202x年醫(yī)學(xué)專題-分子病與遺傳性酶病

1、conceptionmolecular disease：由于基因突變導(dǎo)致(dozh)蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常，從而引起機(jī)體一系列病理變化，并產(chǎn)生功能障礙的一類疾病稱分子病。inborn error metabolism：先天性代謝差錯(cuò)病。第一頁，共六十九頁。1編輯課件Sortshemoglobinopathy；abnormal plasma protein；abnormal enzyme;immunodeficiency;receptor disease;membrane protein disease。第二頁，共六十九頁。2編輯課件第一節(jié) Hemoglobinopathy第三頁，共六十九頁。

2、3編輯課件Hemoglobinopathy血紅蛋白(xuhng dnbi)病指由于hemoglobin(Hb)合成異常而引起的疾病。分為：1. Abnormal hemoglobin :珠蛋白基因異常而導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)與功能異常。2. thalassemia：又稱珠蛋白生成障礙性貧血，珠蛋白基因缺失或缺陷(quxin)導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成速率降低。種類多，攜帶者多（1億）第四頁，共六十九頁。4編輯課件一、血紅蛋白(xuhng dnbi)珠蛋白血紅蛋白(xuhng dnbi)第五頁，共六十九頁。5編輯課件 (1)類珠蛋白基因簇： 1 2 1胚胎(piti)期 胎兒和成人期位于16p13.3316

3、p13.11，1和2編碼(bin m)2條珠蛋白鏈，基因編碼珠蛋白鏈(僅胚胎期)，為假基因(pseudogene)，不編碼蛋白。: psi, 23; : zeta, 6; : epsilon, 5; : sigma, 18;第六頁，共六十九頁。6編輯課件 (2)類珠蛋白基因簇： G A 1 胚胎(piti)期 胎兒期 成人期位于(wiy)11p15.5只有1個(gè)珠蛋白基因()。除1外，分別編碼珠蛋白鏈、珠蛋白鏈，珠蛋白鏈和珠蛋白鏈。第七頁，共六十九頁。7編輯課件 (3)類與珠蛋白基因簇： 1 2 1胚胎(piti)期 胎兒和成人期 G A 1 胚胎(piti)期 胎兒期 成人期第八頁，共六十九頁

4、。8編輯課件人體(rnt)發(fā)育過程中血紅蛋白的演變胚胎(piti)期 出生 出生后第九頁，共六十九頁。9編輯課件二.血紅蛋白(xuhng dnbi)變異第十頁，共六十九頁。10編輯課件（一）血紅蛋白(xuhng dnbi)變異體第十一頁，共六十九頁。11編輯課件 (1)單個(gè)堿基置換：6的GAGDNA突變?yōu)镚TGDNA，使GAGmRNA(谷)變成GUGmRNA(纈)，形成HbS(鐮狀細(xì)胞貧血病)；145由UAU(酪) UAA(終止(zhngzh)密碼)無義突變形成Hb Mckees-Rock病。第十二頁，共六十九頁。12編輯課件 (2)終止(zhngzh)密碼突變：如142由UAA(終止密碼(m

5、 m) CAA(谷氨酰胺)突變形成Hb Constant Spring病。第十三頁，共六十九頁。13編輯課件 (3)移碼突變(tbin)：如139的AAA或AAG缺失一個(gè)A或G,便使147上出現(xiàn)(chxin)新的終止密碼(UAG)，造成鏈增加了5個(gè)氨基酸，可形成Hb Wayne病。第十四頁，共六十九頁。14編輯課件 (4)整碼突變(tbin)：如116插入3個(gè)與117119相同的密碼子(苯丙-蘇-脯)，肽鏈上出現(xiàn)重復(fù)順序(shnx)，可形成Hb Grady??；9195缺失5個(gè)密碼子，將導(dǎo)致Hb Gum Hiu病。第十五頁，共六十九頁。15編輯課件 (5)融合(rngh)基因(fusion ge

6、ne)：如Hb Lepore和Hb anti-Lepore病。2條鏈錯(cuò)誤聯(lián)會交換(jiohun)形成融合基因一條鏈缺失和基因而被融合基因替代(Hb Lepore)；另一條鏈在和基因之間多出融合基因(Hb anti-Lepore)。第十六頁，共六十九頁。16編輯課件 (5)融合(rngh)基因(fusion gene)： 第十七頁，共六十九頁。17編輯課件（二）異常(ychng)血紅蛋白病第十八頁，共六十九頁。18編輯課件1. Sickle Cell anemia，HbS第十九頁，共六十九頁。19編輯課件 (1)HbS臨床表現(xiàn)：阻塞微循環(huán)引起局部缺血缺氧甚或壞死，產(chǎn)生痛性危象(腹痛、關(guān)節(jié)痛等)，

