中國藥科大學 藥物化學尤啟東版本 5課件

1、第五章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥 Sedative-hypnotics and Antiepileptics 鎮(zhèn)靜藥的作用可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧。催眠藥的作用能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進入睡眠狀態(tài)的藥物鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮藥之間并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時引起睡眠。 簡 介巴比妥類藥物 （Barbiturates） 苯并二氮卓類藥物 （Benzodiazepines） 其它雜環(huán)類藥物 （Other Heterocycles） 按結(jié)構類型分為：第一節(jié) 苯二氮卓類催眠鎮(zhèn)靜藥（Sedative-hypnotics

2、of Benzodiazepines）苯并二氮卓類藥物 苯二氮卓類藥物是20世紀60年代以來發(fā)展起來的一類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥，由于其作用優(yōu)良，毒副作用較小，目前幾乎已取代傳統(tǒng)的巴比妥類藥物而成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。作 用 機 理當苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時，則GABA就更易打開Cl通道，導致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。構 效 關 系7位引入吸電子基團能增強生理活性在6、8位或9位引入吸電子基團則活性降低在6、8位或9位引入吸電子基團則活性降低當A環(huán)被其它芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性構 效 關 系5位為苯基取代，專屬性很強，若以其它基團替代

3、，活性降低在苯基2位引入吸電子基團可增強其活性 代表藥物藥物名稱R1R2R3R4奧沙西泮OxazepamClHOHH替馬西泮TemazepamCl CH3OHH勞拉西泮LorazepamClHOHCl硝西泮NitrazepamNO2HHH氯硝西泮ClonazepamNO2HHCl氟西泮FlurazepamClHF氟地西泮FludiazepamClCH3HF構 效 關 系1位和2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性 活性均比地西泮強幾十倍 構 效 關 系生物電子等排體仍有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用 代 謝Metabolism progress mainly in Liversimilar with Barbitur

4、atesN-demethylation；Ring scission at 1，2 position;Hydroxylation at C-3；phenolic hydroxylation at phenolic hydroxyl；Reduction of nitrogen oxides;地西泮Diazepam 地西泮（Diazepam，安定），為目前臨床上常用藥物。 地西泮Diazepam 地西泮合成奧沙西泮 Oxazepam 地西泮的代謝產(chǎn)物，毒性低，副作用小。 3位是手性碳，右旋體的活性比左旋體強，目前在臨床使用的是外消旋體。奧沙西泮 Oxazepam 奧沙西泮在酸中加熱，可水解生成2-苯

5、甲?；?4-氯苯胺和甘氨酸（圖5-5），前者具有芳伯胺的特征反應，加亞硝酸鈉試液，再加堿性- 萘酚，生成橙紅色沉淀，可用來區(qū)別水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓藥物，如地西泮。奧沙西泮 Oxazepam 奧沙西泮合成艾司唑侖Estazolam 是苯二氮卓的1,2位并入三唑環(huán)，不僅增強了代謝穩(wěn)定性，使藥物不易1,2位水解開環(huán)，而且增加了藥物與受體的親和力，因此增強了藥物的生理活性，其鎮(zhèn)靜催眠作用比硝西泮強2.4 4倍。還具有廣譜抗驚厥作用。第二節(jié) 非苯二氮卓類GABAA受體激動劑 （Nonbenzodiazepine GABAA Agonists ）吡咯酮類 Pyrrolone佐匹克?。╖opicl

6、one）第一個非苯二氮卓類GABAA受體激動劑藥物 “第三代催眠藥” 長期用藥突然停藥時會產(chǎn)生戒斷癥狀 咪唑并吡啶類 imidazo pyridine酒石酸唑吡坦（Zolpidem Tartrate） 第三節(jié) 抗癲癇藥 （Antiepileptics ）作 用 機 理 癲癇是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀,機理尚不清楚,一般認為是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，反復發(fā)生陣發(fā)性放電而引起的腦功能異常。該類疾病常具有突發(fā)性、暫時性和反復發(fā)作的特點。作 用 機 理 抗癲癇藥的作用可通過兩種方式來實現(xiàn)：1防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元的過度放電2提高正常腦組織的興奮閾從而減弱來自病灶的興奮擴散，防止癲癇發(fā)作 巴比妥

