用度（bioavailability)緩釋、控釋制劑的相對生物利用度一般應(yīng)在普通制劑80%120%的范圍內(nèi)。若藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設(shè)計每12h服一次，若藥物在結(jié)腸也有吸收，則可考慮每24h服一次?？赏ㄟ^藥物在胃腸道中的吸收速度控制適宜的制劑釋放速度和選用合適的材料保證緩釋、

10、控釋制劑有較好的生物利用度。第18頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（2）峰濃度與谷濃度之比緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動百分?jǐn)?shù)表示。根據(jù)此項要求，一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計每12h服一次，而半衰期長的或治療指數(shù)寬的藥物則可24h服一次。若設(shè)計零級釋放劑型，如滲透泵，其峰谷濃度比顯著低于普通制劑，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。第19頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二3. 緩釋、控釋制劑的劑量計算一般根據(jù)普通制劑的用法和劑量進(jìn)行經(jīng)驗式的計算；也可采用藥物動力學(xué)方法進(jìn)行計算，但涉及因素很多，計算結(jié)果僅供參考。第2

11、0頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（1）僅含緩釋或控釋部分，無速釋部分的劑量計算： 1）緩釋或控釋制劑零級釋放 Dm=CVKtd X=CV kro=CVk 式中kro為零級釋放速度常數(shù)， X為體內(nèi)藥量，k為消除速度常數(shù)，V為表觀分布容積，C為有效濃度，td為要求維持的時間。 2）緩釋制劑一級釋放： 在穩(wěn)態(tài)時Dmkrl=CVk Dm=CVk/krl 3）近似計算： Dm=X0ktd Dm=X0（0.693/t1/2）td Krl為一級釋放常數(shù)X0為普通制劑劑量第21頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（2）既有緩釋或控釋部分，又有速釋部分的劑量計算

12、： DT=Di+Dm緩釋部分沒有時滯，緩釋部分為零級釋放時： DT=Di+Dm=X0 CVkTmax + CVktd緩釋部分沒有時滯，緩釋部分為一級釋放時： DT=（X0 DmkrlTmax） +kCV/krl近似計算： DT=Di+Dm=X0+ X0ktd= X01+ (0.693/t1/2)td 第22頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二4.緩釋、控釋制劑的輔料緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑(retardants)控制藥物的釋放速度。其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。第23頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二骨架型阻滯材料有：溶

13、蝕性骨架材料：常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。親水性凝膠骨架材料：有甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波姆、海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖等。不溶性骨架材料：有乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。第24頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二不溶性高分子材料如乙基纖維素腸溶性高分子，如纖維醋酸酯、丙烯酸樹脂L、S型、羥丙基甲纖維素酞酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯等。包衣膜阻滯材料有：增稠劑：是一類水溶性高分子材料，主要用于液體藥劑。常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等

14、。第25頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（三）緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝1.骨架型緩釋、控釋制劑（1）骨架片 1）親水性凝膠骨架片 2）蠟質(zhì)骨架片 3）不溶性骨架片（2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片（3）胃內(nèi)滯留片（4）生物粘附片（5）骨架型小丸第26頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二2. 膜控型緩釋、控釋制劑（1）微孔膜包衣片（2）膜控釋小片（3）腸溶膜控釋片（4）膜控釋小片（5）滲透泵片第27頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價（一）體外釋放度試驗1.釋放度試驗方法根據(jù)中國藥典200

15、5年板的規(guī)定進(jìn)行緩釋、控釋制劑的體外藥物釋放度試驗。2.取樣點(diǎn)的設(shè)計釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的時間間隔，且累積釋放率要求達(dá)到90%以上。除另有規(guī)定外 ，從釋藥速率曲線圖中至少選出3個取樣點(diǎn)：1) t為開始0.51h(累積釋放率約30%)，用于考察藥物是否有突釋；2) t為中間時間點(diǎn)(累積釋放率約50%)，用于確定釋藥特性；3)最后的取樣時間點(diǎn)(累積釋放率約75%)，用于考察釋藥量是否基本完全。第28頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性中國藥典規(guī)定緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進(jìn)行。單次給藥（雙

