08散劑工藝驗證風險評估實施學習報告計劃

1、.WORD格式整理.散劑工藝考據風險評估報告文件編碼：STP/ZL/FX/008/00.專業(yè)知識分享.WORD格式整理.散劑工藝考據風險評估歸納依照藥品生產質量管理規(guī)范（2010年校正）第一百三十八條的要求：“企業(yè)應當確定需要進行的確認或考據工作，以證明有關操作的重點要素可以獲取有效控制。確認或考據的范圍和程度應當經過風險評估來確定”，而工藝考據的風險評估方法最常用的是國際制藥工業(yè)協(xié)會（ISPE）宣布的ISPE基準指南:基于風險評估的藥品生產。1.1工藝考據風險評估目的經過風險評估以確定出重點的質量屬性和重點的工藝參數，因為它們將作為對需要被考據系統(tǒng)的議論基礎。考據結束后，評估風險確定后續(xù)行動

2、方案，以控制風險，減少風險。經過考據后的培訓分享已知的風險。1.2評估小組成員與職責表1評估小組成員與職責表姓名部門職務總經理辦考據委員會主任質量部部長主要職責要求供應質量風險管理所需的資源；審察贊同系統(tǒng)影響性評估報告。對風險評估過程推行管理；組織推行質量風險管理活動；編制相應的質量風險管理報告。生產部部長參加風險評估及確認與考據工作中藥提取車間主任參加風險評估及確認與考據工作固系統(tǒng)劑車間主任參加風險評估及確認與考據工作工程部設備主管參加風險評估及確認與考據工作質量部QC主任參加風險評估及確認與考據工作質量部QA人員參加風險評估及確認與考據工作1.3評估依照藥品生產質量管理規(guī)范（2010年校正

3、）及附錄（原料藥）；基于風險評估的藥品生產（國際制藥工業(yè)協(xié)會（ISPE）宣布）；確認與考據風險評估管理規(guī)程。工藝考據風險評估方法.專業(yè)知識分享.WORD格式整理.2.1工藝流程圖中藥材粉碎工藝流程圖中藥飲片D級潔凈區(qū)粉碎滅菌粉碎過篩凈料庫散劑生產工藝流程圖中藥細粉稱量、配制D級潔凈區(qū)總混分裝內包裝資料外包裝外包裝資料入庫.專業(yè)知識分享.WORD格式整理.2.2確認重點質量屬性（CQA）工藝考據的目的，在于證明一個詳盡的工藝在以連續(xù)耐用的方式運轉時依舊是有效的，并且生產的物料滿足預定的規(guī)格和質量屬性。即使某一屬性與患者的安全性或產品的有效性之間還沒有最后建立一種直接的科學的關系，但是基于對藥學的

4、寬泛認識，該屬性應被認為是重點質量屬性。重點質量屬性的判斷重點質量屬性的判斷結果見下表所示。表2重點質量屬性評估表序號工藝過程操作單元產品名稱質量屬性影響解析重點/非重點1制水純化水純化水電導率有必然的影響非重點制備2中藥飲粉碎細粉粒度影響最后產品粒度重點/非重點片粉碎3中藥粉中藥性狀產品無效重點滅菌滅菌滅菌粉微生物4產品無效重點限度5滅菌粉粉細粉粒度影響產質量量重點粉碎碎過篩6過篩干膏粉細粉粒度對產質量量有必然重點/非重點碎過篩的影響7總混固系統(tǒng)總混顆粒顆?；蛩幃a品無效重點劑總混或藥粉粉均勻度8裝量差異產品無效重點分裝散劑分裝分裝散劑對產質量量有必然9外觀重點/非重點的影響10外包裝外包裝成

5、品包裝質量不影響產品的安全非重點性或有效性2.3確認重點工藝參數在對“重點工藝參數”進行鑒別從前，有必要將整個工藝分解成不同樣的多個定義的工藝步驟。這樣做的目的是，可以經過檢測每個工藝步驟的結果，分別評估每個重點參數對產質量量和收率的影響。重點工藝參數的確定重點工藝參數的判斷依照無效模式與影響解析（FMEA）技術，它包括以下幾點：風險鑒別：鑒別可能影響產質量量的風險。風險判斷：包括評估先前鑒別風險的結果，是基于對危害發(fā)生的可能性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化。風險議論：風險議論是指依照起初確定的風險標準對已經鑒別并解析的風險進行議論，即經過議論風險的嚴重性、可能

