藥物存在遺傳多態(tài)性導(dǎo)致代謝差異

1、藥物遺傳多態(tài)性導(dǎo)致療效差異藥物基因組學(xué)是指在藥物遺傳學(xué)的基礎(chǔ)上開展起來的、以功能基因組學(xué)與 分子藥理學(xué)為基礎(chǔ)的一門科學(xué)，它應(yīng)用基因組學(xué)來對藥物反響的個(gè)體差異進(jìn)行研 究，從分子水平證明和闡述藥物療效以及藥物作用的靶位、作用模式和毒副作用。 遺傳多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)，藥物的遺傳多態(tài)性可表現(xiàn)為藥物作用靶點(diǎn)的 多態(tài)性、藥物代謝酶的多態(tài)性、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多態(tài)性以及結(jié)合蛋白的多態(tài)性等。 第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院院長姜遠(yuǎn)英教授在特邀報(bào)告中介紹了它們與藥物反響之間 的關(guān)系，并指出，這些多態(tài)性的存在可能導(dǎo)致治療中的療效和不良反響的差異。靶點(diǎn)多態(tài)性改變藥效同時(shí)導(dǎo)致耐藥許多藥物是與靶點(diǎn)進(jìn)行相互作用而發(fā)揮效應(yīng)的。姜教

2、授說，藥物的作用靶點(diǎn) 包括受體、受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、酶、離子通道等。由于許多編碼這些蛋白的基 因具有多態(tài)性，因而將改變藥物的反響，即藥物靶位的基因改變能夠?qū)е滤幮б?及不良反響的改變。姜教授舉例說，如研究最多的一個(gè)藥物受體B 2-腎上腺素能 受體，主要存在于支氣管和血管平滑肌。該受體基因存在著多態(tài)性，主要表現(xiàn)為 受體蛋白的第16位氨基酸殘基的差異：Argl6位點(diǎn)純合子(記為Argl6/Argl6) 的個(gè)體，其相應(yīng)受體蛋白的第16位氨基酸均為精胺酸；Glyl6位點(diǎn)純合子(記為 Glyl6/Glyl6)的個(gè)體，相應(yīng)的第16位氨基酸那么均為甘氨酸;Argl6位點(diǎn)雜合子(記 為Argl6/Glyl6)

3、的個(gè)體，其受體蛋白的相應(yīng)氨基酸那么有些是精胺酸，有些是甘 氨酸。在受試人群中，三種情況分占不同的比例。它的突變體(16位氨基酸由 Arg突變成Gly)是B 2支氣管擴(kuò)張平滑肌反響的主要決定因素，從而導(dǎo)致B 2- 腎上腺素受體的變化能改變其對B 2-腎上腺素的反響。靶點(diǎn)多態(tài)性除了能夠影響藥物的療效，如藥效的強(qiáng)弱、快慢、效價(jià)、效能等, 同時(shí)還可影響機(jī)體對藥物的脫敏，改變靶點(diǎn)的表達(dá)量，從而導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生耐藥性。代謝酶多態(tài)性使藥代消除或活化藥物在體內(nèi)的代謝過程由各種酶來參與完全。催化I相藥物代謝的酶主要是 細(xì)胞色素P450酶系(CYP),具有顯著意義遺傳多態(tài)性的酶包括CYP3A4、CYP2D6、 CYP

4、2c19、CYP1A2、CYP2E等；催化II相藥物代謝的酶主要有硫喋吟甲基轉(zhuǎn)移酶 (TPMT)、N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶(NAT)、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移前(GST)等。在代謝藥物最多的CYP中，CYP3A4代謝55%的常用藥，如乙酰氨基酚、卡馬 西平、洛伐他汀、硝苯地平等。它有近20種變異體，其中CYP3A4-V變異體在某 些化療藥中，可導(dǎo)致白血病發(fā)病率增高。CYP2D6代謝藥物的種類僅次于CYP3A4, 可代謝異?？?、丙咪嗪、氯氮平、腎上腺素受體阻滯藥等。但Gly389變異體 和Ser49基因型在用B -腎上腺素受體阻滯藥時(shí)更易致心力衰竭。姜教授指出，代謝酶多態(tài)性影響藥物的代謝消除或代謝活化，從面影

5、響藥物 的療效和不良反響。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多態(tài)性影響藥物有效濃度人體內(nèi)有很多蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)輸送藥物出入細(xì)胞，稱為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。姜教授說, 人類有30種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，分成4大亞家族，控制糖、氨基酸、神經(jīng)遞質(zhì)、金 屬離子、藥物等進(jìn)出細(xì)胞。其中的一大類為MRP （多藥耐藥相關(guān)蛋白），它們負(fù) 責(zé)輸送的藥物主要包括抗癌藥物和抗病毒的核甘類藥物等。在不同個(gè)體中，這類 蛋白的表達(dá)可有極大差異。如在肝癌病人的癌周組織中，屬于MRP的一種P糖蛋 白的表達(dá)水平，要比在正常肝組織中的表達(dá)為低。這類表達(dá)水平以及活力的差異, 可以直接影響藥物在細(xì)胞內(nèi)的有效濃度。因轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多態(tài)性可影響藥物的吸收（腸道）、分布（血腦屏障）、消除（肝

6、膽 管），因而也能夠影響到藥物的療效和不良反響。結(jié)合蛋白多態(tài)性決定藥物轉(zhuǎn)運(yùn)與分布藥物與血漿蛋白的結(jié)合，是決定藥物分布和作用的一個(gè)重要因素。這種結(jié)合 主要通過離子鍵、氫鍵、疏水性結(jié)合及范德華力等。白蛋白、琢1酸性糖蛋白、 血紅蛋白、脂蛋白、球蛋白等都能與一些藥物結(jié)合，進(jìn)而影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。白蛋 白主要與酸性藥物、中性藥物結(jié)合；琢1酸性糖蛋白那么主要與堿性藥物結(jié)合。這 兩類蛋白質(zhì)和量的改變，是導(dǎo)致血漿蛋白與藥物結(jié)合能力個(gè)體差異的主要原因。 在腎功能衰竭、肝硬化等疾病條件下，白蛋白水平會下降；而在由感染或風(fēng)濕性 疾病所致的炎癥反響中，琢1酸性糖蛋白水平可增高。此外，姜教授還談到，視 黃醇結(jié)合蛋白、甲狀腺結(jié)合蛋白、運(yùn)皮質(zhì)醇蛋白、銅藍(lán)蛋白、運(yùn)鐵蛋白分別參與 視黃醇、甲狀腺素、皮質(zhì)醇、銅、鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)。結(jié)合蛋白多態(tài)性主耍影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布，從而影響療效和不良反響。如 白蛋白發(fā)生變異，能改變白蛋白與華法林、水楊酸、地西泮的結(jié)合常數(shù)，使親和 力下降，游離藥物濃度明顯增高。