無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療培訓(xùn)課件

1、無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征急性冠狀動(dòng)脈綜合征（Acute coronary syndrome, ACS）： 是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，引起冠脈內(nèi)血栓形成為基礎(chǔ)病理生理特點(diǎn)，以急性心肌缺血為共同特征的一組綜合癥。ACS分類(lèi)ST段抬高的ACS 絕大部分發(fā)展為ST段抬高的心肌梗死(STEMI)無(wú)ST段抬高的ACS 包括無(wú)ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)和不穩(wěn)定性心絞痛(UA)無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療2急性冠狀動(dòng)脈綜合征急性冠狀動(dòng)脈綜合征（Acute coronACS的臨床分型ACSST 段持續(xù)抬高的 ACS無(wú) ST 段抬高的 ACScTn

2、T ( cTnI ) 0.1g/L或CK-MB正常上限的2倍STEMINSTEMI UAcTnT ( cTnI ) 0.1g/L 或CK-MB正常上限的2倍無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療3ACS的臨床分型ACScTnT ( cTnI ) 0.1Hospital Admissions for ACS: UA/NSTEMI versus STEMIACS2.3 million hospital admissionsACSUA/NSTEMI1.43 millionadmissions per yearNational Center for Health Statistics. 2001.STEMI82

3、9,000 admissions per year無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療4Hospital Admissions for ACS: NSTE-ACS 院內(nèi)死亡率 / 1年死亡率p0.01p0.01Goldberg RJ et al.Am J Cardiol 2004;93:288-93.無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療5NSTE-ACS 院內(nèi)死亡率 / 1年死亡率p0.01pSTEMI 與NSTEMI 同樣危險(xiǎn) - 院內(nèi)死亡率 / 1年死亡率Goldberg RJ et al.Am J Cardiol 2004;93:288-93.無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療6STEMI 與NSTEMI 同

4、樣危險(xiǎn) - 院內(nèi)死亡率 /動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成: 具共同病理基礎(chǔ)的進(jìn)展性過(guò)程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/裂隙和血栓形成心肌梗死 缺血性中風(fēng)/TIA 危重的下肢缺血臨床無(wú)癥狀心血管死亡穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行不穩(wěn)定性心絞痛ACS, 急性冠脈綜合征; TIA, 一過(guò)性腦缺血發(fā)作年齡增長(zhǎng)ACS無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療7動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成: 具共同病理基礎(chǔ)的進(jìn)展性過(guò)程正常脂肪動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的解剖結(jié)構(gòu)Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7. T淋巴細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 泡沫細(xì)胞 (組織因子+) “激活的”內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞 （HLDDR +)纖維帽內(nèi)膜脂質(zhì)核心血管腔

5、中層 正常中層平滑肌細(xì)胞無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療8動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的解剖結(jié)構(gòu)Libby P. Lancet. ACS的主要發(fā)病機(jī)理動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定或破裂合并血栓形成炎癥細(xì)胞少量平滑肌細(xì)胞激活的巨噬細(xì)胞血栓無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療9ACS的主要發(fā)病機(jī)理動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定或破裂炎癥少量平The “Vulnerable Plaque” Paradigm （易損斑塊的特征）Non-vulnerable plaque with fibrous tissue that partially blocks blood flow, but is not likely to cause a

6、clot or cardiac eventVulnerable Plaque (TCFA) with lipid-rich core, thin fibrous cap, inflammation at marginsVulnerable Plaque： Thin fibrous caps (50 mm) ； Lipid, macrophage-rich；Smooth muscle cell poor；inflammation at margins無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療10The “Vulnerable Plaque” Paradi動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成臨床事件斑塊破裂血栓形成無(wú)

7、ST段抬高ACS的抗凝治療11動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成臨床事件斑塊破裂血栓形成無(wú)STPathogenesis of ACSCK- MB or TroponinTroponin elevated or notAdapted from Michael DaviesAdapted from Michael Davies ACS without persistent ST-segment elevation ACS with persistent ST-segment elevation無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療12Pathogenesis of ACSCK- MB or Pathogenes

