心境障礙的藥物治療培訓(xùn)課件

1、心境障礙的藥物治療心境障礙的藥物治療心境障礙(mood disorder)又稱情感障礙（affective disorders）.是以顯著而持久的情感或心境改變?yōu)橹饕卣鞯囊唤M精神障礙。臨床上主要表現(xiàn)為情感高漲或低落，伴有相應(yīng)的認(rèn)知行為改變及軀體癥狀。 高漲躁狂 低落抑郁一、類型和臨床表現(xiàn)心境障礙的藥物治療2心境障礙(mood disorder)又稱情感障礙（affe例 ，女，33歲，母有躁狂癥。二年前有過失眠.抑郁.渾身無力.甚至悲觀消極數(shù)月。近2周出現(xiàn)躁狂發(fā)作、言語增多、內(nèi)容夸大，自稱：“我現(xiàn)在講話象黃河之水，洶涌澎湃，一瀉千里”。“講話講得快，心理充滿樂觀”?！拔椰F(xiàn)在記憶力特別好，比以前

2、聰明”。醫(yī)生問她幾歲，答道：“三十三，三月初三生，三月桃花開，開花結(jié)果給猴吃，我正好是屬猴的”。睡眠需要減少，認(rèn)為一天二三小時(shí)睡眠已足，在病房愛管閑事，唱歌跳舞，稍不如意，則大發(fā)脾氣?！叭摺?情感高漲思維奔逸活動(dòng)增多躁狂心境障礙的藥物治療3例 ，女，33歲，母有躁狂癥。二年前有過失眠.抑郁.渾身無力情感低落思維遲緩意志活動(dòng)減退抑郁討厭自己，瞧不起自己,不喜歡到人多的地方去。與人交往時(shí)頭腦中不自主會(huì)冒出：“人家瞧不起怎么辦！”頭暈、乏力、無食欲。上班打不起精神，注意力不集中.壓抑，沒有自信心.有自殺的念頭,死了算了.心境障礙的藥物治療4情感低落抑郁討厭自己，瞧不起自己,不喜歡到人多的地方去。心

3、境根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全世界有3%的人口患有憂郁癥。約15%的抑郁癥病人最終死于自殺。 按WHO估計(jì)，全球每秒鐘就有1個(gè)人自殺，而每20秒則有1個(gè)人自殺成功。而我國的相關(guān)統(tǒng)計(jì)資料顯示我國每兩分鐘有9人自殺，其中1人成功。國內(nèi)自殺的人群中抑郁癥占到60左右。 心境障礙的藥物治療5根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全世界有3%的人口患有憂郁癥。約15%的抑郁1躁狂發(fā)作（manic episode）2抑郁發(fā)作3雙相障礙混合性發(fā)作 同時(shí)出現(xiàn)快速循環(huán)發(fā)作 一年內(nèi)至少4次4環(huán)性心境障礙(cyclothymia)交替出現(xiàn)不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)/與生活應(yīng)激無明顯關(guān)系5惡劣心境(dysthymic disorder)持久的心境低落 焦慮、軀

4、體不適感和睡眠障礙 輕躁狂抑郁正常心境障礙的藥物治療61躁狂發(fā)作（manic episode）輕躁狂抑郁正常心境 遺傳因素、社會(huì)心理因素、神經(jīng)生化改變、神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常等。1.遺傳因素：家系調(diào)查表明親屬的患病率高于一般人群，有遺傳現(xiàn)象。雙生子研究表明同卵雙生的同病率高于異卵雙生。寄養(yǎng)子研究表明親生父母的患病率高于養(yǎng)父母。2.社會(huì)心理因素：負(fù)性生活事件（喪偶）。二、病理機(jī)制心境障礙的藥物治療7 遺傳因素、社會(huì)心理因素、神經(jīng)生化改變、神經(jīng)內(nèi)3.神經(jīng)生化改變：5-HT，去甲腎上腺素(NE) ，多巴胺(DA)，-氨基丁酸(GABA)缺乏。耗竭5-HT的藥物利血平導(dǎo)致抑郁發(fā)生；而促進(jìn)促進(jìn)5-HT合成的

