糖尿病的口服藥物及胰島素治療課件1

1、糖尿病的口服藥物及胰島素治療糖尿病的口服藥物及胰島素治療（優(yōu)選）糖尿病的口服藥物及胰島素治療（優(yōu)選）糖尿病的口服藥物及胰島素治療不同降糖藥的主要作用部位Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995

2、;18:247254. DPP-4=二肽基肽酶 4; TZDs=噻唑烷二酮類.葡萄糖吸收肝臟葡萄糖過度合成胰島素分泌受損胰島素抵抗胰腺血糖水平肌肉和脂肪肝臟雙胍類TZDs雙胍類磺脲類格列奈類TZDs-糖苷酶 抑制劑胃腸道DPP-4 抑制劑DPP-4抑制劑雙胍類不同降糖藥的主要作用部位Buse JB et al. In:磺脲類分類第一代磺脲類甲磺丁脲Tolbutamide, D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲類格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)格列齊特(Gliclazide,達(dá)美康)格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、迪沙、瑞易寧)格列喹酮(Gliquido

3、ne,糖適平)格列波脲(Glibornuride,克糖利)第三代磺脲類格列美脲磺脲類分類第一代磺脲類磺脲類降血糖作用機(jī)理主要刺激胰島素B細(xì)胞分泌胰島素與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合，使K通道關(guān)閉，膜電位改變，Ca2+通道開啟，胞內(nèi) Ca2+升高，促使胰島素分泌胰外效應(yīng)肝臟胰島素抵抗減輕外周(肌肉)胰島素抵抗減輕降低HbA1c12%?；请孱惤笛亲饔脵C(jī)理主要刺激胰島素B細(xì)胞分泌胰島素格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)吸收較慢，半衰期較長，屬長效SU降血糖作用明顯從小劑量開始，每日一次，按需緩慢調(diào)整每日以15mg為限，分早晚二次服對(duì)年老、體弱者應(yīng)減量，以免發(fā)生嚴(yán)重低血糖低血糖格列本脲

4、(Glibenclamide,優(yōu)降糖)吸收較慢，半衰格列齊特(Gliclazide,達(dá)美康)為中效磺脲類，起效快一般早晚餐前各服一次在SU中，降低血小板聚集作用較明顯有報(bào)道可延緩視網(wǎng)膜病變的發(fā)展普通片80mg/片，緩釋片30mg/片4片為極限量格列齊特(Gliclazide,達(dá)美康)為中效磺脲類，起效快格列吡嗪（Glipizide,美吡噠、優(yōu)達(dá)靈) 為SU中短效、速釋制劑降血糖作用較明顯，較少引起嚴(yán)重低血糖可促進(jìn)餐后胰島素的快速釋放常用量每日530mg，分早晚餐前二次或早中晚餐前三次服用格列吡嗪（Glipizide,美吡噠、優(yōu)達(dá)靈) 為SU中短效 格列吡嗪控釋片 (Glipizide XL,瑞

5、易寧)為按特殊的胃腸道系統(tǒng)(GITS)設(shè)計(jì)的控釋制劑日服一次，全天血藥濃度維持在一個(gè)較穩(wěn)定的水平每天早餐時(shí)服一次即可，不可掰開服用每餐后可有血胰島素峰值出現(xiàn)對(duì)空腹血糖的控制較速釋格列吡嗪為優(yōu) 格列吡嗪控釋片 (Gli屬短效磺脲類迅速吸收, 吸收完全口服后23小時(shí)出現(xiàn)血藥峰值主要在肝臟代謝, 約95%由膽汁排出少量(約5)由腎臟排泄對(duì)腎功能較差者可應(yīng)用常用量每日3090mg，分23次服用極限量180mg格列喹酮(Gliquidone,糖適平)屬短效磺脲類格列喹酮(Gliquidone,糖適平)Unger 及 Eisentraut 將這種“腸道分泌的胰島素”定義為腸促胰素的效應(yīng)普通片80mg/片，

6、緩釋片30mg/片降血糖作用較明顯，較少引起嚴(yán)重低血糖非磺酰脲類促胰島素分泌劑開始時(shí)用小劑量，每次250mg提升腸促胰島素活性和水平 DPP4抑制劑可以阻斷GLP1和GIP快速降解為斷裂的肽類,GLP1和GIP完整分子結(jié)構(gòu)保持的時(shí)間得以延長，間接增加胰島素分泌在SU中，降低血小板聚集作用較明顯sitagliptin ( Januvia )為按特殊的胃腸道系統(tǒng)(GITS)設(shè)計(jì)的控釋制劑我國目前采用WHO（1999年）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合，使K通道關(guān)閉，膜電位改變，Ca2+通道開啟，胞內(nèi) Ca2+升高，促使胰島素分泌格列齊特(Gliclazide,