8、is of Non-ST Elevation ACS 大多數(shù)Non-STE ACS的血栓未完全閉塞犯罪血管，其血栓成分以血小板為主，被成為白血栓或灰血栓。 85%或更多的STEMI存在完全閉塞的犯罪血管，其血栓主要成分為纖維蛋白，被成為紅血栓。無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療13Pathogenesis of Non-ST ElevatiNST-ACS 防治措施解決血管腔問(wèn)題 恢復(fù)正常管腔 RS改善心肌供血提高生活質(zhì)量外 膜lipid core脂肪核血栓延緩斑塊發(fā)展穩(wěn)定斑塊抗炎作用減少血栓形成改善內(nèi)皮功能解決血管壁問(wèn)題 延緩斑塊形成 穩(wěn)定易損斑塊 減少血栓形成減少急性心臟事件無(wú)ST段抬高ACS的抗

9、凝治療14NST-ACS 防治措施解決血管腔問(wèn)題 外 膜lipid無(wú)ST段抬高ACS的治療策略 抗血小板治療 抗凝治療 抗缺血治療 調(diào)脂治療 血運(yùn)重建治療 介入治療與冠脈搭橋無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療15無(wú)ST段抬高ACS的治療策略無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療15臨床懷疑是ACS時(shí)的治療處理 Physical examination, EchocardiogramECG monitoring, Blood samplesThrombolysisPCINo persistentSegment elevationGp2b/3aCAGLow riskHigh riskPositiveTwice n

10、egativeStress test CAGASA, Clopidogrel, Heparin(s)Betablockers, NitratesPersistent STSegment elevationSecond troponin measurementPCI or CABG or medical management depending upon clinical and angiographics features無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療16臨床懷疑是ACS時(shí)的治療處理 Physical examinPlatelet ActivationPlatelet AggregationTh

11、rombin GenerationThrombin ActivityThrombusInjuryGP IIb/IIIa blockersAspirinTiclopidineClopidogrelHeparinLMW heparinArixtraWarfarinLMW heparinHeparinAntithrombins凝血酶生成凝血酶激活A(yù)CS抗血小板、抗凝治療無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療17Platelet ActivationPlatelet Ag無(wú)ST段抬高ACS的抗血栓治療策略以抗血小板治療、抗凝為主，維持心肌氧供需平衡，緩解癥狀。抗栓不溶栓抗血小板、抗凝治療為主無(wú)ST段抬高ACS的

12、抗凝治療18無(wú)ST段抬高ACS的抗血栓治療策略以抗血小板治療、抗凝為主，無(wú)NSTE-ACS 的治療策略（抗栓不溶栓）溶栓藥物為纖維蛋白溶解藥，適用于STEMI，以開(kāi)通完全閉塞的富含纖維蛋白成分的“紅血栓”。因UA和NSEMI在病理上存在非纖維蛋白性血栓，以血小板聚集為主，被成為白血栓或灰血栓。溶栓藥可進(jìn)一步激活血小板和凝血酶，促進(jìn)血栓再形成，可能促使白血栓惡化為完全閉塞的紅血栓，增加STEMI的危險(xiǎn)。溶栓藥物可能并發(fā)大出血等并發(fā)癥。無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療19無(wú)NSTE-ACS 的治療策略（抗栓不溶栓）溶栓藥物為纖維蛋UA / NSTEMI 抗凝血酶治療普通肝素：在口服阿匹林基礎(chǔ)上早期使用

13、靜脈肝素，可以降低UANSTEMI患者的AMI與心肌缺血發(fā)生率。低分子量肝素：其抗因子X(jué)a的作用為普通肝素的24倍，優(yōu)點(diǎn)為血漿半衰期長(zhǎng)、生物利用度高、無(wú)需監(jiān)測(cè) aPTT等。直接凝血酶抑制劑：bivalirudin（比伐盧定）、水蛭素（hirudin）、阿加曲班。直接抑制凝血，作用有效。選擇性a因子抑制劑： fondaparinux（磺達(dá)肝癸鈉） 戊聚糖化合物凝血酶是使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白最終形成血栓的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，故抑制凝血酶很重要。無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療20UA / NSTEMI 抗凝血酶治療普通肝素：在口服阿匹林基凝血瀑布1. Mann KG. Thromb Haemost 1999