5、色氨酸和5-羥色氨酸則有抗抑郁作用；抑制NE的合成的藥物-甲基酪氨酸可以控制躁狂癥，而加重抑郁；抑郁發(fā)作時(shí)腦脊液及尿中多巴胺的主要降解產(chǎn)物HVA水平降低。抗癲癇藥卡馬西平、丙戊酸鈉可加強(qiáng)GABA功能，具有抗躁狂作用；抑郁癥患者血漿和腦脊液中GABA水平下降。4.神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常：下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-生長素軸的功能異常。 晝夜規(guī)律消失血中糖皮質(zhì)激素,甲狀腺刺激素（TSH）和T3心境障礙的藥物治療83.神經(jīng)生化改變：5-HT，去甲腎上腺素(NE) ，多巴胺(躁狂癥：在5-HT 的基礎(chǔ)上，NA。抑郁癥：在5-HT 的基礎(chǔ)上， NA。腦內(nèi)單胺類功能失衡5-H

6、T、NE、GABA、DA、ACH水平低下-抑郁5-HT低下、NE亢進(jìn)-躁狂神經(jīng)遞質(zhì)異常5-HT1A低下， 5-HT2A 、5-HT2C亢進(jìn)；NE1受體低下，2、受體超敏-抑郁受體功能改變心境障礙的藥物治療9躁狂癥：在5-HT 的基礎(chǔ)上，NA。腦內(nèi)單胺類功能失衡5三、治療藥物（一）抗躁狂藥物(antimanic drugs) 心境穩(wěn)定劑(mood stabilizers)碳酸鋰、丙戊酸鹽、卡馬西平。拉莫三嗪、氯氮平、奧氮平與喹硫平。心境障礙的藥物治療10三、治療藥物（一）抗躁狂藥物(antimanic drugs躁狂癥：治療躁狂發(fā)作的首選藥物，急性、輕度療效顯著，80%。預(yù)防躁狂發(fā)作有效。雙相障

7、礙的躁狂或抑郁發(fā)作。對抑郁有效，不如躁狂明顯。分裂情感性精神病、精神分裂癥伴情緒障礙或興奮躁動(dòng)。 輕癥、典型躁狂癥療效較好。碳酸鋰(1ithium carbonate)1.適應(yīng)癥心境障礙的藥物治療11躁狂癥：治療躁狂發(fā)作的首選藥物，急性、輕度療效顯著，80%2.作用機(jī)制i+ Na+ 、K+、Ca2+ 、Mg+。影響離子分布:影響細(xì)胞功能（置換細(xì)胞內(nèi)鈉引起細(xì)胞興奮性降低）。取代Ca2+ 、Mg+等多種離子的生理功能：影響遞質(zhì)釋放調(diào)節(jié)第二信使系統(tǒng)。轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（ Na+ -K+）i 離子通道心境障礙的藥物治療122.作用機(jī)制i+ Na+ 、K+、Ca2+ 、Mg+環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和磷脂酰肌醇(P

8、I)：第二信使cAMP系統(tǒng)和PI系統(tǒng)不平衡cAMP系統(tǒng)，PI系統(tǒng)躁狂cAMP系統(tǒng)，PI系統(tǒng)抑郁鋰抑制AC，減少cAMP生成，抗躁狂作用。鋰抑制肌醇-1-磷酸酶，減少4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)生成，防治抑郁癥。心境障礙的藥物治療13心境障礙的藥物治療13神經(jīng)遞質(zhì)：調(diào)節(jié)單胺類遞質(zhì)平衡。單胺類遞質(zhì)不平衡5-HT NA 躁狂5-HT NA 抑郁鋰抑制Ca2+內(nèi)流，減少Ca依賴的NE和DA釋放，增加突觸間隙CA攝取和滅活。但不影響或促進(jìn)5-HT釋放。心境障礙的藥物治療14神經(jīng)遞質(zhì)：調(diào)節(jié)單胺類遞質(zhì)平衡。心境障礙的藥物治療143.不良反應(yīng)（1）胃腸道反應(yīng)：早期。惡心、腹瀉、嘔吐、大便失禁。（2）甲

