復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓培訓課件

1、復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓自然流產：通常是指妊娠過程失敗、胚胎死亡和胚胎及附屬物排出，排出物或胚胎及附屬物1000g，孕周28周。復發(fā)性流產：指連續(xù)發(fā)生3次或3次以上自然流產。復發(fā)性流產的定義2復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓自然流產：通常是指妊娠過程失敗、胚胎死亡和胚胎及附屬物排出，復發(fā)性流產發(fā)病機制3復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓復發(fā)性流產發(fā)病機制3復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓 復發(fā)性流產發(fā)病機制非免疫相關占40%-50%免疫相關占50%-60% 染色體異常生殖道解剖異常 內分泌異常 生殖道感染 自身免疫型 同種免疫型（原因不明）4復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓 復發(fā)性流產發(fā)病機制非免疫相關占40%-5

2、0%免疫相關占染色體異常型：指夫妻雙方或一方或胚胎染色體異常所致流產。大多數(shù)胚胎異常由親代生殖細胞形成中錯誤引起；因此其父母染色體檢查往往是正常的。 早期自然流產時，染色體異常的胚胎占5060%，多數(shù)為染色體數(shù)目異常，其次為染色體結構異常。數(shù)目異常有三體、三倍體、及X單體等，結構異常有染色體斷裂、倒置、缺失和易位。 （一）染色體異常型5復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓染色體異常型：指夫妻雙方或一方或胚胎染色體異常所致流產。大多 生殖道解剖異常型：指子宮解剖異常所致流產，子宮解剖異常包括先天性發(fā)育異常和/或后天性子宮疾病所致解剖異常。（1）先天性發(fā)育異常子宮畸形：單角子宮、雙角子宮、雙子宮、子宮縱隔等可影

3、響子宮血供和宮腔內環(huán)境，造成流產。宮頸機能不全：宮頸機能不全在解剖上表現(xiàn)為宮頸管過短或宮頸內口松弛，是導致晚期習慣性流產的主要原因。（二）生殖道解剖異常型6復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓 生殖道解剖異常型：指子宮解剖異常所致（2）后天性子宮疾病 Asherman 綜合征：由宮腔創(chuàng)傷(如刮宮過深) 、感染或胎盤殘留等引起的宮腔粘連和纖維化等可影響胚胎種植。 其他:子宮腫瘤可影響子宮內環(huán)境。（二）生殖道解剖異常型7復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓（2）后天性子宮疾?。ǘ┥车澜馄十惓Ｐ?復發(fā)性流產醫(yī)學知 主要指由于內分泌功能失調所致流產。(1)黃體功能不全：黃體中期孕酮峰值低于28. 62nmol/ L ，或子宮

4、內膜活檢與月經周期時間不同步，相差2 天以上，即可診斷為黃體功能不全。黃體功能不全在習慣性流產中發(fā)生率為23 %60 %。孕酮分泌不足，可引起妊娠蛻膜反應不良，影響孕卵著床和發(fā)育，導致流產。（三）內分泌異常8復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓 主要指由于內分泌功能失調所致流產。（三）內分泌異常8復(2)多囊卵巢綜合征在習慣性流產中，多囊卵巢綜合征的發(fā)生率高達58 %，而且其中有56 %的患者LH 呈高分泌狀態(tài)?，F(xiàn)認為，多囊卵巢綜合征高濃度的LH 可能導致卵細胞第二次減數(shù)分裂過早完成、卵母細胞過早成熟，排卵時已是“老齡卵”，從而影響受精和著床過程。(3)高催乳素血癥高水平的催乳素可直接抑制黃體顆粒細胞增生及

5、功能。高催乳素血癥的臨床主要表現(xiàn)為閉經和溢乳，當催乳素處于正常值上限時則可表現(xiàn)為黃體功能不全。（三）內分泌異常9復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓(2)多囊卵巢綜合征在習慣性流產中，多囊卵巢綜合征的發(fā)生率(4) 糖尿病妊娠早期(21 天內) ，血糖控制良好的糖尿病患者，流產的發(fā)生率與非糖尿病組無差異，但血糖控制不良者流產發(fā)生率可高達15 %30 %。另外，妊娠早期高血糖是造成胚胎畸形的危險因素。(5)甲狀腺功能異常有研究表明，甲狀腺功能減退或亢進與流產有關；甲狀腺自身抗體陽性者可伴有甲狀腺功能異常，并見流產發(fā)生率顯著升高。（三）內分泌異常10復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓(4) 糖尿病妊娠早期(21 天內) ，血