7、達(dá)美康)隨機(jī)血糖不能用來診斷IFG或IGT，只有相對(duì)應(yīng)的2小時(shí)毛細(xì)血管血糖值有所不同：按需逐漸調(diào)整劑量，每日以2000mg為度；我國以往采用，目前已較少應(yīng)用第三代磺脲類 （ Glimepiride, 格列美脲） 與優(yōu)降糖相比，降糖作用快而持久血漿半衰期9小時(shí)，每日用藥一次即可臨床用于2型糖尿病，每日1mg、2mg、4mg、6mgFBG、PBG、HbA1c皆明顯改善。僅有輕度低血糖反應(yīng)促胰島素分泌、緩解胰島素抵抗Unger 及 Eisentraut 將這種“腸道分泌的胰島雙胍類(Biguanides)苯乙雙胍 (降糖靈)我國以往采用，目前已較少應(yīng)用應(yīng)用不慎，可引起乳酸性酸中毒二甲雙胍為目前國際、

8、國內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類，引起乳酸性酸中毒的機(jī)會(huì)較少，但仍應(yīng)警惕雙胍類(Biguanides)苯乙雙胍 (降糖靈)二甲雙胍降血糖作用機(jī)理 (Metformin 降糖片 美迪康 迪化糖錠 格華止)抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出加強(qiáng)外周組織(肌)對(duì)葡萄糖的攝取增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性減少腸道葡萄糖吸收不刺激胰島素分泌單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖二甲雙胍降血糖作用機(jī)理 (Metformin 二甲雙胍用藥方法開始時(shí)用小劑量，每次250mg日服23次，餐中或餐后服告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)，經(jīng)一段時(shí)間有可能減輕、消失；按需逐漸調(diào)整劑量，每日以2000mg為度；老年人酌情減量。 二甲雙胍用藥方法開始時(shí)用小劑量，每

9、次250m 二甲雙胍禁忌癥腎功能減退，血清肌酐1.4mg/dl，GFR60ml/min80歲以上老年人限用心衰患者需要用藥物控制病情者重度肝損、COPD、缺氧、酸中毒傾向妊娠長期酗酒 二甲雙胍禁忌癥腎功能減退，血清肌酐1. 抑制小腸-糖苷酶活性 延緩葡萄糖吸收 降低餐后血糖 不興奮胰島素分泌 阿卡波糖作用機(jī)理 抑制小腸-糖苷酶活性阿卡波糖作用機(jī)理促進(jìn)外周組織對(duì)胰島素引起的CLUT4介導(dǎo)的葡 萄糖攝取Diabetes Care.2009年11月，國家食品藥品監(jiān)管局（SFDA）正式批準(zhǔn)磷酸西格列?。ń葜Z維）在中國用于治療2型糖尿病。拜唐蘋 延緩碳水化合物的吸收我國目前采用WHO（1999年）糖尿病

10、診斷標(biāo)準(zhǔn)1999;131:281303; Inzucchi SE.隨機(jī)血糖不能用來診斷IFG或IGT，只有相對(duì)應(yīng)的2小時(shí)毛細(xì)血管血糖值有所不同：提升腸促胰島素活性和水平 DPP4抑制劑可以阻斷GLP1和GIP快速降解為斷裂的肽類,GLP1和GIP完整分子結(jié)構(gòu)保持的時(shí)間得以延長，間接增加胰島素分泌靜脈血漿葡萄糖水平mmol/L（mg/dl）告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)，9mmol/L(160mg/dl)且12.Ann Intern Med.2003;26:2929-2940.1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W.一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物2010指南更新

11、之二中國暫未將HbA1c列入糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)我國以往采用，目前已較少應(yīng)用為目前國際、國內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類，Diabetes Care.消化/吸收用拜唐蘋不用拜唐蘋拜唐蘋 延緩碳水化合物的吸收十 二 指 腸 空 腸回 腸促進(jìn)外周組織對(duì)胰島素引起的CLUT4介導(dǎo)的葡 萄糖攝取消化/阿卡波糖用藥方法原則開始量小，緩慢增加；在就餐時(shí)，先服藥隨即進(jìn)餐，過早或過遲服藥降低效果；開始時(shí)每日23次，每次25mg以后逐步、 緩慢加量，最多至每日100mgTid；老年人用量酌減。阿卡波糖用藥方法原則開始量小，緩慢增加； 阿卡波糖禁忌癥對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)；腸道疾病炎癥、潰瘍、消化不良、疝等；腎功能減退，血清肌酐2.0m