14、;82:165-742. Weitz JI. N Engl J Med 1997;337:688-98TFPI,組織因子途徑抑制物; vWF, von Willebrand 因子 IXIXaXXaII (凝血酶原)IIa (凝血酶)I (纖維蛋白原)纖維蛋白血栓VIIaXTFPI組織因子內(nèi)源性途徑組織損傷TFPITFPIvWF +VIII注：抗凝血酶 III (ATIII) 滅活因子IIa (凝血酶) 和因子 Xa，延緩血凝塊的形成。無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療21凝血瀑布1. Mann KG. Thromb Haemost凝血系統(tǒng)的激活LMWHUFHKey內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑受損組織

15、釋放組織因子TF + VII Ca2+ Xa V, Ca2+ PF3 凝血酶原(II) 凝血酶 (IIa) 纖維蛋白原 纖維蛋白 血栓共同通路表面損傷XIIXIIXVIII Ca2+ PF3XX無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療22凝血系統(tǒng)的激活LMWHUFHKey內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途Sites of Anti-thrombotic Drug ActionBivalirudinHirudinArgatrobanXimelagatranUF HeparinFondaparinuxThrombo-lyticsEnoxaparinIntrinsic PathwayExtrinsic PathwayP

16、lasma clottingcascadeProthrombinThrombin 凝血酶 FibrinogenFibrinThrombusPlatelet aggregationConformational activation of GPIIb/IIIaPlatelet AgonistsThromboxane A2ADPAT IIIFactorXaCoagulationcascadePlateletcascadeAspirinTiclopidineClopidogrelGPIIb/IIIainhibitors無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療23Sites of Anti-thrombotic D

17、rug 肝素在NSTE-ACS治療的作用100908070600.003691215183090Freedom from Eventsrefractory angina, MI, deathDays of Follow-UpAspirin + HeparinHeparinAspirinPlaceboThroux et al. N Engl J Med. 1992;327:141145.未 發(fā) 生 事 件 的 比 例 (%)無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療24肝素在NSTE-ACS治療的作用100908070600.0UFH or LMWH in UA / NSTEMIOR and 95% CIEi

18、kelboom J, et al. Lancet. 2000;355:1936-1942.0.1 1.0 10.0FavorsHeparinFavorsControlControl%UFH or LMWH %03.1Cohen4.5Grand total7.40.53 (0.38 - 0.73)7.910.4UFH vs placebo0.67 (0.45 - 0.99)5.74.8FRISC I0.39 (0.22 - 0.68)1.65.2LMWH vs placebo0.34 (0.20 - 0.58)5.79.6Gurfinkel (UFH)0.58 (0.17 - 1.98)27.3

19、30.5Holdright0.85 (0.51 - 1.43)09.6Gurfinkel (LMWH)0.13 (0.03 - 0.60)1.43.7RISC0.40 (0.11 - 1.39)0.12 (0.01 - 5.89)3.88.2Cohen0.46 (0.15 - 1.41)1.63.3Theroux0.50 (0.10 - 2.53)OR95% CI無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療25UFH or LMWH in UA / NSTEMIOR aNSTE-ACS抗凝治療的益處 Randomized trials of UFH/LMWH VS Control ESC Guidelines