6、糖控制良好的糖尿 有一些生殖道慢性感染被認為是早期流產的原因之一。能引起反復流產的病原體往往是持續(xù)存在于生殖道而母體很少產生癥狀，而且此病原體能直接或間接導致胚胎死亡。生殖道逆行感染一般發(fā)生在妊娠12周以前，過此時期，胎盤與蛻膜融合，構成機械屏障，而且隨著妊娠進程，羊水抗感染力也逐步增加，感染的機會減少。 （四）生殖道感染型11復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓 有一些生殖道慢性感染被認為是早期流產的原因自身免疫型習慣性流產抗磷脂抗體綜合征、抗磷脂抗體APA系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗核抗體（ANA）干燥綜合征 抗可抽提的核抗原抗體（ENA）（五）自身免疫型12復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓（五）自身免疫型12復發(fā)性流產醫(yī)

7、學知識培訓（五）自身免疫型 抗磷脂抗體陽性者復發(fā)性流產發(fā)生率高達66%-89%，抗磷脂抗體綜合癥的診斷標準至少有以下一項臨床癥狀（復發(fā)性流產或血栓栓塞）和一項抗磷脂抗體陽性實驗室指標。 目前的抗磷脂抗體檢測指標為： 抗心磷脂抗體（ACL）；抗2GPl抗體；狼瘡抗凝因子（LAC）。陽性診斷標準是指出現(xiàn)2次以上抗磷脂抗體陽性，其間隔時間6周或以上。血栓前狀態(tài)相關指標陽性。13復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓（五）自身免疫型 抗磷脂抗體陽性者復發(fā)性流產發(fā)生APA引起復發(fā)性流產的機制： （1）APA抑制血管內皮前列環(huán)素的產生，導致血管收縮和血檢形成。（2）APA損傷血小板，使血小板易與血管內皮結合，發(fā)生凝集和血

8、栓形成。（3）APA通過干擾內源性抗凝劑C蛋白的激活而降低纖溶活性。（4）APA可影響血栓調節(jié)因子內具有負電荷的磷脂的功能，而致血栓形成。 （5）干擾胎盤抗凝蛋白-I的功能。 APA的上述作用最終導致胎盤梗塞，血流減少，而發(fā)生流產。（五）自身免疫型14復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓APA引起復發(fā)性流產的機制：（五）自身免疫型14復發(fā)性流產醫(yī)自身免疫型抗磷脂抗體激活血小板自身抗體損傷血管內皮高凝狀態(tài)子宮胎盤血管床微血栓形成易感基因：（DQB1*0303等位基因）滋養(yǎng)細胞和胚胎受損（五）自身免疫型15復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓自身免疫型抗激活血小板自身抗體損傷血管內皮高凝狀態(tài)子宮胎盤 該型流產的診斷是排除性診

9、斷，即排除染色體異常、解剖結構異常、內分泌失調、生殖道感染以及自身免疫疾病方面的病因，未能發(fā)現(xiàn)其他導致流產的原因，稱之為同種免疫型，也可稱為原因不明復發(fā)性流產。（六）同種免疫型16復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓 （六）同種免疫型16復發(fā)性流產醫(yī)學主要發(fā)病機理：（1）組織相容性抗原系統(tǒng)（HLA）與復發(fā)性流產1、夫妻間HLA-位點共容性增大，導致母體免疫系統(tǒng)對胚胎抗原無法識別。 研究發(fā)現(xiàn)：I類分子A、B，II類分子DR，DQ共容性增大與復發(fā)性流產有關。 2、HLA中存在易感基因單元型和易感基因，導致母體對胚胎抗原反應不足或產生不適當?shù)拿庖叻磻?研究發(fā)現(xiàn)：HLA-DQB1*0604，0605等位基因與DQ

10、A1*01- DQB1*0604，0605單元型可能是該病的感基因單元型和易感基因。（六）同種免疫型17復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓主要發(fā)病機理：（六）同種免疫型17復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓 3、胚胎滋養(yǎng)細胞表達HLA-G異常 滋養(yǎng)細胞膜上存在的HLA-G抗原，通過與NK細胞和T 細胞上的抑制性受體結合，傳導抑制信號， 阻抑細胞毒效應，保護或阻抑細胞免受蛻膜NK細胞和CD+8 T 細胞殺傷。如果HLA-G表達異?；蛟诮佑|HLA-G時釋放細胞因子異常，則會對滋養(yǎng)層產生免疫攻擊，導致流產。 國外研究發(fā)現(xiàn)，在原因不明復發(fā)性流產患者的絨毛滋養(yǎng)細胞上，HLA-G表達水平明顯降低。4 、ABO血型和Rh血型抗原（