7、可導(dǎo)致肝、腎、神經(jīng)等不同器官的病變。同時(shí)，鐮變紅細(xì)胞的細(xì)胞膜易受損破裂(pli)，可導(dǎo)致進(jìn)行性溶血性貧血?；颊叨嘣诔赡昵八劳?。第二十頁，共六十九頁。20編輯課件 (2)HbS發(fā)病(f bng)機(jī)理：6親水谷氨酸為疏水的纈氨酸替代(tdi)，使溶解度低高的血紅蛋白變成溶解度低的HbS，其外部出現(xiàn)一疏水區(qū)，在脫氧下形成棒狀，導(dǎo)致紅細(xì)胞鐮變(扭曲成鐮刀狀)而不能通過微循環(huán)；使血液粘滯性增加。第二十一頁，共六十九頁。21編輯課件 (3)HbS的基因型與表現(xiàn)型：純合子HbS/HbS，無正常的HbA，病情嚴(yán)重，為HbS癥；雜合子HbS/HbA，一般無癥狀，高海拔(3000m)或極度缺氧下才具有鐮狀細(xì)胞(x

8、bo)特征；具有雜合子優(yōu)勢(heterozygote advantage)，高度抗瘧。第二十二頁，共六十九頁。22編輯課件2、Hb C?。ˋR）第二十三頁，共六十九頁。23編輯課件3、Hb M病遺傳性高鐵血紅蛋白(xuhng dnbi)血癥（AD）：繼發(fā)性紅細(xì)胞增多紫紺第二十四頁，共六十九頁。24編輯課件4、Hb Bristol不穩(wěn)定血紅蛋白(xuhng dnbi)病?。ˋD）：Heinz小體溶血性貧血第二十五頁，共六十九頁。25編輯課件三、珠蛋白生成(shn chn)障礙性貧血又稱地中海貧血(thalassemia)由于珠蛋白基因缺失或突變(tbin)，導(dǎo)致某種珠蛋白鏈的合成速率降低或完全抑

9、制，造成鏈和非鏈合成不均衡，引起溶血性貧血。分地貧和地貧第二十六頁，共六十九頁。26編輯課件 （一）地貧常見疾?。ˋD）第二十七頁，共六十九頁。27編輯課件 1. 基因突變(j yn t bin)類型A單倍型： 2個(gè)基因正常(zhngchng)0單倍型：2個(gè)基因異常+單倍型： 1個(gè)基因異常如T第二十八頁，共六十九頁。28編輯課件 2. 地貧的基因型 ：純合子：由兩個(gè)同種(tn zhn)單倍型構(gòu)成0地貧純合子為00 () +地貧純合子為+ +()。雜合子：由正常單倍型A與異常單倍型構(gòu)成0地貧雜合子為A 0 ()，+地貧雜合子為A +()。 雙重雜合子：由兩種異常單倍型構(gòu)成，0與+地貧的雙重雜合子

10、為0/+(/)第二十九頁，共六十九頁。29編輯課件 3. 地貧常見疾?。ˋD）Barts胎兒水腫綜合征:/，無鏈,為4 ，胎兒缺氧水腫死。Hb H病 ：/，鏈極少，多余鏈累積形成4 ，中度重度貧血。輕型(qn xn)(標(biāo)準(zhǔn)型) 地貧：- - ，鏈少，間或輕度貧血。靜止型地貧 : ，基本正常，無貧血癥狀第三十頁，共六十九頁。30編輯課件（二） 地貧常見疾病(AR)基因突變類型：A單倍型：正常的基因；0單倍型， 鏈合成(hchng)完全被抑制+單倍型； 鏈合成部分被抑制其他單倍型：、和等融合基因而出現(xiàn)+、0等單倍型。 第三十一頁，共六十九頁。31編輯課件（二） 地貧常見疾病(AR)第三十二頁，共六