20、 2007無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療26NSTE-ACS抗凝治療的益處 普通肝素的局限性由于與血漿蛋白的結(jié)合和通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)來(lái)清除，生物利用度差 (除大劑量)不能抑制結(jié)合于血栓的凝血酶抗凝效果不確定，劑量響應(yīng)差有天然抑制劑 (PF4)需 aPTT 監(jiān)測(cè)療效反跳，停藥后缺血事件增加易出現(xiàn)血小板減少癥無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療27普通肝素的局限性由于與血漿蛋白的結(jié)合和通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)來(lái)清除低分子肝素與普通肝素低分子肝素2:1 - 4:1長(zhǎng)固定高無(wú)需低小抗 Xa:IIa 活性比值血漿半衰期清除率生物利用度需 aPTT 監(jiān)測(cè)對(duì) PF4 的敏感性對(duì)血小板抑制作用普通肝素1:1短不固定低需要高大An

21、tman 1998無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療28低分子肝素與普通肝素低分子肝素抗 Xa:IIa 活性比值普通LMWH in UA / NSTEMI Effects on Triple Endpoints*DayFRIC6(dalteparin; n = 1,482)p = 0.33FRAXIS14(nadroparin; n = 2,357)p = 0.24ESSENCEP = 0.03214(enoxaparin; n = 3,171)TIMI 11BP = 0.02914(enoxaparin; n = 3,910)0.75 11.5LMWH betterUFH better*Tripl

22、e endpoint: death, MI, recurrent ischemia urgent revascularizationBraunwald E, et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:1366.達(dá)肝素鈉 , 法安明 那屈肝素鈣 , 速避凝 依諾肝素鈉, 克賽 無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療29LMWH in UA / NSTEMI Effects o不同低分子肝素的抗Xa/IIa 比值差別1. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma3. Hirsh J, et al. Ch

23、est 1998;114:489S-510SAnti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4 Anti-XaAnti-Iia比率 (IU/mg 干質(zhì))(IU/mg 干質(zhì))Enoxaparin1依諾肝素102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素 103.629.93.5Reviparin2瑞肝素127363.5

24、Dalteparin1達(dá)肝素167.264.22.4Certoparin1舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通 肝素1931931.0 無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療30不同低分子肝素的抗Xa/IIa 比值差別1. Europea2007年ACC/AHA、ESC公布針對(duì)無(wú)ST段抬高ACS的新治療指南ACC/AHA UA/NSTEMI治療指南ESC NSTE-ACS診斷和治療指南無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療312007年ACC/AHA、ESC公布針對(duì)無(wú)ST段抬高ACS指南更新的內(nèi)容和依據(jù)之一 -抗凝治療選擇更明確2007 ACC/AHA指

25、南抗凝治療推薦在低分子肝素類(lèi)中，明確指出使用依諾肝素；依諾肝素是唯一被推薦使用的LMWH(IA)；指南更新依據(jù)多項(xiàng)依諾肝素研究充分肯定了磺達(dá)肝癸鈉（保守治療有出血風(fēng)險(xiǎn)者，優(yōu)先選用 I-B）采用保守治療者，與UFH相比，優(yōu)先用依諾肝素或磺達(dá)肝癸鈉，除非在24內(nèi)行CABG（ IIa B）。介入治療無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療32指南更新的內(nèi)容和依據(jù)之一 ACC/AHA 2007 UA/NSTEMI 指南更新抗凝治療保守治療策略緊急介入策略普通肝素IAIA依諾肝素IAIA磺達(dá)肝癸鈉IBIB比伐盧定IB指南中依諾肝素成為L(zhǎng)MWH的惟一推薦且治療推薦為Ia 級(jí)，明確指出對(duì)于低?；颊叩目鼓委煹耐扑]更傾向

26、于依諾肝素 （Ia ）或磺達(dá)肝癸鈉（Ib ）而非UFH 。無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療33ACC/AHA 2007 UA/NSTEMI 指南更新ESC 2007 NSTE-ACS指南抗凝治療推薦（1）所有患者均應(yīng)在抗血小板治療基礎(chǔ)上接受抗凝治療（I-A）推薦的抗凝藥物：UFH、LMWH、磺達(dá)肝癸鈉和比伐盧定，具體選用根據(jù)最初的治療策略 (緊急介入，早期介入，或保守治療) (I -B) 緊急介入治療策略時(shí)，推薦立即給以 UFH (I-C），依諾肝 素(IIa- B)或比伐盧定(I -B)無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療34ESC 2007 NSTE-ACS指南抗凝治療推薦（1）所ESC 2007 N