6、性從而確認風險的等級。嚴重程度（S）：測定風險的潛藏結果，對失敗可能對產質量量的影響進行描述。嚴重程度分為5個等級，以下：.專業(yè)知識分享.WORD格式整理.表3嚴重程度的5分制嚴重程度（S）描述得分破壞性此風險對工藝安全及其重復性也許對產質量量有破壞性影響。5嚴重此風險對工藝安全及其重復性也許對產質量量有嚴重影響。4中等此風險對工藝安全及其重復性也許對產質量量有中等影響。3渺小此風險對工藝安全及其重復性也許對產質量量有渺小影響。2可忽略此風險對工藝安全及其重復性也許對產質量量的影響可忽略。1可能性程度（P）：測定風險產生的可能性。為建立一致基線，建立以低等級：表4可能性程度的5分制可能性（P）

7、描述得分經常發(fā)生幾乎每次都可能發(fā)生5很可能發(fā)生發(fā)生頻率為每一年一次4可能發(fā)生發(fā)生頻率為每五年一次3不太可能發(fā)生發(fā)生頻率為每十年一次2罕見發(fā)生頻率小于每十年一次1風險指示值計算及風險評定風險指示值（RPN）=嚴重性（S）可能性(P)無效模式與影響解析矩陣表5無效模式與影響解析矩陣風險水平高風險中等風險低風險行動風險指示值此為不可以接受風險。對于工藝參數而言，此為重點工藝參數，需要被重視關注，由此而產生的重點質量屬性（CQA）則需要進行風險指示值9擴大的取樣和監(jiān)測。此風陡峭求采用控制措施，對于工藝參數而言，此為重要工藝參9風險指示值數，中等可能影響到產質量量和安全性時，也應在工藝考據方案5中進行確

8、認。此風險水平為可接受，對于工藝參數而言，此為非重點的工藝參風險指示值5數，僅需進行監(jiān)察即可。.專業(yè)知識分享.WORD格式整理.工藝參數（PP）重點性風險評估及風險控制應用無效模式與影響解析（FMEA）技術對附表中的工藝參數進行風險評估，確定重點工藝參數。詳盡結果見表6。表6工藝參數重點性風險評估及風險控制表編工藝號過程粉碎2滅菌45粉碎過篩67總混89分裝1011外包裝12操作單元CQA中藥飲片粒度粗碎1、滅菌物性狀；中藥2、滅菌物滅菌微生物限度。1、細粉性粉碎狀；過篩2、細粉粒度?？偦祛w?？偦旎蛩幏劬鶆蚨?、分裝散散劑劑外觀；分裝2、裝量差異。外包包裝質量裝潛藏的無效模式進料速度進料速度控

9、制不當滅菌溫度不當或滅滅菌溫度菌溫度顛簸大于預期滅菌蒸汽壓滅菌時蒸汽壓力控力制不當滅菌時間滅菌時間控制不當粉碎機篩網粉碎機篩網目數選目數擇不當過篩篩網目過篩篩網目數選擇數不當總混裝量總混時裝量控制不當總混時間總混時間控制不當分裝速度分裝速度控制不當熱合溫度熱合溫度不當包裝復核復核不到位有效隔斷有多品種包裝時未采用有效隔斷措施風險評估可能的影響效應影響粉碎收效及電機的使用壽命滅菌收效不好，產品無效滅菌收效不好，產品無效滅菌收效不好，產品無效細粉粒度存在差異細粉粒度存在差異混淆不均勻混淆不均勻裝量存在差異熱封時消融或密封性差“三期”等打印內容與指令不符發(fā)生混淆事故SPRPN風險CPP?水平236低

10、No4312高Yes4312高Yes4312高Yes224低No339中Yes4312高Yes4312高Yes4312高Yes4416高Yes4312高Yes4312高Yes控制措施1、增加自控。2、工藝考據。1、增加自控。2、工藝考據。1、增加自控。2、工藝考據。1、增加自控。2、工藝考據。1、增加自控。2、工藝考據。1、增加自控。2、工藝考據。風險控制SPRPN節(jié)余風險等級212可接受414可接受414可接受414可接受212可接受313可接受414可接受414可接受414可接受414可接受414可接受414可接受.專業(yè)知識分享.WORD格式整理.2.4確定重點工藝步驟經過風險評估確定重點