11、十九頁。32編輯課件（二） 地貧常見疾病(AR)1、重型地貧（地貧）：鏈合成被完全或大部分抑制，、鏈合成多，鏈無或很少22和22鏈多過剩鏈包含體,地中海貧血(pnxu)面容，溶血性貧血(pnxu).2、輕型地貧（地貧）：為A雜合子，鏈合成被部分抑制，鏈較少，輕度不明顯貧血。第三十三頁，共六十九頁。33編輯課件第二節(jié) 血漿(xujing)蛋白病血友病A、B、C第三十四頁，共六十九頁。34編輯課件一、Hemophilia：是一組由凝血因子遺傳性缺陷(凝血因子缺乏)所致凝血過程(guchng)障礙的疾病，凝血因子共12種。血友病分A型(甲型)、B型(乙型)和C型(丙型)，另有一種與凝血因子缺陷有關(guān)的

12、血管性假血友病(凝血因子中的vWF因子缺乏)。第三十五頁，共六十九頁。35編輯課件維多利亞(wi du l y)家族第三十六頁，共六十九頁。36編輯課件（一） Hemophilia A臨床表現(xiàn)是反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止，病情與凝血因子活性相關(guān)(xinggun)。（抗血友病球蛋白,AHG)遺傳性缺乏所致，又稱“皇室癥”或“皇家病”。AHG是的3種成分(AHG、Ag和vWF)中的凝血蛋白。呈XR；基因定位Xq28。有150多種突變，多散發(fā)病例。第三十七頁，共六十九頁。37編輯課件（二） Hemophilia B（血漿(xujing)凝血活酶成分，PTC)遺傳性缺乏所致，又稱Chrismas

13、病。臨床表現(xiàn)同甲型血友病但發(fā)病率小。XR。PTC基因(Xq27)的變異廣泛(570種)。第三十八頁，共六十九頁。38編輯課件第三節(jié) 酶蛋白(dnbi)病遺傳性酶病:由基因突變引起酶活性異常而導(dǎo)致代謝紊亂的機(jī)體功能障礙性疾病，又稱先天性代謝缺陷(inborn errors of metabolism)。酶活性異常包括酶活性的降低(jingd)和增高。遺傳性酶病都有自己的受累酶(遺傳基礎(chǔ)異常的酶)，一般就是缺陷酶。第三十九頁，共六十九頁。39編輯課件一、氨基酸代謝(dixi)缺陷：phenylketonuria (PKU)albinism Alcaptonuria第四十頁，共六十九頁。40編輯課件

14、（一） Phenylketonuria (PKU)尿液和汗液(毛發(fā)(mof)、皮膚和尿)有特殊氣味，毛發(fā)、膚色和虹膜較淺，大腦發(fā)育不良第四十一頁，共六十九頁。41編輯課件1苯丙酮尿癥的致病機(jī)理(j l)肝臟(gnzng)缺乏苯丙氨酸羥化酶（PAH）第四十二頁，共六十九頁。42編輯課件1致病機(jī)理(j l) PAH苯丙氨酸 酪氨酸黑色素 苯丙酮酸苯酮(苯乳酸(r sun)、苯乙酸)尿臭白化現(xiàn)象(xinxing)影響大腦發(fā)育PAH：苯丙氨酸羥化酶第四十三頁，共六十九頁。43編輯課件2 . 患者(hunzh)：苯丙氨酸在血清中積累。結(jié)果：走旁路形成苯丙酮酸，分解為苯酮(苯乳酸和苯乙酸)。形成尿臭。過量

15、苯丙氨酸抑制酪氨酸脫羧酶，影響去甲(q ji)腎上腺素和腎上腺素合成導(dǎo)致黑色素合成減少，出現(xiàn)白化現(xiàn)象。苯丙氨酸和旁路代謝產(chǎn)物等累積產(chǎn)物抑制L-谷氨酸脫羧酶和5-羥色胺脫羧酶活性，影響氨基丁酸和5-羥色胺生成，影響大腦發(fā)育。第四十四頁，共六十九頁。44編輯課件3. 遺傳(ychun)基礎(chǔ)受累酶基因：PAH基因(12q24)，近200多種突變，大多為單堿基替換。遺傳(ychun)方式：AR，發(fā)病率約1/16500。早期飲食療法。第四十五頁，共六十九頁。45編輯課件（二）Albinism第四十六頁，共六十九頁。46編輯課件1、臨床表現(xiàn) 全身皮膚、頭發(fā)、眼缺乏(quf)黑色素而皮膚白皙、頭發(fā)淡黃、眼灰

