自身免疫性肝炎診斷和治療共識課件

1、自身免疫性肝炎診斷和治療共識（ ）自身免疫性肝炎診斷和治療共識（ ）Company Logo自身免疫性肝炎診斷和治療共識一、概述二、流行病學三、診斷四、治療五、AIH特殊臨床表現(xiàn)的處理六、預后Company Logo自身免疫性肝炎診斷和治療共識一、概概述 自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一種由針對肝細胞的自身免疫反應介導的肝臟實質炎癥，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白和（或）-球蛋白血癥、肝組織學上存在界面性肝炎為特點，如不治療?？蓪е赂斡不?、肝功能衰竭。概述 自身免疫性肝炎（autoimmune hepat 概述 自身免疫性肝病 概述 自身免疫性肝病流行病

2、學 我國缺乏AIH的流行病學研究數(shù)據(jù) 女性易患，男女之比約為1:4 可發(fā)生任何年齡，范圍約14-77歲，峰值為51歲 全球分布，發(fā)病率逐年增加 流行病學 我國缺乏AIH的流行病學研究數(shù)據(jù)診斷 1.臨床表現(xiàn) 2.實驗室檢查 血清生化學指標 免疫學指標 肝組織學檢查 3.診斷標準 4.鑒別診斷診斷 1.臨床表現(xiàn)（一）臨床表現(xiàn) 約 1/3 的病例起病急，2/3 起病緩慢，類似病毒性肝炎癥狀（乏力、納差、厭油等）。1/3患者診斷時已存在肝硬化表現(xiàn)，少數(shù)以食管胃底靜脈曲張破裂出血引起嘔血、黑便為首發(fā)表現(xiàn)。肝外表現(xiàn)：持續(xù)發(fā)熱伴急性、復發(fā)性、游走性大關節(jié)痛、滿月臉、痤瘡、多毛、皮膚紫紋、甲狀腺炎和腎小球腎炎

3、等。合并肝外表現(xiàn)時，多提示疾病處于活動期。有時伴 SLE、SS 或 UC。（一）臨床表現(xiàn) （二）實驗室檢查1.血清生物化學指標：主要表現(xiàn)為肝細胞損傷型改變，血清AST和ALT升高，ALP和GGT正?；蜉p度升高。病情嚴重或急性發(fā)作時TBil可升高。氨基轉移酶水平不能精確地反應肝內炎癥情況。（二）實驗室檢查1.血清生物化學指標：（二）實驗室檢查2.免疫學檢查血清免疫球蛋白：免疫球蛋白G（IgG）和（或）-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫學改變之一。IgG水平可反映肝內炎癥的活動程度，經治療后可逐漸恢復正常。自身抗體與分型I型：ANA 和/或 ASMA 陽性，或抗 SLA/LP陽性。最常見，約占A

4、IH的80%，免疫抑制治療多數(shù)效果好。II型：抗 LKM-1 和 / 或抗LC-1陽性。兒童多見，快速進展為肝硬化，復發(fā)率高，糖皮質激素治療效果差。（二）實驗室檢查2.免疫學檢查（二）實驗室檢查（二）實驗室檢查自身免疫性肝病相關免疫學檢查的臨床意義（二）實驗室檢查自身免疫性肝病相關免疫學檢查的臨床意義（二）實驗室檢查（二）實驗室檢查肝組織學檢查臨床意義：明確診斷：是確診的唯一依據(jù)精確評價肝病分級和分期有助于與其他肝病（藥物性肝損傷、Wilson病等） 可協(xié)助判斷合適的停藥時機（二）實驗室檢查肝組織學檢查臨床意義：（二）實驗室檢查AIH特征性肝組織學表現(xiàn) 界面性肝炎 淋巴-漿細胞浸潤 玫瑰花環(huán)樣