12、g.dl；肝硬化；糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、酮癥酸中毒；妊娠、哺乳；合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱糖苷酶抑制劑的效果。 阿卡波糖禁忌癥對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)；胰島素增敏劑(噻唑烷二酮，Thiotholidinediones )減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗減少肝中糖異生作用激活PPARr(過氧化物酶體增生激活受體)，PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)外周組織對(duì)胰島素引起的CLUT4介導(dǎo)的葡 萄糖攝取胰島素增敏劑(噻唑烷二酮，Thiotholidinedion 此藥清除半衰期約為3.643.78小時(shí).劑量:臨床試驗(yàn)常用劑量:4mg8mg次數(shù):每日1次副作用水腫、心

13、衰、增重羅格列酮吡格列酮 此藥清除半衰期約為3.643.78小時(shí).羅格列非磺酰脲類促胰島素分泌劑化學(xué)結(jié)構(gòu)非磺酰脲類促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素的作用機(jī)理基本同磺脲類此藥主要由肝臟CYP 3A4酶系代謝為非活性物，肝損害者血漿藥物濃度升高。酮康唑、紅霉素等可升高此藥血漿濃度；利福平、苯妥英鈉可降低此藥血漿濃度一餐一藥，代表藥是諾和龍，唐力非磺酰脲類促胰島素分泌劑化學(xué)結(jié)構(gòu)非磺酰脲類非磺酰脲類促胰島素分泌劑單獨(dú)應(yīng)用于2型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，HbA1c下降與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可取得良好降糖效果，明顯優(yōu)于二藥合用單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，低血糖發(fā)生較少，且多輕微，與二甲雙胍合用時(shí)則需注意避免較嚴(yán)重低血糖發(fā)生。非磺酰脲

14、類促胰島素分泌劑單獨(dú)應(yīng)用于2型糖尿病，可使空腹及餐1960年代 研究發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素的分泌 研究結(jié)果表明一定存在某些腸道因子可以促進(jìn)B細(xì)胞對(duì)口服葡萄糖的反應(yīng)，產(chǎn)生更多的胰島素 1969年Unger 及 Eisentraut 將這種“腸道分泌的胰島素”定義為腸促胰素的效應(yīng)而能產(chǎn)生這種效應(yīng)的腸道因子則稱為腸促胰素19701980年代相繼發(fā)現(xiàn)了胰高糖素樣肽1 (GLP1) 及葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽 (GIP) Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Clin

15、 Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261266.腸促胰素的發(fā)現(xiàn)與歷史1960年代 Creutzfeldt W, et al. D2010指南更新之二中國暫未將HbA1c列入糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)日服23次，餐中或餐后服與IDF即將頒布的新指南保持一致2003;26:2929-2940.靜脈血漿葡萄糖水平mmol/L（mg/dl）二甲雙胍

16、降血糖作用機(jī)理 (Metformin 降糖片 美迪康 迪化糖錠 格華止)中國糖尿病人群數(shù)量占據(jù)全球的1/3每天早餐時(shí)服一次即可，不可掰開服用減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗有報(bào)道可延緩視網(wǎng)膜病變的發(fā)展不被DPP4降解的GLP1衍生物（諾和諾德）單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，低血糖發(fā)生較少，且多輕微，與二甲雙胍合用時(shí)則需注意避免較嚴(yán)重低血糖發(fā)生。加強(qiáng)外周組織(肌)對(duì)葡萄糖的攝取對(duì)年老、體弱者應(yīng)減量，以免發(fā)生嚴(yán)重低血糖主要在肝臟代謝, 約95%由膽汁排出單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，低血糖發(fā)生較少，且多輕微，與二甲雙胍合用時(shí)則需注意避免較嚴(yán)重低血糖發(fā)生。2010指南更新之一中國糖尿病患病率高達(dá)9.速效 優(yōu)泌樂、諾和銳促進(jìn)外周組織對(duì)胰島素引

17、起的CLUT4介導(dǎo)的葡 萄糖攝取短效禮來優(yōu)泌林R、諾和諾和靈R、拜耳重和林R單獨(dú)應(yīng)用于2型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，HbA1c下降GLP1(胰高血糖素樣肽1)受體激動(dòng)劑2010指南更新之二中國暫未將HbA1c列入糖尿病診斷GLP1降糖作用機(jī)制GLP1 通過多種機(jī)制降低高血糖:葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的作用葡萄糖依賴的抑制胰高糖素分泌的作用延緩胃排空改善細(xì)胞功能增加 細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)其功能，促進(jìn)胰島新生（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）GLP1還可減少食物攝入，降低體重Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. GLP1降糖作用機(jī)制GLP1 通過多種機(jī)制降低高血糖

