臨床遺傳課件

1、Clinic genetics臨床遺傳Clinic genetics臨床遺傳臨床遺傳學(xué)：運(yùn)用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)理論知識(shí)，通過家系調(diào)查和各項(xiàng)臨床檢查來診斷、治療和預(yù)防遺傳病。一、遺傳病的診斷二、遺傳病的治療三、遺傳病的預(yù)防臨床遺傳學(xué)：運(yùn)用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)理論知識(shí)， 一、遺傳病的診斷（一）遺傳病診斷的類型及手段1、臨癥診斷(symptomatic diagnosis)指在遺傳病的臨床癥狀出現(xiàn)后所作的診斷。1）一般手段：病史、癥狀、體征、常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查。2）特殊手段：系譜分析、核型分析、生化分析、DNA分析 一、遺傳病的診斷（一）遺傳病診斷的類型及手染色體核型分析的指征染色體核型分析的指征DNA分析的指征DNA

2、分析的指征DNA分析診斷遺傳病的方法DNA分析診斷遺傳病的方法 2、癥狀前診斷 (presymptomatic diagnosis)指在遺傳病的臨床癥狀出現(xiàn)前所作的診斷。有些常染色體顯性遺傳病的雜合子個(gè)體發(fā)病時(shí)往往已經(jīng)生兒育女，如能在可疑雜合子個(gè)體生育之前就作出診斷，就能避免影響子代。1、家系調(diào)查和系譜分析2、DNA分析 2、癥狀前診斷 (presympto臨床遺傳課件3、出生前診斷(prenatal diagnosis)是以羊膜穿刺和絨毛膜取樣術(shù)為主要手段，對羊水、羊水細(xì)胞及絨毛膜進(jìn)行遺傳學(xué)分析，以判斷胎兒的染色體或基因等是否正常。3、出生前診斷(prenatal diagnosis)是以羊

3、1)夫婦之一有染色體畸變，特別是平衡易位攜帶者，或夫婦核型正常，但曾生育過染色體病患兒的孕婦；2)35歲以上的高齡孕婦；3)夫婦之一有開放性神經(jīng)管畸形，或是生育過這種畸形兒的孕婦；4)夫婦之一有先天性代謝缺陷，或生育過這種患兒的孕婦；5)X連鎖遺傳病基因攜帶者孕婦；6)有原因不明的習(xí)慣性流產(chǎn)史的孕婦；7)羊水過多的孕婦；8)夫婦之一有致畸接觸史的孕婦；9)具有遺傳病家族史，又系近親婚配的孕婦。出生前診斷的對象1)夫婦之一有染色體畸變，特別是平衡易位攜帶者，或夫婦核型正出生前診斷的途徑和方法出生前診斷的途徑和方法4、著床前診斷是在胚胎著床前對處于卵裂期的胚胎進(jìn)行檢測，從而判斷胚胎是否攜帶有致病基

4、因。最佳取樣時(shí)間在受精后的第3天前（4-8個(gè)細(xì)胞時(shí)期）優(yōu)勢：1) 把遺傳病控制在胚胎發(fā)育最早階段2)既可排除患病的胚胎，也可排除攜帶者胚胎4、著床前診斷是在胚胎著床前對處于卵裂期的胚胎進(jìn)行檢測，從而（二）基因診斷1、定義通過對某個(gè)遺傳病患者的某一特定基因（DNA）或其他轉(zhuǎn)錄物（mRNA）進(jìn)行分析病作出診斷的技術(shù)。2、基因診斷的策略3、基因診斷的方法（二）基因診斷1、定義4、基因突變的檢測方法1）對未知突變進(jìn)行分析的技術(shù)限制性片段長度多態(tài)性4、基因突變的檢測方法1）對未知突變進(jìn)行分析的技術(shù)DNA分析DNA分析DNA分析DNA分析2、對已知突變的基因進(jìn)行檢測的方法等位基因特異性寡核苷酸雜交分析(A

5、SO)2、對已知突變的基因進(jìn)行檢測的方法等位基因特異性寡核苷酸雜交5、現(xiàn)狀與趨勢5、現(xiàn)狀與趨勢二、遺傳病的治療（一）常規(guī)治療的基本原則（二）基因治療二、遺傳病的治療（一）常規(guī)治療的基本原則（一）常規(guī)治療1、單基因病的治療：原則：禁其所忌，去其所余和補(bǔ)其所缺（一）常規(guī)治療1、單基因病的治療： 2、多基因病的治療外科手術(shù)、藥物或二者并用 2、多基因病的治療3、染色體病的治療常染色體?。簩ΠY治療性染色體?。貉a(bǔ)充激素及手術(shù)矯正4、線粒體基因病的治療原則主要采用藥物治療。5、體細(xì)胞遺傳病主要包括癌癥及部分先天性畸形。3、染色體病的治療（二）基因治療1、概述定義：是指應(yīng)用基因工程的技術(shù)，更換、校正或增補(bǔ)缺