5、改變 穿入現(xiàn)象 小葉中央壞死（二）實驗室檢查AIH特征性肝組織學表現(xiàn)肝組織學檢查輕度：局部或少數(shù)門管區(qū)破壞中度：50%門管區(qū)或纖維間隔破壞重度：50%門管區(qū)或纖維間隔破壞中重度界面性肝炎支持AIH診斷輕度界面性肝炎可存在其他慢性肝病肝組織學檢查輕度：局部或少數(shù)門管區(qū)破壞肝組織學檢查肝組織學檢查肝組織學檢查肝組織學檢查肝組織學檢查肝組織學檢查肝組織學檢查肝組織學檢查肝組織學檢查肝組織學檢查療程、停藥指征AIH特殊臨床表現(xiàn)的處理同“明確”欄，抗體滴度為1:40或以上。療程：免疫抑制劑治療一般維持3年以上，或獲得生物化學緩解后至少2年以上。血清ANA可陽性，血清銅藍蛋白低，24h尿銅升高，可有角膜色

6、素環(huán)（K-F環(huán)）陽性這些血清抗體陰性，但也包括其他特定的抗體陽性者Kanzler et al.平均乙醇消耗量少于50g/d，最近無肝毒性藥物服用史。平均乙醇消耗量少于25g/d。依從性如何？建議停藥前行肝組織學檢查，肝內無炎癥活動方可停藥。激素在減量過程中出現(xiàn)反跳？I型：ANA 和/或 ASMA 陽性，或抗 SLA/LP陽性。I型：ANA 和/或 ASMA 陽性，或抗 SLA/LP陽性。抗-HCV抗體和 HCV RNA陽性依從性如何？Royal Free Hospital Trial:AP Kirk, S Jain, S Pocock, HC Thomas, and S Sherlock: G

7、ut 1980; 21: 78-83因布地奈德和潑尼松一樣作用于激素受體，但不推薦用于傳統(tǒng)激素無應答的病例，又因可能增加門靜脈血栓風險，故肝硬化患者禁用。Company Logo描述性診斷標準診斷積分系統(tǒng)簡化診斷積分 系統(tǒng)19931997 （三）診斷標準描述性診斷標準診斷積分系統(tǒng)療程、停藥指征Company Logo描述性診斷標準簡化診中度或重度界面性肝炎、小葉性肝炎或中央?yún)^(qū)-匯管區(qū)橋接壞死，但無膽管病變、明確的肉芽腫或其他提示特定病因的組織學特點血清-球蛋白或IgG水平超過正常上限的1.AIH合并HBV先口服抗病毒治療，然后在開始免疫抑制治療；藥物不良反應療程、停藥指征和復發(fā)處理1/3患者血

8、清ANA可滴度陽性，血清氨基轉移酶輕度升高，胰島素抵抗陽性表現(xiàn)I型：ANA 和/或 ASMA 陽性，或抗 SLA/LP陽性。復發(fā)：定義為血清氨基轉移酶水平3xULN，伴血清IgG和/或-球蛋白水平不同程度的升高。以肝組織學為依據(jù)的治療指征肝移植術血清氨基轉移酶不同程度的升高、特別是（但不排除性的）血清堿性磷酸酶升高不明顯。（三）診斷標準描述性診斷標準特征明確可能肝組織學中度或重度界面性肝炎、小葉性肝炎或中央?yún)^(qū)-匯管區(qū)橋接壞死，但無膽管病變、明確的肉芽腫或其他提示特定病因的組織學特點同“明確”欄。血清生化學檢查血清氨基轉移酶不同程度的升高、特別是（但不排除性的）血清堿性磷酸酶升高不明顯。血清1-

9、抗胰蛋白酶、血清銅和銅藍蛋白濃度正常同“明確”欄，但如果Wilson病被排除后，可包括血清銅和銅藍蛋白濃度異常的患者。血清免疫球蛋白血清-球蛋白或IgG水平超過正常上限的1.5倍血清-球蛋白或IgG水平超過正常上限的任何升高血清抗體血清ANA、ASMA或抗LKM-1抗體滴度1:80。較低的濃度（特別是抗LKM-1）在兒童中也有價值同“明確”欄，抗體滴度為1:40或以上。這些血清抗體陰性，但也包括其他特定的抗體陽性者病毒標志物目前感染甲型、乙型或丙型肝炎的病毒標志物陰性同“明確”欄其他致病因素平均乙醇消耗量少于25g/d。最近已無知的肝毒性藥物服用史平均乙醇消耗量少于50g/d，最近無肝毒性藥物