16、周期交叉）試驗?zāi)康脑谟诒容^受試者于空腹?fàn)顟B(tài)下服用緩釋、控釋藥物動力學(xué)特征。多次給藥是比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃和波動情況。第29頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（三）體內(nèi)外相關(guān)性系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應(yīng)的各個時間點(diǎn)回歸，得到直線回歸的相關(guān)系數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性。體內(nèi)外相關(guān)性試驗反映緩、控釋制劑整個體外釋放曲線與整個血藥濃度-時間曲線之間的關(guān)系。只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況。第30頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二體內(nèi)外相關(guān)性歸納為3種：體外釋放

17、于體內(nèi)吸收兩條曲線上對應(yīng)的各個時間點(diǎn)應(yīng)分別相關(guān)，這種相關(guān)簡稱點(diǎn)對點(diǎn)相關(guān)；應(yīng)用統(tǒng)計矩分析原理建立體外釋放的平均時間與體內(nèi)平均滯留時間之間的相關(guān)，由于能產(chǎn)生相似的平均滯留時間可有很多不同的體內(nèi)曲線，因此體內(nèi)平均滯留時間不能代表體內(nèi)完整的血藥濃度-時間曲線；將一個釋放時間點(diǎn)（t50%、t100%）與一個藥代動力學(xué)（如AUC、Cmax、tmax）之間單點(diǎn)相關(guān)，但它只說明部分相關(guān)。第31頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二1.體內(nèi)-體外相關(guān)性的建立（1）體外累積釋放率-時間的釋放曲線（2）體內(nèi)吸收率-時間的吸收曲線2.體內(nèi)-體外相關(guān)性檢驗當(dāng)體外藥物釋放為體內(nèi)藥物吸收的限速因素時，可

18、利用線性最小二乘法回歸原理，將同批試樣體外釋放曲線和體內(nèi)吸收曲線上相對應(yīng)的各個時間點(diǎn)的釋放率和吸收率回歸，得直線方程。如果直線的相關(guān)系數(shù)大于臨界相關(guān)系數(shù)（P0.01），可確定體內(nèi)外相關(guān)。過程：第32頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二第二節(jié) 口服定時和定位釋藥系統(tǒng)口服定時釋藥系統(tǒng)或稱擇時釋藥系統(tǒng)（oral chronopharmacologic drug delivery system)就是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)的其他名稱有脈沖釋藥(pulsed/pulsatile release)、定時鐘（time cl

19、ock)、鬧鐘(alarm clock)和時控-突釋系統(tǒng)(time controlled explosive system)。一、口服定時釋藥系統(tǒng)第33頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二一、口服定時釋藥系統(tǒng)（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng)（二）包衣脈沖系統(tǒng)（三）柱塞型定時釋藥膠囊第34頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng)滲透泵定時釋藥系統(tǒng)是用滲透泵技術(shù)制備的定時釋藥制劑。如美國上市產(chǎn)品Covera-HS，其主藥為鹽酸維拉帕米。該藥在晚上臨睡前服用，次日清晨300左右患者體內(nèi)兒茶酚胺水平增高時釋放一個脈沖劑量的藥物，十分符合該病節(jié)律變

20、化的需要。第35頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（二）包衣脈沖系統(tǒng)（1）膜包衣定時爆釋系統(tǒng)（time-controlled explosion system）是用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時間來控制藥物的釋放時間。（2）薄膜包衣片可采用普通片薄膜包衣技術(shù)制成。1. 膜包衣技術(shù)第36頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕型和膨脹型三類。半滲透型脈沖制劑的包衣材料主要是蠟類加致孔劑；溶蝕型脈沖制劑的常用材料為低粘度羥丙甲纖維素；膨脹型脈沖制劑選用的材料主要有高粘度的HPMC，

21、羥乙基纖維素（HEC）等。2. 壓制包衣技術(shù)第37頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二組成：水不溶性膠囊殼體、藥物貯庫、定時塞、水溶性膠囊帽。柱塞有膨脹型、溶蝕型和酶可降解型等。酶可降解型柱塞有單層和雙層兩種。單層塞由底物和酶組成，雙層柱塞由底物層和酶層組成。（三）柱塞型定時釋藥膠囊第38頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二二、口服定位釋藥系統(tǒng)口服定位釋藥系統(tǒng)(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥物的劑型。根據(jù)藥物在胃腸道的釋藥部位不