9、狀腺功能減退： 5%-10%。早期多尿、煩渴、過量飲水，后期可出現(xiàn)甲狀腺腫大和黏液性水腫。指標(biāo)；TSH升高。呋噻米、卡馬西平。（3）手細(xì)震顫、可逆的心電圖改變、神經(jīng)肌肉阻滯、影響性功能、致畸。（4）神經(jīng)系統(tǒng)毒性：中毒。粗震顫、眩暈、構(gòu)音不清、舞蹈樣動(dòng)作、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、驚厥、淡漠、意識(shí)障礙、昏迷。心境障礙的藥物治療153.不良反應(yīng)心境障礙的藥物治療15鋰雖然吸收快而完全，但顯效較慢（1周左右起效，6-8周完全緩解）：半衰期(t1/2) 228 h，常規(guī)用藥-天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度通過血腦屏障進(jìn)出腦組織和神經(jīng)細(xì)胞緩慢中毒劑量與治療劑量接近：有效血清鋰濃度 0.6-1.2mmol/L；中毒血清鋰濃度 1.

10、4 mmol/L濃度1.2mmol/L時(shí)就需要監(jiān)測和護(hù)理。4.注意事項(xiàng)心境障礙的藥物治療16鋰雖然吸收快而完全，但顯效較慢（1周左右起效，6-8周完全緩評價(jià)療效、毒性重視臨床判斷：胞漿血漿比值高，細(xì)胞內(nèi)蓄積;在細(xì)胞內(nèi)起作用。進(jìn)出細(xì)胞緩慢，療效、毒性相對于血藥濃度變化滯后。95%腎臟排泄急慢性腎炎、腎功能不全禁用在近曲小管與Na+競爭重吸收，缺鈉或低鹽飲食者禁用任何引起鈉鹽丟失的因素與藥物都會(huì)導(dǎo)致鋰潴留：腹瀉、嘔吐、大量出汗/噻嗪類利尿藥/非甾體抗炎藥中毒時(shí)，靜脈補(bǔ)充含鹽溶液(生理鹽水/高滲鈉鹽/血液透析。)心境障礙的藥物治療17評價(jià)療效、毒性重視臨床判斷：95%腎臟排泄心境障礙的藥物治療苯乙肼

11、、超苯環(huán)丙胺：不可逆性，非選擇性的 ，療效差， 起效慢，有嚴(yán)重的肝臟、心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)， 現(xiàn)已不用或少用。苯乙肼用于恐懼癥。嗎氯貝胺：可逆性， 選擇性（ ）。起效快、不良反應(yīng)較少，對多種抑郁有效。對伴睡眠過多、食欲和體重增加的非典型抑郁或輕性抑郁或焦慮抑郁混合狀態(tài)效果較好。服用MAOI者大量進(jìn)食含酪胺食物誘發(fā)高血壓危象。第二代風(fēng)險(xiǎn)較低，但也需避免。1.單胺氧化酶抑制劑MAOIs（二）抗抑郁藥二線心境障礙的藥物治療18苯乙肼、超苯環(huán)丙胺：不可逆性，非選擇性的 ，療效差， 起效慢2.三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs)： 米帕明(imipramine， 丙米嗪 )、氯米帕明(clompramine，氯丙

12、米嗪 ) 、多塞平(doxepin，多慮平 )、曲米帕明(trimipramine，三甲丙米嗪)。 第一代單胺攝取抑制藥，非選擇性，抑制NE和5-HT的再攝取，從而增加突觸間隙這兩種遞質(zhì)的濃度。 正常人服用米帕明后出現(xiàn)安靜、嗜睡，但抑郁癥病人連續(xù)服藥后，出現(xiàn)精神振奮現(xiàn)象。療效明顯優(yōu)于。起效慢，一般周后始起效，周療效最佳。 不良反應(yīng)較多，M受體阻斷，抗膽堿作用，口干、便秘、排尿困難等。l、Hl受體阻斷：過度鎮(zhèn)靜。心臟毒性（體位低血壓、心律失常、房室傳導(dǎo)沮滯等）。一線藥:療效確切,價(jià)格低廉;不良反應(yīng)和禁忌癥較多.心境障礙的藥物治療192.三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs)：一線藥:心境障礙的藥物治療1 米

