胰島素的傳奇課件

1、 胰島素的傳奇菏澤市立醫(yī)院內(nèi)分泌科解合蘭 如果說胰島素的成功是一個傳奇的話，那么造就這個傳奇的最終力量應(yīng)該來源于一個古老的疾病糖尿病 糖尿病的歷史人類對于糖尿病的認識源遠流長。早在公元前1 500年的古埃及，就有描述糖尿病患者“體重快速下降和頻繁小便”癥狀的文字記載。公元前2世紀(jì)，希臘醫(yī)生Apollonius Memphites首次將糖尿病命名為“diabetes”（意為流動，排泄多且甜的尿液）。到了16世紀(jì)末，英國醫(yī)生Thomas Willis根據(jù)糖尿病患者的尿液存在甜味，給疾病定義了一個新的名字“mellitus” （意為蜜），糖尿病的全名“diabetes mellitus”從此誕生，并

2、沿用至今。雖然對糖尿病識別的歷史十分悠久，但長久以來，人類對于糖尿病卻一直束手無策，正如公元2世紀(jì)希臘醫(yī)生Aretaeus所描述的那樣：“糖尿病是一種非?？膳碌募膊〔∪说纳嵌虝旱?、不愉快的、十分痛苦的病人會反復(fù)出現(xiàn)惡心、疲勞、煩渴，過不了多久，就會死亡。20 世紀(jì)初，美國醫(yī)生 Frederick Allen 的饑餓療法或許是最著名的糖尿病飲食方案，他主張嚴(yán)格限制熱量攝入，對血糖、尿糖進行密切監(jiān)控。這種方法確實延長了很多型糖尿病患者的生存時間，但饑餓給患者帶來無盡的痛苦。直到20世紀(jì)以前，人們對糖尿病幾乎是束手無策。得了糖尿病就是得了絕癥，糖尿病人只能坐以待斃。胰島素是怎樣被發(fā)現(xiàn)的19世紀(jì)后

3、半葉，德國學(xué)者Paul Langerhans發(fā)現(xiàn)， 在胰腺中有許多小的、分散的細胞團塊，它們聚集在一起，象小島一樣分散在胰腺中，他將這些小島稱為“胰島”。后來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，切除了胰臟的狗會患糖尿病，說明胰腺和糖尿病有密切的關(guān)系。但是，胰腺分泌的這種可以降糖的物質(zhì)到底是什么？怎樣提取這種神秘的物質(zhì)？幾十年過去了，進展很小班廷和貝斯特就是在這種艱苦的條件下，兩個干勁十足的年輕人對糖尿病發(fā)起了沖擊。實驗一次次地失敗，但他們吸收教訓(xùn)，重新再來。1922年1月， 研究小組使用初步提純了的胰島素提取物，給一名14歲患有糖尿病的男孩進行了治療。經(jīng)過一段時間治療后，這名患者的病情得到了顯著的改善。 研究小組

4、已經(jīng)找到了治療糖尿病的方法 。Ted Ryder-首批接受胰島素治療的兒童之一，享年76歲胰島素治療前胰島素治療后 1923年10月26日，班廷獲得了當(dāng)年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，他馬上宣布把獎金和貝斯特平分。 1992年，世界糖尿病聯(lián)盟為了紀(jì)念這位醫(yī)學(xué)史、糖尿病學(xué)史上的偉人，決定以班廷的生日11月14日為每年的世界糖尿病日。班廷被人們稱為“胰島素之父”。 11月14日 Benting生日世界糖尿病日胰島素的發(fā)現(xiàn)，開始了糖尿病治療的新篇章，糖尿病人可以擁有和正常人一樣的生活。經(jīng)過幾十年的研究，科學(xué)家們逐步揭開了胰島素的神秘面紗。胰島素的結(jié)構(gòu) 胰島素由A、B兩個肽鏈組成。人胰島素A鏈有11種21個氨基酸，

5、B鏈有15種30個氨基酸，共26種51個氨基酸組成。兩條肽鏈盤曲折疊，形成復(fù)雜的立體結(jié)構(gòu)。圖中為人胰島素立體化學(xué)結(jié)構(gòu) 。 胰島素的作用胰島素的作用如一把鑰匙，打開了利用葡萄糖的大門。葡萄糖要進入細胞，進入細胞后要氧化分解、提供能量，或者合成糖原、脂肪，都需要胰島素介導(dǎo)。 胰島素要發(fā)揮作用，需要和細胞膜上的胰島素受體結(jié)合，然后經(jīng)過一系列的反應(yīng)，才能起到降糖的作用。如果受體出了問題，或者受體后的過程出了問題，胰島素就不能正常的發(fā)揮作用，這就是胰島素抵抗。如果是病毒感染，或者自身免疫，導(dǎo)致細胞遭到破壞，只能分泌很少的胰島素，造成胰島素的絕對缺乏，常見于1型糖尿病人。如果是出現(xiàn)胰島素抵抗，那么胰島素的