27、STE-ACS指南抗凝治療推薦（2）在非緊急情況下，采用早期介入或保守治療尚未確定時(shí)：推薦應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉，因其療效 / 安全比更為優(yōu)越(I-A)；依諾肝素因其療效 / 安全比不如磺達(dá)肝癸鈉， 只推薦其用于出血風(fēng) 險(xiǎn)較低者(IIa- B)；UFH 和其他LMWH的療效/安全性與磺達(dá)肝癸鈉相比尚不確定，故不推薦在磺達(dá)肝癸鈉前使用(IIa -B)。在PCI術(shù)中，應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用起始使用的抗凝藥物，無(wú)論是UFH（I-C）、依諾肝素(IIa- B) 或比伐盧定(I -B)；若是磺達(dá)肝癸鈉，應(yīng)追加UFH?？鼓委熢诮槿胫委熀?4h停止；保守治療中磺達(dá)肝癸鈉、依諾肝素或其他LMWH可維持到出院時(shí)(I -B)。無(wú)S

28、T段抬高ACS的抗凝治療35ESC 2007 NSTE-ACS指南抗凝治療推薦（2）在2007 ESC and ACC/AHA UA / NSTEMI 治療指南保守策略中的抗凝治療ESCACC/AHA普通肝素ICIA依諾肝素IIa-BIA戊聚糖鈉 IAIB低分子肝素的推薦僅列出依諾肝素.無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療362007 ESC and ACC/AHA UA / NSACC/AHA/ESC 2007 UA/NSTEMI 指南抗凝治療保守治療策略ACC/AHA ESC緊急介入策略ACC/AHA ESC普通肝素 IA IC IA IC依諾肝素 IA IIa-B IA IIa-B戊聚糖鈉 IB

29、 IA IB 不推薦 比伐盧定 IB IB低分子肝素的推薦僅列出依諾肝素.無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療37ACC/AHA/ESC 2007 UA/NSTEMI 指南2007 ESC 對(duì) NSTE-ACS患者 介入評(píng)價(jià)和手術(shù)的建議緊急介入策略：對(duì)頑固的或復(fù)發(fā)的心絞痛、同時(shí)伴有動(dòng)態(tài)ST段偏移、心力衰竭、致命性心律失常、或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，建議緊急（120分鐘內(nèi)）行冠脈造影（I C）早期介入策略：對(duì)中到高危的患者，建議早期（72小時(shí)內(nèi)）行冠脈造影，然后行血運(yùn)重建術(shù)（PCI or CABG）（I A）非介入策略：對(duì)低?；颊?，推薦行非介入性激發(fā)缺血檢查（I C），而不建議常規(guī)行介入性評(píng)價(jià)（III

30、C）PCI治療：不建議對(duì)冠脈造影發(fā)現(xiàn)的不重要的病變行PCI治療（III C）無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療382007 ESC 對(duì) NSTE-ACS患者 指南更新依據(jù): 依諾肝素抗凝優(yōu)勢(shì)明確 -薈萃分析依諾肝素對(duì)比UFH療效的6項(xiàng)研究Anderson et al. ACC/AHA UA/NSTEMI Guideline Revision JACC Vol. 50 , No.7,2007;652:726-689 無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療39指南更新依據(jù): 依諾肝素抗凝優(yōu)勢(shì)明確 -依諾肝素的試驗(yàn)獲益證據(jù)最確鑿2007 ESC NSTE-ACS指南 無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療40依諾肝素的試驗(yàn)獲

31、益證據(jù)最確鑿2007 ESC NSTE-AESSENCE研究不穩(wěn)定型心絞痛和非Q波心梗N=3,171依諾肝素1mg/kg q 12 H皮下+ 阿司匹林普通肝素靜脈，調(diào)整劑量+ 阿司匹林14天14天30天30天治療期至少48小時(shí), 最長(zhǎng)8天隨訪期1年1年MI, myocardial infarctionASA, acetylsalicylic acid UFH, unfractionated heparinIV, intravenousCohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol

32、2000 平均治療時(shí)間依諾肝素3.5 天 UFH 3.7 天無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療41ESSENCE研究不穩(wěn)定型心絞痛N=3,171依諾肝素普通肝ESSENCE研究：依諾肝素與普通肝素相比，14天時(shí)顯現(xiàn)其優(yōu)勢(shì)， 30天顯著降低終點(diǎn)事件。14天, 30天的事件累計(jì)：死亡，心?；驈?fù)發(fā)心絞痛 Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-5225201510502468101214161820222426283030普通肝素 依諾肝素入 組 后 天 數(shù) 發(fā)生心臟事件的病人 %p=0.019p=0.016RRR：16.2%RRR：15.0%無(wú)ST段抬高ACS

33、的抗凝治療42ESSENCE研究：依諾肝素與普通肝素相比，14天時(shí)顯現(xiàn)其優(yōu)ESSENCE研究：依諾肝素的安全性與普通肝素相當(dāng)，不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)，輕度出血主要由于注射部位瘀斑引起。出血大出血107 (7.0%)102 (6.5%)0.57小出血 110 (7.2%)188 (11.9%) 50% from baseline) UFH EnoxaparinP value (n=1529)(n=1578)Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52UFH, unfractionated heparinNS, non-significant無(wú)ST段抬高ACS

34、的抗凝治療43ESSENCE研究：依諾肝素的安全性與普通肝素相當(dāng)，不增加大ESSENCE 入組患者1年追蹤觀察： 僅用依諾肝素最多8天，能為患者帶來(lái)長(zhǎng)達(dá)1年的保護(hù)普通肝素依諾肝素02468101214月0510152025303540死亡，心梗和再發(fā)心絞痛%RRR = 10%P=0.02235.7%,32.0%,Fox KAA. Heart 1998;82: I12-I1440與普通肝素相比,依諾肝素組發(fā)生死亡、心梗和再發(fā)心絞痛的危險(xiǎn)性相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降104無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療44ESSENCE 入組患者1年追蹤觀察： 僅用依諾肝素最指南更新的內(nèi)容和依據(jù)之二 -延長(zhǎng)抗凝未被推薦2007 A

35、CC/AHA指南對(duì)于延長(zhǎng)抗凝的建議對(duì)于出院后延長(zhǎng)LMWH治療與急性期抗凝相比，目前的試驗(yàn)研究提示無(wú)獲益或未帶來(lái)進(jìn)一步獲益最終，對(duì)于延長(zhǎng)抗凝治療暫未納入治療推薦建議ESC Guidelines 2007 抗凝治療可在介入治療后24h停止；保守治療中磺達(dá)肝癸鈉、依諾肝素或其他LMWH可維持到出院時(shí)(I -B)。指南更新依據(jù): TIMI11-B/FRISC/FRIC/FRISC II研究無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療45指南更新的內(nèi)容和依據(jù)之二 TIMI - 11B研究設(shè)計(jì)依諾肝素 固定劑量 65 kg 40 mg60 mgq 12 h依諾肝素30 mg 靜注 +1.0 mg/kg q 12 h皮下普

36、通肝素70 U/kg 靜注 + 15U/Kg/h 靜脈不穩(wěn)定性心絞痛非Q波心梗急性期最短 72h, 最長(zhǎng) 8 天出院后繼續(xù)治療固定劑量安慰劑 皮下q 12 h43 天N=3,910至 43 天無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療46TIMI - 11B研究設(shè)計(jì)依諾肝素 固定劑量依諾肝素TIMI - 11B研究： 依諾肝素的顯著優(yōu)勢(shì)在早期（48小時(shí)）就顯示出來(lái)急性期(48小時(shí)) 依諾肝素組事件發(fā)生率顯著低于普通肝素10 8 6 4 2 08163240485672普通肝素依諾肝素隨機(jī)后小時(shí)發(fā)生事件病人%7.3%5.5%Triple endpoint, death/myocardial infarctio