13、帕明：抗抑郁作用強(qiáng)，鎮(zhèn)靜作用弱，適用于行為思維均較遲鈍的抑郁癥患者；有明顯阻斷M膽堿受體的作用，對心肌有奎尼丁樣直接抑制效應(yīng)。 阿米替林：有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜催眠作用 ，兼有抗焦慮，改善睡眠， 適用于伴有焦慮的抑郁患者；不良反應(yīng)比米帕明嚴(yán)重，偶有加重糖尿病癥狀。易轉(zhuǎn)躁狂。氯米帕明：對5-HT再攝取有較強(qiáng)的抑制作用，而其活性代謝物去甲氯丙米嗪則對 NE 再攝取有相對強(qiáng)的抑制作用?？挂钟糇饔脧?qiáng)，鎮(zhèn)靜作用弱適用于行為思維均較遲鈍的抑郁癥患者。多塞平：作用比阿米替林緩和，抗焦慮、鎮(zhèn)靜作用明顯，對伴有焦慮癥狀的抑郁癥療效最佳。曲米帕明：鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用比米帕明更強(qiáng)，所以口干、便秘、視力模糊、嗜睡、眩暈等更為

14、多見。心境障礙的藥物治療20 米帕明：抗抑郁作用強(qiáng)，鎮(zhèn)靜作用弱，適用于行為思維均較遲鈍3.選擇性5-HT再攝取抑制劑選擇性高:抑制突觸前膜對5-HT的回收。藥動(dòng)學(xué)特性好:口服生物利用度高/半衰期都較長（18-26小時(shí)）療效好:優(yōu)于,適用于各種類型抑郁癥。不良反應(yīng)較少而輕微，抗膽堿及心臟副作用少，注意:應(yīng)避免與MAOIs等合用，否則易致5-HT過多的綜合征。目前為治療抑郁癥的一線藥物：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普蘭。心境障礙的藥物治療213.選擇性5-HT再攝取抑制劑目前為治療抑郁癥的一線藥物：心氟西汀百優(yōu)解 ，優(yōu)克， fluxetine，prozac抑郁癥，8歲以上兒童及青少年推

15、薦使用；軀體疾病伴發(fā)的抑郁癥狀（腦卒中）；強(qiáng)迫癥?！癆re you prozac today？”禮來心境障礙的藥物治療22氟西汀百優(yōu)解 ，優(yōu)克， fluxetine，prozac抑郁.T1/2長：短期給藥約-3天，長期-天，其活性代謝產(chǎn)物去甲氟西汀的半衰期可達(dá)79天。-q. d.嗜睡作用輕，有一定的振奮作用：能顯著改善抑郁癥的精神運(yùn)動(dòng)性抑制和無力，疲乏，但可能導(dǎo)致某些患者的焦慮、激動(dòng)和失眠。-不要當(dāng)安眠藥用特點(diǎn).激動(dòng)5-HT系統(tǒng)：食欲減退，能有效治療神經(jīng)性貪食和暴食發(fā)作，治療貪食癥及肥胖。-有些病人體重增加。4. 氟西汀和去甲氟西汀均抑制肝CYP2D6酶：影響阿普唑侖、普羅帕酮、地高辛、環(huán)孢素

16、、苯妥英（YP2C9）等藥物的代謝。心境障礙的藥物治療23.T1/2長：短期給藥約-3天，長期-天，其活性代謝氟西汀誘發(fā)洋地黃中毒： 一名93歲婦女于養(yǎng)老院中使用卡托普利50mgd-1,呋塞米40mgd-1,雷尼替丁300mgd-1和地高辛0 125mgd-1等藥物,維持治療至少2個(gè)月。因出現(xiàn)抑郁癥狀,加用氟西汀10mgd-1。1周后出現(xiàn)惡心嘔吐,地高辛血清濃度已從1 01 4nmolL-1升高至4 2nmolL-1。停用地高辛和氟西汀后,至地高辛血清濃度恢復(fù)正常范圍;重新使用地高辛0 125mgd-1,其后3周地高辛血清濃度在0 91 4nmolL-1。因抑郁癥狀仍存在,故重新使用氟西汀,地