16、藍(lán)羞明、眼球可有震顫，暴露的皮膚易患皮膚癌。第四十七頁，共六十九頁。47編輯課件2、致病機(jī)理(j l) TYR苯丙氨酸酪氨酸黑色素酪氨酸酶(TYR) 缺乏(quf)使途徑中酪氨酸黑色素障礙，直接阻斷了黑色素的產(chǎn)生。第四十八頁，共六十九頁。48編輯課件3、遺傳(ychun)基礎(chǔ) 具遺傳異質(zhì)性。受累酶基因(jyn)：典型患者是TYR基因(1lql4-q21）陰性型；TYR陽性型TYR基因正常，而P基因突變。遺傳方式：AR，發(fā)病率約1/10,000。第四十九頁，共六十九頁。49編輯課件二、糖類(tn li)代謝缺陷第五十頁，共六十九頁。50編輯課件（一）半乳糖血癥 半乳糖血癥(galactosemi

17、a)有多種亞型(半乳糖血癥、和等)，由不同(b tn)的受累酶缺乏所致，其中半乳糖血癥型為典型的半乳糖血癥。 第五十一頁，共六十九頁。51編輯課件 1致病機(jī)理(j l)乳糖代謝：乳糖經(jīng)消化道乳糖酶分解(fnji)產(chǎn)生葡萄糖和半乳糖，半乳糖再通過一系列酶促反應(yīng)形成葡萄糖而被組織利用： 乳糖半乳糖半乳糖-1-磷酸+ 2-磷酸尿 苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖有毒GALTGALK第五十二頁，共六十九頁。52編輯課件 (1)半乳糖血癥型：缺乏半乳糖-l-磷酸(ln sun)尿苷轉(zhuǎn)移酶(GALT)催化有毒的半乳糖-1-磷酸與2-磷酸尿苷葡萄糖結(jié)合形成2-磷酸尿苷半乳糖。第五十三頁，共六十九頁。53編輯課件

18、結(jié)果(ji gu)：中間代謝產(chǎn)物半乳糖-1-磷酸在腦、肝、腎內(nèi)累積，可引起肝功能損害(snhi)甚至肝硬化、智力障礙；2-磷酸尿苷半乳糖產(chǎn)量少，使中樞神經(jīng)中腦苷酯少，智力發(fā)育障礙；半乳糖在晶體累積,轉(zhuǎn)為有毒的半乳糖醇，使晶體變性渾濁成白內(nèi)障；在血中積聚，葡萄糖釋出減少而致低血糖癥。第五十四頁，共六十九頁。54編輯課件 (2)半乳糖血癥型：缺乏半乳糖激酶(GALK)催化半乳糖形成(xngchng)半乳糖-1-磷酸。主要導(dǎo)致過量半乳糖積聚。第五十五頁，共六十九頁。55編輯課件 (3)半乳糖血癥型：缺乏2-磷酸尿苷半乳糖-4-表異構(gòu)酶催化2-磷酸尿苷半乳糖與2-磷酸尿苷葡萄糖之間相互轉(zhuǎn)化。導(dǎo)致(do

19、zh)途徑中2-磷酸尿苷葡萄糖與2-磷酸尿苷半乳糖含量異常。第五十六頁，共六十九頁。56編輯課件 2遺傳(ychun)基礎(chǔ)（AR）： 半乳糖血癥型：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因(jyn)(GALT，9q13)。 半乳糖血癥型：半乳糖激酶基因(GALK，17q21-22)。 半乳糖血癥型：2-磷酸尿苷半乳糖-4-表異構(gòu)酶基因(1p36-p35)。第五十七頁，共六十九頁。57編輯課件3臨床表現(xiàn)第五十八頁，共六十九頁。58編輯課件 (1)半乳糖血癥型：致病基因純合子(Duarte型除外)的新生兒對乳劑(母乳或牛奶等)有嘔吐、拒食和腹瀉等不良反應(yīng)，周齡后出現(xiàn)黃疽、肝腫大、腹水等肝損害癥狀和體重不增、營養(yǎng)不良及白內(nèi)障，幾月后可見智力發(fā)育障礙(zhng i)、生長發(fā)育障礙(zhng i)、血糖低下，終因肝功能衰竭或感染而死亡。癥狀輕者也有肝硬化和白內(nèi)障。第五十九頁，共六十九頁。59編輯課件 (2)半乳糖血癥型：臨床表現(xiàn)變化不一，但常見白內(nèi)障，尿內(nèi)有半乳糖和半乳糖醇，肝、智力、血糖等癥狀(zhngzhung)有或無，總體病情較型輕。第六十頁，共六十九頁。60編輯課件 (3)半乳糖血癥型：臨床表現(xiàn)變化(binhu)不一，可無癥狀或類似型。第六十一頁，共六十九頁。61編輯課件（二）G6PD缺乏癥(蠶豆病)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Xq28)，不完全(wnq