6、陷基因，以達(dá)到治療遺傳病的目的。2、基因治療的種類和策略（二）基因治療1、概述 3、基因治療的步驟1）目的基因的克隆2）目的基因的轉(zhuǎn)移載體+正常的目的基因 感染宿主細(xì)胞3）目的基因的表達(dá)在重組病毒上裝上啟動(dòng)子或增強(qiáng)子4）靶細(xì)胞的選擇5）安全措施保證轉(zhuǎn)移-表達(dá)系統(tǒng)的絕對安全 3、基因治療的步驟臨床遺傳課件臨床遺傳課件臨床遺傳課件4、已實(shí)施或正在實(shí)施的遺傳病基因治療的代表性方案4、已實(shí)施或正在實(shí)施的遺傳病基因治療的代表性方案基因治療的新進(jìn)展 1999年，法國的學(xué)者Cavazzana-Calvo等在造血干細(xì)胞的水平上，對兩名患SCID(XR)的嬰兒（分別為11月和8月齡）進(jìn)行基因治療，經(jīng)10個(gè)月的隨

7、訪，情況良好，T,B細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞的數(shù)目以及免疫系統(tǒng)均正常?；蛑委煹男逻M(jìn)展 1999年，法國的學(xué)者Cavazzana-三、遺傳病的預(yù)防繼發(fā)性預(yù)防(secondary prevention)帶有某種致病基因的個(gè)體在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前所作的預(yù)防。如出生前篩查、新生兒篩查、攜帶者檢出等。原發(fā)性預(yù)防(primary prevention)異?；蛐统霈F(xiàn)以前所作的預(yù)防。一般通過遺傳咨詢的方法。三、遺傳病的預(yù)防繼發(fā)性預(yù)防(secondary preven（一）遺傳篩查(genetic screening)1、出生前篩查（1）通過測定母體血清和羊水甲胎蛋白(AFP)篩查胎兒神經(jīng)管缺陷。（一）遺傳篩查(g

8、enetic screening)1、出（2）對35歲以上的孕婦，通過羊水細(xì)胞或絨毛膜細(xì)胞的檢查，以篩查胎兒的染色體畸變。臨床遺傳課件2、新生兒篩查在新生兒期對一些遺傳病進(jìn)行群體篩查。如苯丙酮尿癥、半乳糖血癥、先天性甲減Duchenne肌營養(yǎng)不良等。取樣時(shí)間為出生后2周左右，取足跟內(nèi)側(cè)的血液數(shù)滴。2、新生兒篩查臨床遺傳課件 3、攜帶者檢測攜帶者：表型正常，帶有某種致病遺傳結(jié)構(gòu)的個(gè)體。AR遺傳病的雜合子個(gè)體X連鎖隱性遺傳病的雜合子女性AD遺傳尚未外顯的雜合子個(gè)體染色體平衡易位的攜帶者個(gè)體線粒體基因病表現(xiàn)型正常的雜質(zhì)攜帶者 3、攜帶者檢測（二）遺傳咨詢1、遺傳咨詢的對象和步驟2、遺傳咨詢的類型3、

9、遺傳病再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)（二）遺傳咨詢1、遺傳咨詢的對象和步驟1、遺傳咨詢的對象和步驟1）遺傳咨詢的對象未婚青年的婚姻指導(dǎo)：一方或雙方的家庭里可能有遺傳病患者，近親？已婚夫婦的生育指導(dǎo)：一方或雙方的家庭里有遺傳病患者，或該夫婦已出生過遺傳病患兒。1、遺傳咨詢的對象和步驟1）遺傳咨詢的對象 2）遺傳咨詢的步驟a)明確診斷b)調(diào)查記錄家系（家系調(diào)查）c)分析遺傳方式d)再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)e)婚姻和生育指導(dǎo)避孕和絕育禁止結(jié)婚可以結(jié)婚并生育，但需通過產(chǎn)前診斷作決定不影響結(jié)婚生育或?qū)Y(jié)婚生育影響很小f)定期隨訪 2）遺傳咨詢的步驟2、遺傳咨詢的類型1）前瞻性遺傳咨詢2）回顧性遺傳咨詢3）強(qiáng)制性遺傳咨詢4）指

10、令性遺傳咨詢5）教育性遺傳咨詢2、遺傳咨詢的類型1）前瞻性遺傳咨詢3、再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)(estimation of recurrence risk)（1）染色體病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)（2）單基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)（3）多基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)3、再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)(estimation of recu（1）染色體病再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)親代核型均正常一般就是群體發(fā)病率雙親之一為染色體平衡易位攜帶者或嵌合體，子代的再顯危險(xiǎn)率就較高。如母親的核型為45，XX,-14,-21,+t(14q21q)其生殖細(xì)胞可有6種類型：23,X 22,X,-14,-21,+t(14q21q)23,X,-14,+t(14q