17、高辛血清濃度又升高。病例心境障礙的藥物治療24氟西汀誘發(fā)洋地黃中毒：病例心境障礙的藥物治療24 適宜于各種抑郁癥（自殺企圖明顯的病人）、強(qiáng)迫癥（SSRI中最好）、社交焦慮癥、驚恐性障礙、身體變形障礙。 氟伏沙明fluvoxamine，氟伏草胺，蘭釋心境障礙的藥物治療25 適宜于各種抑郁癥（自殺企圖明顯的病人）、強(qiáng)迫癥（SS特點(diǎn)T1/2 約15小時(shí)，10天左右內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。調(diào)節(jié)-受體，對焦慮、激動(dòng)、失眠和精神癥狀有改善?？鼓憠A效應(yīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)小，可用于伴有青光眼前列腺肥大的病人。偶有肝酶升高和心動(dòng)過緩、低血壓等不良反應(yīng)。心境障礙的藥物治療26特點(diǎn)心境障礙的藥物治療26氟伏沙

18、明對肝臟CYPlA2酶抑制作用最強(qiáng)，也能抑制CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。代謝物M2是很強(qiáng)的CYP2D6抑制劑藥物。苯妥英、美西律、華法林、咖啡因、茶堿、氯氮平、環(huán)孢素、氟哌啶醇、阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪。氟伏沙明與西沙必利、特非那定和阿司咪唑合用,可出現(xiàn)QT間期延長和節(jié)律位點(diǎn)改變等,誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常的危險(xiǎn),臨床上禁止合用。氟伏沙明也是最容易導(dǎo)致5 HT綜合征的藥物。藥物相互作用心境障礙的藥物治療27氟伏沙明對肝臟CYPlA2酶抑制作用最強(qiáng)，也能抑制CYP2C帕羅西汀paroxetine，seroxat，賽樂特葛蘭素史克公司1991年各型抑郁癥:老年性重型伴焦慮驚恐發(fā)

19、作、社交焦慮癥、強(qiáng)迫癥等。心境障礙的藥物治療28帕羅西汀paroxetine，seroxat，賽樂特葛蘭素史T1/2約為24小時(shí)，肝臟代謝后從腎臟排出,代謝產(chǎn)物無活性.血藥濃度變異較大。對CYP2D6等肝藥酶抑制較輕.改善焦慮和失眠。-失眠/嗜睡停藥綜合癥發(fā)生率較高:困倦、惡心、失眠、頭痛、惡夢、神經(jīng)過敏、無力、腹瀉.引起性功能障礙較多。特點(diǎn)心境障礙的藥物治療29特點(diǎn)心境障礙的藥物治療29心境障礙的藥物治療培訓(xùn)課件T1/2約為36小時(shí).選擇性高抗抑郁作用起效快且副作用少。對肝臟細(xì)胞色素P450酶的影響最小，幾乎沒有藥物配伍禁忌。老年性抑郁障礙和軀體疾病伴發(fā)抑郁障礙。西酞普蘭citalopram

20、， Celexa,喜普妙丹麥Lundbeck公司1998年,美國心境障礙的藥物治療31T1/2約為36小時(shí).西酞普蘭citalopram， Cel4. NA攝取抑制劑 地昔帕明：去甲丙咪嗪，丙咪嗪的活性代謝物。100倍。對輕中度抑郁療效較好。 H1受體拮抗作用強(qiáng)，鎮(zhèn)靜催眠。馬普替林：對5-HT基本無影響。與米帕明相似。去甲替林：阿米替林的衍生物，起效較快，治療內(nèi)源性抑郁的療效比反應(yīng)性抑郁療效好。鎮(zhèn)靜、抗膽堿和心血管副作用弱。誘發(fā)躁狂，誘發(fā)癲癇。三環(huán)類：抗抑郁、鎮(zhèn)靜、抗膽堿、心血管副作用。心境障礙的藥物治療324. NA攝取抑制劑 地昔帕明：去甲丙咪嗪，丙咪嗪的活性代謝同時(shí)阻滯5-HT和NE的再