11、六）同種免疫型18復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓 3、胚胎滋養(yǎng)細胞表達HLA-G異常（六）同種免疫型18復發(fā)（2）保護性抗體和(或) 封閉抗體異常與復發(fā)性流產 封閉抗體可通過與母體反應性淋巴細胞結合，或通過與抗原結合，達到阻斷細胞免疫反應的目的。這類抗體產生將取決于對胎兒抗原的識別。妊娠婦女血清中存在的封閉抗體有以下幾種：非特異性封閉抗體、特異性細胞毒抗體、特異性非細胞毒抗體、抗獨特型抗體。國內有研究提示，父母HLA位點頻率高、使母體封閉抗體不足而導致RSA。 （六）同種免疫型19復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓（2）保護性抗體和(或) 封閉抗體異常與復發(fā)性流產（六）同種（3）細胞免疫與復發(fā)性流產 1、NK細胞

12、與復發(fā)性流產 NK細胞根據(jù)膜表面標記，可分為，CD56+ CD16+和 CD56+ CD16-兩個亞群。 前者對胚胎起免疫殺傷和排斥作用，后者對胚胎起免疫防護和營養(yǎng)作用。 研究發(fā)現(xiàn)，原因不明難免流產患者與正常妊娠婦女相比，原因不明難免流產患者蛻膜中CD56+ CD16+大顆粒淋巴細胞明顯增多， 而CD56+ CD16-大顆粒淋巴細胞明顯降低。（六）同種免疫型20復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓（3）細胞免疫與復發(fā)性流產（六）同種免疫型20復發(fā)性流產醫(yī)學 2、巨噬細胞分泌細胞因子異常與復發(fā)性流產 巨噬細胞在母胎界面的免疫耐受形成中起樞軸作用。妊娠期巨噬細胞能產生一系列細胞因子: IL-1、IL-6、TNF

13、-a 、轉化生長因子(TGF-) 、前列腺素E2 (PGE2) 、一氧化氮(NO) 以及吲哚胺2 ,3 二氧化酶( IDO) ，參與妊娠子宮細胞因子網絡系統(tǒng)，調節(jié)細胞的生長、分化，抑制局部免疫反應，松弛平滑肌，在保持子宮處于安靜狀態(tài)中起重要作用。巨噬細胞活性異?？蓪е铝鳟a的發(fā)生。 （六）同種免疫型21復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓 （六）同種免疫型21復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓3、Th1/ Th2 平衡失調與復發(fā)性流產：CD4+ T 細胞根據(jù)其分泌的細胞因子和功能不同，可分為Th1 和Th2 兩個亞群，Th1 細胞分泌IL-2、 IFN- 及TNF- ，有免疫殺傷作用，可抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細胞生長和胚胎發(fā)

14、育，對妊娠有害。Th2 細胞分泌IL-4、IL-5、IL-10 等，主要介導B 細胞增殖，抗體產生和同種排斥反應的免疫耐受，有利于妊娠。同時，Th2 的免疫營養(yǎng)作用,對正常妊娠胎盤的生長也是必要的。研究表明：正常妊娠時，Th1/ Th2 比值的變化向以Th2 型細胞因子為主的模式轉化。當Th1/ Th2 比值的變化向Th1 型細胞因子偏離時，則可能會損傷胎盤滋養(yǎng)細胞和胎兒，導致復發(fā)性流產的發(fā)生。對原因不明復發(fā)性流產患者進行主動免疫治療，可促使Th1/ Th2 平衡向Th2 型細胞因子為主的模式轉化，從而有利于妊娠獲得成功。（六）同種免疫型22復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓3、Th1/ Th2 平衡失調

15、與復發(fā)性流產：CD4+ T 細(4)共刺激途徑異常：抗原提呈細胞表面的B7 分子(CD80 、CD86 ) 和T 細胞表面的共刺激分子受體CD28及CTLA-4 是體內重要的共刺激途徑。研究發(fā)現(xiàn)CD28 / B7 可促使Th1/Th2 平衡向Th2 為主轉化，而CTLA-4/ B7 可誘導這一平衡向Th1 為主偏離。原因不明復發(fā)性流產患者蛻膜組織中共刺激分子受體CTLA-4 表達占優(yōu)勢。（六）同種免疫型23復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓(4)共刺激途徑異常：抗原提呈細胞表面的B7 分子(CD80同種免疫型免疫耐受失調生理性抑制反應減弱T細胞：CD4/CD8比值異常； TH1/TH2平衡向TH1偏移 C