11、21q) 22,X,-2123,X,-21,+t(14q21q) 22,X,-14（1）染色體病再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)親代核型均正常如與正常的男性生殖細(xì)胞（23,X)受精后可出現(xiàn)下列情況：46,XX 正常45,XX,-14,-21,+t(14q21q) 攜帶者46,XX,-21,+t(14q21q) 很少成活45,XX,-14 致死45,XX,-21 致死46,XX,-14,+t(14q21q) 易位型21三體如與正常的男性生殖細(xì)胞（23,X)受精后21三體綜合征的再顯危險(xiǎn)率21三體綜合征的再顯危險(xiǎn)率雙親之一為染色體病患者染色體病患者一般無生育能力，但也有例外，如21三體綜合征的女性患者、先天性卵巢

12、發(fā)育不全綜合征患者、XXX綜合征患者、XYY綜合征患者等。子代的再顯危險(xiǎn)率一般超過群體發(fā)病率。雙親之一為染色體病患者染色體病的再顯危險(xiǎn)率還與雙親（尤其是母親）的生育年齡有關(guān)。染色體病的再顯危險(xiǎn)率還與雙親（尤其是母親）的生育年齡有關(guān)。（2）單基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)親代基因型已推定時(shí)再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)親代基因型未能推定時(shí)再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)沒有信息提供能否定親代是雜合子有信息提供能否定親代是雜合子（2）單基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)親代基因型已推定時(shí)再顯危險(xiǎn)父母的基因型能推定AD 患者通常是雜合子父母的基因型能推定AD 患者通常是雜合子ARARXDXDXR重要的問題是要確定雜合子:a.男性患者的女兒b.有

13、二個(gè)以上患兒的母親c.雖只有一個(gè)患兒,但母系中還有此遺傳病患者XRXRXR父母的基因型不能推定沒有信息提供能否定親代是雜合子一般見于隱性遺傳病，如AR:父母的基因型不能推定沒有信息提供能否定親代是雜合子沒有信息提供能否定親代是雜合子如XR:沒有信息提供能否定親代是雜合子有信息提供能否定親代是雜合子如血友病A(XR)家系：有信息提供能否定親代是雜合子 有信息提供能否定親代是雜合子Bayes逆概率定理：前概率(prior probability):按遺傳方式，列出有關(guān)成員可能的基因型及各基因型的頻率。是根據(jù)孟德爾分離律得出的理論概率。條件概率（conditional probability):在某

14、種遺傳假設(shè)特定的條件下，產(chǎn)生某種特定情況的概率。如正常孩子數(shù)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、年齡等。聯(lián)合概率(joint probability):前概率與條件概率在個(gè)體上表現(xiàn)的結(jié)果。等于前概率與條件概率的乘積。后概率（posterior probability):是一個(gè)相對概率。是在假設(shè)特定的條件下，某一聯(lián)合概率在所有聯(lián)合概率中所占的比率。 有信息提供能否定親代是雜合子例一、血友病家系(XR)例一、血友病家系(XR)臨床遺傳課件例二、Huntington舞蹈病家系(AD)例二、Huntington舞蹈病家系(AD)臨床遺傳課件臨床遺傳課件臨床遺傳課件例三、酪氨酸血癥家系(AR)例三、酪氨酸血癥家系(AR)臨床

15、遺傳課件例四、Hurler綜合征家系(AR)例四、Hurler綜合征家系(AR)臨床遺傳課件（3）多基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)多基因遺傳病的再顯危險(xiǎn)率是由遺傳因素、環(huán)境因素共同作用決定的。因此只能通過 群體發(fā)病率和家系中受累者的多少來加以估計(jì)。（3）多基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)多基因遺傳病的再顯危險(xiǎn)率是臨床遺傳課件臨床遺傳課件（三）遺傳登記和隨訪1、遺傳登記的類型(genetic register)2、遺傳登記的適應(yīng)癥3、遺傳登記的方法4、遺傳隨訪(genetic follow-up)（三）遺傳登記和隨訪1、遺傳登記的類型(genetic re1、遺傳登記的類型定義：是指某一地區(qū)的遺傳保健服務(wù)機(jī)構(gòu)對該地區(qū)某些嚴(yán)重的遺傳病家系進(jìn)行登記的一項(xiàng)工作。類型：1）臨床遺傳登記 2）遺傳流行病學(xué)登記 3）跟蹤遺傳登記 4）預(yù)防性遺傳登記1、遺傳登記的類型定義：是指某一地區(qū)的遺傳保健服務(wù)機(jī)構(gòu)對該地2、遺傳登記的適應(yīng)癥遺傳登記的適應(yīng)證一般是：群體發(fā)病率相對較高，癥狀比較嚴(yán)重，且大多數(shù)發(fā)病較晚，又無很好的治療手段的遺傳病。2、遺傳登記的適應(yīng)癥遺傳登記的適應(yīng)證一般是：群體發(fā)病率相對較3、遺傳登記的方法1）家系的選擇2）家系的確認(rèn)3）信息的記錄和儲(chǔ)存4）遺傳登記的范圍3、遺傳