21、攝取，作用較弱起效快（用藥1周左右見效4日）； 安全性高，耐受性好； 抗抑郁譜廣，對伴有焦慮者也有效；與其他藥相互作用少；可使注意力集中，增強(qiáng)記憶力，加快反應(yīng)速度和改善智力等。5.其它新型抗抑郁藥：文拉法辛wenlafaxine一線藥心境障礙的藥物治療33同時(shí)阻滯5-HT和NE的再攝取，作用較弱5.其它新型抗抑郁藥、 拮抗能神經(jīng)元末端突觸前腎上腺素,導(dǎo)致和釋放增加;阻斷 和受體;阻斷組胺受體-鎮(zhèn)靜及改善睡眠的作用。心臟安全性好,對心率和血壓無不良影響，無性功能障礙和焦慮等副作用。對重度、伴焦慮、激越、睡眠障礙的病人療效比單一機(jī)制的藥物好。米氮平一線藥心境障礙的藥物治療34、 拮抗能神經(jīng)元末端突

22、觸前腎上腺素,導(dǎo)致和抑制NE和DA的再攝取無抗膽堿副作用, 心血管副作用少，無性功能障礙。無鎮(zhèn)靜作用， NE和DA增多導(dǎo)致興奮、激動(dòng)、激越等。對睡眠過度的單、雙相抑郁、遲滯性抑郁有效布普品精神?。杭ぴ?、妄想、幻覺等；誘發(fā)癲癇。安非他酮（bupropion,Wellbutrin)英國葛蘭素-史克 1989年心境障礙的藥物治療35抑制NE和DA的再攝取安非他酮（bupropion,Well曲唑酮(trazodone,desyrel)阻斷5-HT2受體，繼發(fā)激動(dòng)5-HT1A受體抗焦慮、鎮(zhèn)靜效果明顯，適用于伴有焦慮、失眠、激越、自殺觀念的抑郁患者；無抗膽堿和認(rèn)知副作用，適用于老年患者；無性功能障礙，可

23、治療陽痿。（海綿體血管擴(kuò)張，痛性陰莖勃起，女性性欲增強(qiáng)）心境障礙的藥物治療36曲唑酮(trazodone,desyrel)阻斷5-HT2受路憂泰-抑郁、焦慮。 T1/2為24-48h，可通過血腦屏障。 抑制5-HT、NE、DA的再攝取，并且維持此3個(gè)系統(tǒng)的平衡；較高濃度下抑制單胺氧化酶A和B（MAOA，B）；抑制腦內(nèi)GABA和L-谷氨酸的再攝??；提高大腦皮質(zhì)的5-HT2受體的密度。 貫葉連翹(圣約翰草)提取物，活性成分主要為貫葉金絲桃素和金絲桃素。心境障礙的藥物治療37路憂泰-抑郁、焦慮。 T1/2為24-48h，可通過血腦四、臨床治療（一）抑郁癥的治療1藥物的選擇原則一線藥：三環(huán)類TCA、5-HT再攝取抑制劑、其它新型藥物。新型抗抑郁藥物由于副作用小，具有很好的優(yōu)勢，已經(jīng)成為首選藥物?？挂钟羲幱行始s6080。藥物的不良反應(yīng)、患者病情特點(diǎn)、伴隨癥狀。心境障礙的藥物治療38四、臨床治療（一）抑郁癥的治療心境障礙的藥物治療38伴有焦慮：選擇有鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用的藥物，帕羅西汀、曲唑酮、米氮、阿米替林、多慮平、米安舍林。伴精神病:抗抑郁藥和抗精神病藥聯(lián)用，應(yīng)注意藥物間的相互作用。阿莫沙平對精神病性癥狀有效的抗抑郁藥。丁胺苯丙酮可能