37、n/urgent revascularization UFH, unfractionated heparinRRR = 23.8%P=0.029Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療47TIMI - 11B研究： 依諾肝素的顯著優(yōu)勢(shì)在早期（4 TIMI - 11B研究：8天/14天終點(diǎn)事件 （死亡，心?；蚣痹\血運(yùn)重建）246810121416182002468101214P=0.029RRR 15 %普通肝素依諾肝素16.7 %14.2 %天14.5%12.4 %P=0.048RRR 15 %無(wú)ST段抬高AC

38、S的抗凝治療48 TIMI - 11B研究：8天/14天終點(diǎn)事件 TIMI - 11B：43天的治療結(jié)果仍顯著優(yōu)于普通肝素，但并沒(méi)有比8天治療帶來(lái)更多額外益處。主要終點(diǎn)：43天死亡，心?；蚣痹\血運(yùn)重建02468101214161820048121620242832364043P=0.048普通肝素依諾肝素19.7 %17.3 %天RRR 12%During the outpatient phase, the curves continue to run parallel to one another, indicating that no further relative treatment

39、benefit was gained from an additional 35 days of treatment with enoxaparin.無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療49TIMI - 11B：43天的治療結(jié)果仍顯著優(yōu)于普通肝素，但無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療培訓(xùn)課件指南更新的內(nèi)容和依據(jù)之三 -抗凝藥物不宜交叉ACC/AHA指南對(duì)于抗凝交叉的建議從PCI前到整個(gè)PCI治療過(guò)程中應(yīng)維持一致的抗凝用藥ESC Guidelines 2007的建議在PCI術(shù)中，應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用起始使用的抗凝藥物，無(wú)論是UFH（I-C）、依諾肝素(IIa- B) 或比伐盧定(I -B)；若是磺達(dá)肝癸鈉，應(yīng)追加UFH

40、。 指南更新依據(jù)：SYNERGY研究無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療51指南更新的內(nèi)容和依據(jù)之三 有下列3項(xiàng)中至少2項(xiàng):年齡 60歲ST 或一過(guò)性 ST + CK-MB or TroponinEnoxaparinIV Heparin一級(jí)終點(diǎn): Death or MI at 30 days, Bleeds高危NSTE-ACS 病人隨機(jī)分組(n = 10,027)ASA早期介入策略、以及應(yīng)用GP IIb/IIIa 按 AHA/ACC 指引的其它藥物(-Blocker, ACE-I, clopidogrel, etc.)60 IU/kg 12 IU/kg/hr (PTT 1.52x ULN or aPT

41、T 50-70 sec)1 mg/kg SC Q12H如 PCI距最后給藥 8 hrs 不需 IV 給藥 距最后給藥 8 hrs 0.3 mg/kg IVSYNERGY Executive Committee Am Heart J 2002; 143:952-60.無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療52有下列3項(xiàng)中至少2項(xiàng):EnoxaparinIV Hepari依諾肝素1mg/kg SC： 有效抗凝時(shí)間至少可保持8小時(shí)12小時(shí)后，抗凝活性已回落至0.5 AXaIU/ml1.0 mg/kg s.c. 穩(wěn)態(tài) 0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0024681012141618

42、20時(shí)間 (小時(shí))抗Xa活性 (IU/mL)s.c. 注射s.c. 注射s.c. = 皮下Sanchez-Pena P, et al. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:364-73無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療53依諾肝素1mg/kg SC： 有效抗凝時(shí)間至少可保持8小時(shí)PCI時(shí)間距最后一次注射依諾肝素8小時(shí)以?xún)?nèi)，不用追加；如在8-12小時(shí)內(nèi)，則必須靜脈追加0.3mg/kg依諾肝素， 使抗Xa活性保持在0.5以上。1.0 mg/kg s.c. 穩(wěn)態(tài) 0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.002468101214161820時(shí)間 (小時(shí))抗Xa活