11、工藝步驟，因為，其實不是所有工藝步驟都需要考據，要將考據的重點放在重點工藝步驟上。重點步驟包括：任何改變產品形狀的步驟；所有影響產品均一性的步驟；所有影響判斷、純度或規(guī)格的步驟；延長儲蓄期的步驟等。重點工藝步驟的確定重點工藝步驟風險評估所用的方法依照無效模式與影響解析（FMEA）技術，它包括以下幾點：風險鑒別：鑒別可能影響產質量量的風險。風險判斷：包括評估先前鑒別風險的結果，是基于對危害發(fā)生的可能性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化。風險議論：風險議論是指依照起初確定的風險標準對已經鑒別并解析的風險進行議論，即經過議論風險的嚴重性、可能性從而確認風險的等級。嚴重程度

12、（S）：測定風險的潛藏結果，對失敗可能對產質量量的影響進行描述。嚴重程度分為5個等級，以下：表7嚴重程度的5分制嚴重程度（S）描述得分破壞性此風險對工藝安全及其重復性也許對產質量量有破壞性影響。5嚴重此風險對工藝安全及其重復性也許對產質量量有嚴重影響。4中等此風險對工藝安全及其重復性也許對產質量量有中等影響。3渺小此風險對工藝安全及其重復性也許對產質量量有渺小影響。2可忽略此風險對工藝安全及其重復性也許對產質量量的影響可忽略。1可能性程度（P）：測定風險產生的可能性。為建立一致基線，建立以低等級：表8可能性程度的5分制可能性（P）描述得分經常發(fā)生幾乎每次都可能發(fā)生5很可能發(fā)生發(fā)生頻率為每一年一

13、次4可能發(fā)生發(fā)生頻率為每五年一次3不太可能發(fā)生發(fā)生頻率為每十年一次2罕見發(fā)生頻率小于每十年一次1風險指示值計算及風險評定風險指示值（RPN）=嚴重性（S）可能性(P).專業(yè)知識分享.WORD格式整理.無效模式與影響解析矩陣表9無效模式與影響解析矩陣風險水平行動風險指示值高風險此為不可以接受風險。對于工藝步驟而言，此為重點工藝步驟，工藝考據的重點。風險指示值9此風陡峭求采用控制措施，對于工藝步驟而言，此為重要工藝步中等風險9風險指示值驟，中等可能影響到產質量量和安全性時，也應在工藝考據方案中進行確認。5低風險此風險水平為可接受，對于工藝步驟而言，此為非重點的工藝步驟，僅需進行監(jiān)察即可。風險指示值

14、4工藝步驟重點性風險評估及風險控制應用無效模式與影響解析（FMEA）技術對附表中的工藝步驟進行風險評估，確定重點工藝步驟及考據范圍。詳盡結果見表10。2.5結論經過風險評估，重點工藝參數和重點工藝步驟得以確定，并需在工藝考據中證明工藝操作的重現(xiàn)性，重點工藝參數需要被監(jiān)測及控制，保證生產產品的質量。對于多年生產的產品，且工藝沒有改正，產品考據前，經過工藝回顧解析很簡單找到存在的風險細風險源，采用措施后即能除掉風險或使風險降低到可接受的程度，在這種情況下，產品考據前的風險評估可采用只列出存在風險，采用的措施，措施推行的收效以及結論。.專業(yè)知識分享.工藝操作編號過程單元中藥飲1粉碎片粉碎中藥粉2滅菌滅菌粉碎粉碎過篩過篩4總混總混散劑5分裝分裝6外包裝外包裝.WORD格式整理.表10工藝步驟重點性風險評估及風險控制表風險評估潛藏的無效模式可能的影響效應SPRPN風險工藝重點水平/非重點進料速度等工藝參數影響粉碎收效及電機壽命236低No控制不當滅菌溫度、蒸汽壓力、滅可致滅菌物性狀、微生物限度等重點菌時間等重點工藝參數4312高Yes質量屬性與質量要求不符控制不當振蕩篩篩目等重點工藝可致細粉粒度等重點質量屬性與質4312高Yes參數控制不當量要求不符總混裝量、總混時間等關可致混淆均勻度等重點質量屬性4312高Yes鍵工藝參數控制不當與質量要求不符分裝速度、熱合溫度等可致