16、TLA-4第一外顯子49位點A/G存在多態(tài)性 母胎界面TCR譜BV優(yōu)勢取用存在差異； CD4+CD25+T調節(jié)細胞平衡失調NK細胞：CD16+/CD16-比例上升； KIR受體譜表達異常巨噬細胞：共刺激信號CD80/CD86表達異常致死基因：RXR 、TEF-1表達異常易感基因：HLA-DQB1*0604,0605等位基因及 DQA1*01-DQB1*0604,0605單元型（六）同種免疫型24復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓同種免疫型免生T細胞：CD4/CD8比值異常；NK細胞：CD復發(fā)性流產病因檢查方法和注意事項25復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓復發(fā)性流產病因25復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓復發(fā)性流產病因檢查方法

17、和注意事項1、染色體核型分析不僅要包括夫婦雙方，還要注意對每一例妊娠排出物標本的染色體核型分析。 2、子宮解剖畸形首先要采用無創(chuàng)的檢查方法，主要是B超方法，了解生殖道是否有解剖異常、子宮肌瘤、內膜息肉、EM及卵巢病變。在B超檢查不能確定的情況下，可考慮做宮腔鏡和HSG。宮頸機能檢查：于妊娠12周和20周分別進行超聲檢查，陰道內放置水囊200ml，觀察宮頸管形態(tài)學改變。若宮頸長小于2.6cm，頸管內徑等于或大于0.5cm，則可確診宮頸機能不全，并行宮頸環(huán)扎術。 26復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓復發(fā)性流產病因檢查方法和注意事項1、染色體核型分析不僅要包括復發(fā)性流產病因檢查方法和注意事項3、內分泌異常需查

18、要注意排除黃體功能不全、PCOS、高泌乳素血癥、甲狀腺功能紊亂和糖尿病。4、感染疾病主要篩查巨細胞病毒、弓形蟲和單純皰疹病毒。5、免疫因素：查抗精子抗體、抗子宮內膜抗體、抗心磷脂抗體、封閉抗體。因不明性的復發(fā)性流產及免疫性的復發(fā)性流產，進一步分析自身免疫型和同種免疫型關鍵在于：對抗磷脂抗體測定采用雙指標多次測定，可提高抗磷脂抗體檢測率，以減少復發(fā)性流產的漏診，提高同種免疫型復發(fā)性流產診斷的準確性。同時不能忽略血栓前狀態(tài)相關實驗室指標的檢測。27復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓復發(fā)性流產病因檢查方法和注意事項3、內分泌異常需查要注意排除復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓培訓課件盡管有正常妊娠的可能，但再次流產的機率也

19、同時增加。對于染色體異常，目前尚無理想的習慣性流產的治療方法，其中僅一部分患者可以找到發(fā)病原因，如由藥物所致、飲食污染、電磁波污染，故應當盡力避免暴露于上述危險因素中。如系男性內分泌異常所致，應進行系統(tǒng)檢查，找出具體原因，進行有針對性的習慣性流產的治療。杜絕近親結婚。如夫婦雙方染色體核型異常，習慣性流產的治療應采取避孕措施，一旦妊娠，即應進行胎兒檢查，如絨毛染色體檢查，血AFP檢測，或超聲及羊水檢查，發(fā)現(xiàn)異常者應及時終止妊娠。高危染色體異常夫婦，目前習慣性流產的治療可以采用供體精子或卵子體外受精等輔助生殖技術，并應進行種植前遺傳學診斷，如有問題可用捐贈者的配子。（一）染色體異常的生育咨詢29復

20、發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓盡管有正常妊娠的可能，但再次流產的機率也同時增加。對于染色體 主要矯正結構如子宮異常則對子宮縱隔者可行縱隔切除術。子宮粘膜下肌瘤可在宮腔鏡下做肌瘤切除術,壁間肌瘤可作經腹肌瘤挖出術。宮腔粘連可在宮腔鏡下做粘連分離術,術后放置宮內節(jié)育器3個月。宮頸機能不全宮頸環(huán)扎術是目前治療宮頸機能不全的常用方法。（二）母體生殖道解剖結構異常治療30復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓（二）母體生殖道解剖結構異常治療30復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓主要對因治療如黃體功能不全主要采用孕激素補充療法。多囊卵巢綜合征、高催乳素血癥、甲狀腺功能異?；蛱悄虿〉?均宜在孕前進行相應的內分泌治療,并于孕早期加用孕激素。 （三