6、分泌可能并沒減少，甚至還有可能增多，但是由于胰島素不能正常的發(fā)揮作用，還是會引起血糖升高。常見于2型糖尿病。胰島素抵抗形成的原因基因不運動肥胖脂肪酸升高老齡化某些藥物胰島素的發(fā)展歷程動物胰島素人胰島素胰島素類似物胰島素的發(fā)展歷程胰島素于1922年被發(fā)現(xiàn)、分離出來以后，糖尿病治療所面臨的世界性問題是： 胰島素數(shù)量不足，無法滿足臨床應(yīng)用 胰島素作用時間短暫，需要一天多次注射以保持血糖控制當(dāng)時，胰島素生產(chǎn)的主要來源于牛和豬的胰腺 。動物胰島素牛胰島素：自牛胰腺提取而來，與人胰島素結(jié)構(gòu)相差3個氨基酸，故抗原性較強，臨床效價偏低。豬胰島素：自豬胰腺提取而來，與人胰島素結(jié)構(gòu)最接近，僅相差1個氨基酸，故抗原

7、性較低，臨床效價高。14701每年每年 1 型糖尿病 動物胰島素的來源動物胰島素的副作用 免疫反應(yīng) 胰島素耐藥 高血糖、低血糖反復(fù)發(fā)生 注射部位脂肪萎縮 水腫（水鈉潴留）人胰島素的產(chǎn)生：1.合成：將豬胰島素改變B鏈第30位氨基酸，從丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘K氨酸；2.采用基因工程的技術(shù)。DNA重組技術(shù)：是一種可以無限制合成胰島素的化學(xué)過程。就是一種在實驗室培養(yǎng)的特殊類型的細菌（大腸桿菌），并在這種大腸桿菌內(nèi)加入含有人胰島素基因的片段，通過復(fù)制、發(fā)酵等一系列化學(xué)過程，最終合成人胰島素。這是目前最常用的合成人胰島素的方法。人胰島素的特點人工合成的胰島素與人體內(nèi)源性胰島素結(jié)構(gòu)完全相同，故抗原性低，療效高，且使用

8、人胰島素極少產(chǎn)生藥物過敏反應(yīng)或皮下脂肪萎縮，免疫性胰島素抵抗發(fā)生率顯著下降，用藥劑量也相對較少，而且人胰島素吸收快，作用快，效力集中；在人體內(nèi)代謝速度也比動物胰島素快，但半衰期較短。故單用時有可能作用高峰時出現(xiàn)低血糖癥或清晨高血糖。人胰島素的衍生物-預(yù)混人胰島素： 諾和靈30/70 優(yōu)泌林30/70 甘舒林30/70預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素: 一天兩次注射，簡單方便BG = 血糖 2007 International Diabetes Center, Minneapolis, MN All rights reserved.50403020100024681012141618202224時間血漿胰島

9、素 (mU/L)20世紀(jì)末 人胰島素類似物研制成功 20世紀(jì)90年代末，人類在對胰島素結(jié)構(gòu)和成分的深入研究中發(fā)現(xiàn)，對肽鏈進行修飾均有可能改變胰島素的理化和生物學(xué)特征，從而能研制出較傳統(tǒng)人胰島素更適合人體生理需要的胰島素類似物。基因合成的人胰島素類似物基因重組的速效人胰島素類似物，直接以單體胰島素的形式入血，能夠在注射后被迅速吸收，注射10分鐘后即可起效?；蚝铣傻娜艘葝u素類似物超長效人胰島素類似物,比常規(guī)長效胰島素作用時間更長, 主要用于24小時長期控制基礎(chǔ)血糖。可以與速效類似物聯(lián)合使用,能很好的模擬正常人的生理性胰島素分泌,使糖尿病患者的血糖水平得到24小時理想控制。 A 1B 12130肉

10、豆蔻酸賴氨酸detemirA 1B 12130精氨酸甘氨酸glargin32天門冬氨酸來得時甘精胰島素中、長效胰島素地特胰島素 諾和平胰島素類似物的進展：胰島素類似物的分類： -速效胰島素：門冬胰島素（諾和銳）、賴脯胰島素（優(yōu)泌樂） -預(yù)混胰島素： 諾和銳30/70 優(yōu)泌樂25/75、優(yōu)泌樂50筆芯 -長效胰島素：甘精胰島素（來得時） 、地特胰島素（諾和平）、長秀霖筆芯胰島素注射方式的改進幾十年來,胰島素注射器已經(jīng)有了很大的改進。許多品牌廠商制造胰島素專用注射器,針頭經(jīng)過特殊處理,因而注射時不感到疼痛,而且針眼很小。注射器針筒上直接標(biāo)有胰島素單位(IU)，注射幾個單位胰島素只要按標(biāo)記抽取,不需

11、換算。一次性注射器胰島素注射方式的改進一種利用高壓將胰島素“噴”入皮下的裝置，無需針頭，加之其經(jīng)久耐用，常給懼怕針頭的兒童使用。但此裝置價格較貴，拆洗安裝過程較繁瑣，噴射時局部壓力較大，尚未廣泛推廣使用。目前高壓注射器多用于人群計劃免疫和多人集中注射的情況。高壓無針注射儀胰島素注射方式的改進胰島素筆是一種形如鋼筆的專用注射裝置,將胰島素液儲存于筆中,使用前調(diào)好劑量旋鈕,患者自己注射方便易行。胰島素筆配有專用筆盒,可隨身攜帶,更方便于旅行出差時使用。筆上配有觸感式劑量調(diào)整旋紐 ，也能適用于眼睛不方便的患者。胰島素筆胰島素注射方式的改進 胰島素泵是目前最方便、最現(xiàn)代化的注射方式，可以自動定時定量地注射胰島素，能較好模擬生理性胰島素分泌，可以準(zhǔn)確控制胰島素的輸入劑量，并能經(jīng)導(dǎo)管連續(xù)不斷按需要將胰島素輸