10、服用史。如有確切的證據(jù)表明在戒酒和停用藥物后持續(xù)存在肝損害，消耗較多乙醇的患者或最近服用肝毒性藥物的患者夜可包括在內中度或重度界面性肝炎、小葉性肝炎或中央?yún)^(qū)-匯管區(qū)橋接壞死，但（三）診斷標準（三）診斷標準（三）診斷標準AIH簡化診斷標準1. 自身抗體2. 血IgG 水平3. 肝組織學改變4.排除病毒性肝炎（三）診斷標準AIH簡化診斷標準（三）診斷標準變量標準分值備注ANA或ASMAANA或ASMA抗LKM-1SLA陽性1:401:801:40陽性1分2分相當于我國常用的ANA1:100的最低滴度多項同時出現(xiàn)時最多2分IgG正常值上限1.1正常值上限1分2分肝組織學符合AIH典型AIH表現(xiàn)1分2

11、分界面性肝炎、匯管區(qū)和小葉內淋巴-漿細胞浸潤、干細胞玫瑰樣花環(huán)及穿入現(xiàn)象被認為是特征性改變，4項具備3項為典型表現(xiàn)排除病毒性肝炎是2分 =6分：AIH可能 7分：確診AIHAIH簡化診斷標準（三）診斷標準變量標準分值備注ANA或ASMA1:401分（三）診斷標準（三）診斷標準（四）鑒別診斷自身免疫性肝炎的鑒別診斷疾病 臨床表現(xiàn)和實驗室檢查病理學表現(xiàn)HCV感染血清ANA可低滴度陽性或LKM-1陽性，IgG水平輕度升高；抗-HCV抗體和 HCV RNA陽性肝細胞脂肪變性，淋巴濾泡形成、肉芽腫形成藥物性肝損害 藥物史明確，停用藥物后好轉；血清氨基轉移酶水平升高和（或）膽汁淤積表現(xiàn) 匯管區(qū)中性粒細胞和

12、嗜酸性粒細胞浸潤、肝細胞脂肪變性、膽汁淤積、纖維化程度輕非酒精性脂肪性肝病1/3患者血清ANA可滴度陽性，血清氨基轉移酶輕度升高，胰島素抵抗陽性表現(xiàn) 肝細胞呈大泡脂肪變性、肝竇纖維化、匯管區(qū)炎癥較輕Wilson病血清ANA可陽性，血清銅藍蛋白低，24h尿銅升高，可有角膜色素環(huán)（K-F環(huán)）陽性 肝細胞脂肪變性、空泡狀核形成、匯管區(qū)炎癥，可伴界面炎、可有大量銅沉著（四）鑒別診斷自身免疫性肝炎的鑒別診斷疾病 臨床表現(xiàn)和實驗治療治療目標是什么？如何選擇治療方案？停藥的指征是什么？復發(fā)患者如何處理？特殊類型的自身免疫性肝炎的患者如何治療？治療治療目標是什么？治療對提高生存率至關重要！Royal Free

13、 Hospital Trial:AP Kirk, S Jain, S Pocock, HC Thomas, and S Sherlock: Gut 1980; 21: 78-83治療對提高生存率至關重要！Royal Free Hospit提倡個體化治療！Kanzler et al.; Z. Gastroenterol. 2001, 39: 339-348提倡個體化治療！Kanzler et al.; Z. Gas治療AIH治療的總體目標（口號）：獲得肝組織學緩解，防止肝纖維化的發(fā)展和肝功能衰竭的發(fā)生，延長患者的生存期和提高患者的生存質量。AIH臨床可行的治療目標：獲得完全生物學指標緩解，即血清