21、）內分泌異常的治療31復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓 （三）內分泌異常的治療31復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓 感染因素孕前應根據(jù)不同的感染原進行相應的抗感染治療。（四）感染疾病的治療32復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓（四）感染疾病的治療32復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓采用小劑量、短療程、個體化免疫抑制和抗凝療法，具體用法如下。（1）免疫抑制療法采用小劑量潑尼松指征為抗磷脂抗體持續(xù)陽性或呈中、高水平藥物劑量5mg/d用藥時間：確定妊娠開始用藥，用藥療程長短根據(jù)抗磷脂抗體水平變化：頻繁出現(xiàn)陽性或持續(xù)陽性者用藥至妊娠結束；用藥期間抗體水平轉陰1-2個月可考慮停藥。合并SLE者，潑尼松用藥劑量及用法根據(jù)SLE治療方案。（五）自身

22、免疫型的治療33復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓采用小劑量、短療程、個體化免疫抑制和抗凝療法，具體用法如下。（2）抗凝療法采用小劑量阿司匹林和/或低分子肝素。阿司匹林適用于血小板激活狀態(tài)者（血小板聚集試驗和/或GMP-140水平增高）；用藥時間：從確定妊娠開始至產前3天。藥物起始劑量為25 mg/d，后繼用量根據(jù)控制血小板聚集試驗在35 - 75/ml之間所需要的劑量調節(jié)，一般用量在2575 mg/d之間。PAGT 35 %停藥（五）自身免疫型的治療34復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓（2）抗凝療法（五）自身免疫型的治療34復發(fā)性流產醫(yī)學知識培自身免疫型治療的改進方案觀測指標PagTD-二聚體自身抗體升高正常升高

23、正常ACL/抗2-GP-1/LAC持續(xù)陽性、高滴度SLE患者用藥情況低劑量阿司匹林（25 mg/日）低分子肝素（5000u/d)小劑量腎上腺皮質激素（強的松5mg/日）腎上腺皮質激素根據(jù)病情調整劑量可選方案：1.A 5.A+P2.P 6.L+P3.L 7.A+L+P4.A+L注：A：阿司匹林；L：低分子肝素；P：腎上腺皮質激素（五）自身免疫型的治療35復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓自身免疫型治療的改進方案觀測指標PagTD-二聚體自身抗體升抗心磷脂抗體陽性患者治療情況及成功率治療方案總例數(shù)成功例數(shù)失敗例數(shù)成功率阿司匹林76185.71%（6/7）潑尼松22085.71%（6/7）阿司匹林+肝素1109

24、0.32%（28/31）糾正成功率：93.33%（28/30）阿司匹林+潑尼松31283*100%（1/1）潑尼松+肝素110100% （1/1）阿司匹林+肝素+潑尼松1312192.31%(12/13)合計5550590.91%(50/55)糾正成功率：92.59%（50/54）*：其中有1例流產胎兒絨毛染色體為非正倍體。（五）自身免疫型的治療36復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓抗心磷脂抗體陽性患者治療情況及成功率治療方案總例數(shù)成功例數(shù)失療效對比（個體化）治療方案時間劑量成功率1阿司匹林本組2005-200620-50mg 85.71%（6/7） 國外1993-200275-80mg63.3%（124

25、/196）2強的松本組2005-20065-10mg 100%（2/2） 國外無無無3阿司匹林+肝素本組2005-500620-50mg/5000u 100%（1/1） 國外1992-200580mg/5000-12000u82.1%（334/407）4阿司匹林+強的松本組2005-200620-50mg/5-10mg 93.33%（28/30） 國外1992-199780mg/20-40mg68.5%（50/73）5強的松+肝素本組2005-20065-10mg/5000u 100%（1/1） 國外無無無6阿司匹林+強的松+肝素本組2005-200620-50mg/5-10mg/5000u 92.31%（12/13） 國外無無無參考18篇國外文獻（五）自身免疫型的治療37復發(fā)性流產醫(yī)學知識培訓療效對比（個體化）治療方案時間劑量成功率1阿司匹林本組20低分子肝素適用于D-二聚體水平等于或大于1.0g/ml的高凝狀態(tài)者或APTT30秒的高凝狀態(tài)者。用藥時間：從確定妊娠開始至產前3天妊娠期間密切檢測D-二聚體水平變化，藥物起始劑量為5000U/D，后繼劑量為根據(jù)D-二聚體水平維持在0.2-0.4g/ml左右，進行劑量調整，一般用量為5000U/D到每8小時一次，皮下注射。D-二聚體水平二聚體水平在0. 2 0. 4g/ ml 或APTT延長1.5倍以