18、:DruGLP1的類似物或受體激動(dòng)劑模擬 GLP1作用的藥物 不被DPP4降解的GLP1衍生物（諾和諾德）GLP1類似物利那魯肽(Liraglutide)能模擬GLP1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類（禮來）GLP1受體激動(dòng)劑 艾塞那肽(exendin4）Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940用法： 第一個(gè)月：5ug 每日兩次，皮下 第二個(gè)月：10ug 每日兩次，皮下GLP1的類似物或受體激動(dòng)劑模擬 GLP1作用的藥物 Dru食物攝入胃胃腸道腸細(xì)胞：胰腺凈效應(yīng)： 血糖細(xì)胞:DPP4抑制劑胰島素釋放增加和延長GLP-1和GIP對(duì)細(xì)胞的作用

19、：增加和延長GLP-1對(duì)細(xì)胞的影響:胰高血糖素分泌腸促胰島素選自Drucker和Nauck, 2006; Idris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006DPP-4抑制劑食物胃胃腸道腸細(xì)胞：胰腺凈效應(yīng)：細(xì)胞:DPP4胰島素釋放DPP4抑制劑主要作用機(jī)制提升腸促胰島素活性和水平 DPP4抑制劑可以阻斷GLP1和GIP快速降解為斷裂的肽類,GLP1和GIP完整分子結(jié)構(gòu)保持的時(shí)間得以延長，間接增加胰島素分泌抑制胰高血糖素激素分泌延緩胃排空動(dòng)物實(shí)驗(yàn)B細(xì)胞增殖，數(shù)量增加DPP4抑制劑主要作用機(jī)制2006年10月,美國FDA批準(zhǔn)了首個(gè)DPP4抑制劑西格列汀(Januvia)用于臨床,

20、次年又批準(zhǔn)了西格列汀與二甲雙胍的固定復(fù)方制劑聯(lián)用。2009年11月，國家食品藥品監(jiān)管局（SFDA）正式批準(zhǔn)磷酸西格列?。ń葜Z維）在中國用于治療2型糖尿病。 2006年10月,美國FDA批準(zhǔn)了首個(gè)DPP4抑制劑西格列汀延長內(nèi)源性GLP1活性的藥物 DPP4抑制劑西格列汀 (捷諾維) 100mg/片 sitagliptin ( Januvia )延長內(nèi)源性GLP1活性的藥物 掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖 聯(lián)合應(yīng)用作用方式不同的治療糖尿病藥物 發(fā)揚(yáng)不同類型藥物的優(yōu)點(diǎn) 減輕不同類型藥物的不足之處 提高藥物療效，加強(qiáng)藥物安全性 一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物 考慮費(fèi)用 效果因素 T2DM

21、聯(lián)合療法的原則 掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖 T2胰島素的分類及劑型動(dòng)物胰島素人胰島素 短效禮來優(yōu)泌林R、諾和諾和靈R、拜耳重和林R 中效優(yōu)泌林N、諾和靈N、重和林N 預(yù)混優(yōu)泌林30/70、諾和靈30R、重和林30R、諾和靈50R 通化東寶（國產(chǎn)）甘舒霖R、N 、預(yù)混 人胰島素類似物 長效來得時(shí)（安萬特，甘精）、諾和平（諾和，地特） 速效 優(yōu)泌樂、諾和銳 預(yù)混 優(yōu)泌樂25/75、優(yōu)泌樂50、諾和銳30 胰島素的分類及劑型動(dòng)物胰島素2010指南更新之一中國糖尿病患病率高達(dá)9.7%中國糖尿病人群數(shù)量占據(jù)全球的1/32008年的調(diào)查結(jié)果顯示，在20歲以上的成人中，年齡標(biāo)化的糖尿病患病率為9.7

22、%，而糖尿病前期的比例更高達(dá)15.5%每4個(gè)中國成年人中就有1個(gè)高血糖狀態(tài)者中國60.7%的糖尿病患者未被診斷而無法及早進(jìn)行有效的治療和教育 2010指南更新之一中國糖尿病患病率高達(dá)9.7%中國糖2010指南更新之二中國暫未將HbA1c列入糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)我國目前采用WHO（1999年）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)靜脈血漿葡萄糖水平mmol/L（mg/dl）1. 糖尿病癥狀（典型癥狀包括多飲、多尿和不明原因的體重下降）加1) 隨機(jī)血糖（指不考慮上次用餐時(shí)間，一天中任意時(shí)間血糖） 或2) 空腹血糖（空腹?fàn)顟B(tài)至少8小時(shí)沒有進(jìn)食熱量） 或3) 葡萄糖負(fù)荷后2小時(shí)血糖2. 無糖尿病癥狀者需另日重復(fù)檢查明確診斷11.1（200）7.