7、類及同型藥物 第一代催眠藥，由于長期用藥可產(chǎn)生成癮性。用量大時可抑制呼吸中樞而造成死亡，到20世紀60年代初發(fā)展了第二代苯并二氮雜卓類催眠藥。目前巴比妥類較少用于鎮(zhèn)靜催眠，主要用于抗癲癇。 巴比妥類及同型藥物 臨床常用巴比妥藥物的結(jié)構及作用時間 巴比妥類及同型藥物 構效關系1. 鎮(zhèn)靜作用的強度和起效的快慢，與藥物的理化性質(zhì)有關。與活性有關的理化性質(zhì)主要是藥物的酸性離解常數(shù)pKa和脂水分配系數(shù)。barbituric acid monolactim dilactim trilactim pKa 7.1-8.1 11.7-12.7 巴比妥類及同型藥物 構效關系2. 作用時間的長短與體內(nèi)的代謝過程有關

8、。 巴比妥類及同型藥物 構效關系當5位取代基為芳烴或飽和烷烴時，由于其不易氧化，因而作用時間長。一般氧化產(chǎn)物為酚或飽和醇，然后與葡萄糖醛酸軛合(glucuronide conjugate) 排出體外。 巴比妥類及同型藥物 構效關系 巴比妥類及同型藥物 2位S取代的硫巴比妥類代謝往往是脫硫生成相應的O取代物，如硫噴妥脫硫生成戊巴比妥。構效關系 巴比妥類及同型藥物 N上有烷基取代的巴比妥類代謝的另一途徑是N脫烷基。這種代謝發(fā)生比較緩慢，而且排出也比較緩慢，所以一般是長效的催眠藥。 構效關系 苯巴比妥 Phenobarbital 最早用于抗癲癇的有機合成藥，目前仍廣泛用于臨床，為癲癇大發(fā)作及局限性發(fā)

9、作的重要藥物。作用機理為抑制中樞神經(jīng)系單突觸和多突觸傳遞，導致神經(jīng)細胞興奮性降低，也增加運動皮質(zhì)的電刺激閾值，因而提高了發(fā)作的閾值。 苯巴比妥 Phenobarbital 分子中具有酰脲結(jié)構，水溶液放置過久易水解，產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。為避免水解失效，所以苯巴比妥鈉鹽制成粉針供藥用，臨用時溶解。苯巴比妥鈉露置于空氣中，易吸潮，亦可發(fā)生水解現(xiàn)象。苯巴比妥的合成巴比妥類同型物 Homotypical drugs of Barbiturates 結(jié)構類型X結(jié)構類型X巴比妥類噁唑烷酮類乙內(nèi)酰脲類丁二酰亞胺類巴比妥類同型物 Homotypical drugs of Barbiturates 苯妥英 乙苯妥英 磷苯妥英三甲雙酮 二甲雙酮苯妥英鈉Phenytoin Sodium本品為治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥，但對癲癇小發(fā)作無效。此外，苯妥英鈉還能治療心率失常和高血壓。二苯并氮雜卓類 Dibenzoazepines 卡馬西平 Carbamazepine該類藥物中第一個上市的藥物。最初用于治療三叉神經(jīng)痛，因為它的化學結(jié)構與三環(huán)類的抗抑郁藥有相似性，后來發(fā)現(xiàn)有很強的抗癲癇作用。 卡馬西平 Carbamazepine卡馬西平在肝臟的代謝過程 GABA類似物 Analogy of GABA氨己烯酸加巴噴丁脂肪羧酸類 Carboxyli