22、同可分為胃定位釋藥系統(tǒng)，小腸定位釋藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。第39頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二目的：改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下失活，如蛋白質(zhì)、肽類藥物制成結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)；治療胃腸道的局部疾病，可提高療效、減少劑量，降低全身性副作用；改善緩釋、控釋制劑因受胃腸運(yùn)動影響而造成的藥物吸收不完全、個體差異大等現(xiàn)象。第40頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（一）胃定位釋藥系統(tǒng)胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)(oral stomach-retained drug delivery system)，對于易在胃中吸收的藥物或在酸

23、性環(huán)境中溶解的藥物，在小腸上部吸收率高的藥物和治療胃、十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制成此類制劑。第41頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（二）口服小腸釋藥系統(tǒng)該釋藥系統(tǒng)口服后，在胃內(nèi)保持完整，進(jìn)入小腸后，能按設(shè)計要求釋放藥物，達(dá)到速釋和緩釋的目的。主要是包腸溶衣的釋藥系統(tǒng)，也可采用定時釋藥系統(tǒng)，但將兩種技術(shù)結(jié)合，可保證藥物只在小腸釋放。適用于在胃內(nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳ば源蟮乃幬?。?2頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（三）口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)(簡稱OCDDS)是指用適當(dāng)方法使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，運(yùn)送到回盲腸部后釋放

24、藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結(jié)腸釋藥的制劑。第43頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)：提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高藥效，有利于治療結(jié)腸部位病變，如Crohns病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和便秘等；結(jié)腸給藥可避免首過效應(yīng)；有利于多肽、蛋白質(zhì)類大分子藥物的吸收，如激素類藥物、疫苗、生物技術(shù)類藥物等；固體制劑在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)時間很長，可達(dá)2030h，因此OCDDS的研究對緩、控釋制劑，特別是日服一次的制劑的開發(fā)具有指導(dǎo)意義。第44頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二OCDDS的類型：（1）時控性O(shè)CDDS用適當(dāng)方

25、法制備具有一定時滯即口服后512h開始釋放藥物，可達(dá)結(jié)腸靶向轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。第45頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（2）pH敏感型OCDDS是利用在結(jié)腸較高pH值環(huán)境下溶解的pH依賴性高分子聚合物（如聚丙烯酸樹酯、醋酸纖維素肽酸酯等），使藥物在結(jié)腸部位發(fā)揮療效。有時可能因為結(jié)腸病變或細(xì)菌作用，其pH低于小腸，使藥物在結(jié)腸不能充分釋藥，因此此類系統(tǒng)可和時控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸定位釋藥的結(jié)果。第46頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（3）生物降解型OCDDS是利用結(jié)腸中細(xì)菌產(chǎn)生的酶對某些材料具有專一的降解性能制成，可分為材料降解型和前體藥物型。還有生

26、物粘附型OCDDS以及前面幾種技術(shù)綜合使用制備的OCDDS等。第47頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二第三節(jié) 靶向制劑靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)(targeting drug system, TDS)，是指載體將藥物通過局部給藥或全身血藥循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。利用人體生物學(xué)特性，如pH梯度(口服制劑的結(jié)腸靶向) 、毛細(xì)血管直徑差異、免疫防衛(wèi)系統(tǒng)、特殊酶降解、受體反應(yīng)、病變部位的特殊化學(xué)環(huán)境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁場)，將藥物傳送到病變器官、組織或細(xì)胞。一、概述第48頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)2

27、7分，星期二靶向制劑適用于：藥劑學(xué)方面穩(wěn)定性低或溶解度小；生物藥劑學(xué)方面的吸收小或生物不穩(wěn)定性（酶、pH值等）；藥物動力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性；臨床方面的治療指數(shù)(中毒劑量和治療劑量之比)低和解剖屏障或細(xì)胞屏障等。第49頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二靶向制劑的三要素：成功的靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及無毒可生物降解三個要素，即靶向制劑不僅要求藥物選擇性地到達(dá)特定部位的靶組織、靶器官、靶細(xì)胞甚至細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，而且要求有一定濃度的藥物滯留相當(dāng)時間，以便發(fā)揮藥效，而載體應(yīng)無遺留的毒副作用。第50頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星