43、性 (IU/mL)+ 0.3 mg/kg i.v.s.c. 注射s.c. 注射無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療54PCI時(shí)間距最后一次注射依諾肝素8小時(shí)以?xún)?nèi)，不用追加；如在SYNERGY 研究入選病人分組圖示連貫治療組（更客觀可信的結(jié)果）6138 名患者隨機(jī)治療期間 同樣的藥物非連貫治療組隨機(jī)治療期間使用的抗凝藥物與隨機(jī)之前的不一致無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療55SYNERGY 研究入選病人分組圖示連貫治療組（更客觀可信的30天死亡和心梗，連貫治療依諾肝素組風(fēng)險(xiǎn)降低17.9%Cumulative percentage of patientsDays from randomization051015

44、202530UFHEnoxaparinHR = 0.80995% CI: 0.702, 0.93315.612.8P = 0.0029RRR = 17.9%N=6138*連貫性治療= 隨機(jī)前未作治療，或隨機(jī)分組到以前接受的相同藥物治療組無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療5630天死亡和心梗，連貫治療依諾肝素組風(fēng)險(xiǎn)降低17.9%Cu所有治療人群療效評(píng)價(jià): 主要療效終點(diǎn)依諾肝素至少和普通肝素一樣有效Days from Randomization0510152025300.80.850.90.951.0Freedom from Death / MIUFHEnoxaparin Mahaffey K, Fer

45、guson J. ACC Scientific Sessions; Mar 7-10, 2004; New Orleans, LA.無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療57所有治療人群療效評(píng)價(jià): 主要療效終點(diǎn)依諾肝素至少和普通肝素 對(duì)所有病人的安全性評(píng)價(jià) EnoxaparinUFH(n=4993)(n = 4985)P值GUSTO嚴(yán)重出血 2.92.40.107需要輸紅細(xì)胞17.016.00.155總的TIMI 大出血9.17.60.008 與CABG有關(guān)6.85.90.081 與CABG無(wú)關(guān)2.41.70.025ICH 0.1 0.1 NS Mahaffey K, Ferguson J. ACC S

46、cientific Sessions; Mar 7-10, 2004; New Orleans, LA.？交替使用抗凝藥物容易引起出血！無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療58 對(duì)所有病人的安全性評(píng)價(jià) SYNERGY研究表明：高危病人持續(xù)使用依諾肝素的預(yù)后良好一開(kāi)始就使用依諾肝素的病人有著好的預(yù)后持續(xù)使用依諾肝素的病人有著好的預(yù)后不交替使用抗凝藥物 (包括在導(dǎo)管室)的病人有著好的預(yù)后在依諾肝素治療基礎(chǔ)上、醫(yī)生可以毫不猶豫地送病人去做PCI交替使用抗凝藥物增加出血無(wú)ST段抬高ACS的抗凝治療59SYNERGY研究表明：高危病人持續(xù)使用依諾肝素的預(yù)后良好抗凝藥物使用劑量推薦抗凝藥物初始藥物治療 PCI 期間接受初始藥物治療患者未接受初始藥物治療患者依諾肝素 可給予30mg 負(fù)荷劑量靜脈注射 維持劑量：每12 小時(shí) 1mg/kg 如肌酐清除率小于30ml/min, 24小時(shí)給藥量為1mg/kg , 并可延長(zhǎng)給藥間隔。 最后一次給藥不足8 小時(shí)：無(wú)須再次給藥 最后一次給藥超過(guò)8 小時(shí)0.3mg/kg ，靜脈注射0.5-0.75mg/kg ，靜脈注射普通肝素負(fù)荷劑量60U/kg （最大量4000U ）靜脈推注 計(jì)劃靜脈注射GPIIb/IIIa 的患者：目標(biāo)ACT 200s 不靜脈給GPIIb/IIIa 的患者：目標(biāo)ACT250300（HemoTec ）；300