28、期二（一）靶向制劑的分類按分布水平可分為三級。一級指到達(dá)靶組織或靶器官，二級指到達(dá)細(xì)胞，三級指到達(dá)細(xì)胞內(nèi)的特定部位。按靶向性原動力可分為被動靶向制劑、主動靶向制劑和物理化學(xué)靶向制劑等。 第51頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（二）靶向性評價1.相對攝取率re re=(AUCi)p /(AUCi)s 2.靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3.峰濃度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s 注：p和s分別表示藥物制劑及藥物溶液第52頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二二、被動靶向制劑(passive targeting prepa

29、ration )系利用藥物載體，使藥物被生理過程自然吞噬而實現(xiàn)靶向德制劑。狹義而言，被動靶向制劑是指載藥微粒被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞(尤其是肝的Kupffer細(xì)胞)攝取，通過正常生理過程運(yùn)至肝、脾等器官的制劑。乳劑、脂質(zhì)體、微球和納米粒都可以作為被動靶向制劑的載體。第53頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（一）乳劑乳劑靶向性特點(diǎn)在于它對淋巴的親合性。乳滴靜脈注射經(jīng)巨噬細(xì)胞吞噬后，在肝、脾中高度濃集，實現(xiàn)靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。W/O型和O/W型乳劑雖然都有淋巴定向性，但兩者程度不同。乳劑中藥物的釋放機(jī)制主要有透過細(xì)胞膜擴(kuò)散、通過載體使親水性藥

30、物變?yōu)槭杷远淄高^油膜或通過復(fù)乳中形成的混合膠束轉(zhuǎn)運(yùn)等。乳劑的粒徑大小，乳化劑的種類、用量和乳劑的類型對靶向性有影響。 第54頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（二）脂質(zhì)體脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為異物而吞噬攝取，在肝、脾和骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官中濃集，可治療腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，以及肝寄生蟲病、利什曼病等單核-巨噬細(xì)胞疾病。同時可明顯降低藥物的毒性。脂質(zhì)體屬于膠體系統(tǒng)，其組成與細(xì)胞膜相似，能顯著增強(qiáng)細(xì)胞攝取，延緩和克服耐藥性，脂質(zhì)體在體內(nèi)細(xì)胞水平上的作用機(jī)制有吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合等。第55頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二藥物制成

31、微球后主要特點(diǎn)是緩釋長效和靶向作用。靶向微球的材料多數(shù)是降解材料，如蛋白類、糖類、合成聚酯類。小于7m時一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝取，大于710 m的微球通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械方式截留，被巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。微球中藥物的釋放機(jī)制為擴(kuò)散、材料的溶解和材料的降解。（三）微球第56頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二納米粒靜脈注射后，一般被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取，主要分布于肝(60%90%)、脾(2%10%)、肺(3%10%)，少量進(jìn)入骨髓。有些納米粒具有在某些腫瘤中聚集的傾向，有利于抗腫瘤藥物的應(yīng)用。采用的聚合物材料和給藥途徑不同，納米粒在體內(nèi)的分布與消除

32、也不同。（四）納米粒第57頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二三、主動靶向制劑(active targeting preparation )是用特殊和周密的生物識別設(shè)計，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。包括修飾的藥物載體和前體藥物與藥物大分子復(fù)合物兩大類。修飾方法：表面修飾；連接特定的配體，連接單克隆抗體。第58頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（一）修飾的藥物載體1.修飾的脂質(zhì)體（1）長循環(huán)脂質(zhì)體（2）免疫脂質(zhì)體（3）糖基修飾的脂質(zhì)體2.修飾的納米乳3.修飾的微球4.修飾的納米球（1）聚乙二醇修飾的納米球（2）免疫納米球第59頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二（二）前體藥物和藥物大分子復(fù)合物1.前體藥物（prodrug）是活性藥物衍生而成的藥理惰性物質(zhì)，能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用。前提藥物在特定的靶部位再生為母體藥物的基本條件：使前體藥物轉(zhuǎn)化的反映五或酶均應(yīng)僅在靶部位才存在或表現(xiàn)出活性；前體藥物能同藥物的受體充分接近；酶須有足夠的量以產(chǎn)生足以量的活性藥物；產(chǎn)生的活性藥物應(yīng)能在靶部位滯留，而不漏入循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生毒副作用。第60頁，共68頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期二1