14、氨基轉移酶（ALT/AST）和IgG水平均恢復正常。治療AIH治療的總體目標（口號）：獲得肝組織學緩解，防止肝纖治療治療指征推薦意見：10.中、重度AIH、急性表現(xiàn)、活動性肝硬化等活動性AIH患者均建議行免疫抑制治療。（1B）11.以肝組織學為依據(jù)，存在中、重度界面性炎的患者應行免疫抑制治療。輕度界面性肝炎的年輕患者亦推薦行免疫抑制治療，而存在輕度界面性肝炎的老年（65歲）患者可暫不予免疫抑制治療。（1B） 12.對于無疾病活動或自動緩解期的AIH、非活動性肝硬化可暫 不考慮行免疫抑制治療，但應長期密切隨訪（如每隔3-6月隨訪1次）。（2C）治療治療指征治療AIH輕度界面炎中度以上界面炎進展期

15、肝纖維化或肝硬化伴炎癥活動個體化處理：年齡較輕（65歲）癥狀明顯患者依從性佳無治療禁忌證嚴密觀察：每3個月查肝功和免疫球蛋白，病情加重可考慮重復肝活檢免疫抑制治療是中、重度界面炎否 以肝組織學為依據(jù)的治療指征治療AIH輕度界面炎中度以上界面炎進展期肝纖維化或肝硬化伴炎治療 治療方案潑尼松和硫唑嘌呤聯(lián)合治療：優(yōu)先推薦潑尼松單藥治療其他替代藥物應答不完全的處理療程、停藥指征和復發(fā)處理 治療 治療方案治療 聯(lián)合治療 推薦意見：13.一般選擇潑尼松（龍）和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案。推薦潑尼松（龍）初始劑量一般為3040mg/d，4-6周內逐漸減至15mg/d，并以57.5mg/d維持；硫唑嘌呤劑量為50m

16、g/d或1 mg.kg-1.d-1，可嘗試在維持治療中完全停用潑尼松（龍）而以硫唑嘌呤單藥維持治療。（1B） 適用患者：絕經后婦女，骨質疏松，脆性糖尿病，肥胖，痤瘡，情緒不穩(wěn)及高血壓患者。 治療 聯(lián)合治療 治療誘導緩解階段潑尼松（龍）30mg/d （1周 ）20mg/d （2周 ）15mg/d （4周 ） 硫唑嘌呤 50mg/d或不用 聯(lián)合治療維持治療階段潑尼松（龍）57.5mg/d或停用 硫唑嘌呤 50mg/d 治療誘導緩解階段聯(lián)合治療維持治療階段治療 單藥治療 推薦意見： 14.選擇潑尼松（龍）單藥治療方案時，推薦潑尼松（龍）初始劑量 一般為4060mg/d，并于4-6周內逐漸減至1520

17、mg/d，并以510mg/d維持治療。（1B） 適用患者：合并血細胞減少、巰基嘌呤甲基轉移酶功能缺陷、妊娠或擬妊娠、并發(fā)惡性腫瘤的AIH患者。 治療 單藥治療治療 其他替代藥物 布地奈德：第二代糖皮質激素，抗炎療效相當于潑尼松（龍）的5倍，且全身不良反應較少，可作為AIH的一線治療方案。因布地奈德和潑尼松一樣作用于激素受體，但不推薦用于傳統(tǒng)激素無應答的病例，又因可能增加門靜脈血栓風險，故肝硬化患者禁用。 嗎替麥考酚酯（MMF）：是在標準治療效果不佳患者中應用最多的替代免疫抑制劑。潑尼松聯(lián)合MMF（0.5-1.0g/d，分兩次服用）作為AIH的一線治療，可使88%患者在3月內出現(xiàn)生物化學應答，1

18、2%患者出現(xiàn)部分生物化學應答。臨床上，MMF對不能耐受硫唑嘌呤的患者具有補救作用，而對硫唑嘌呤無應答的患者MMF的療效也很差。治療 其他替代藥物治療 有效or沒效 生物化學應答：即血清生化學指標和血清IgG水平恢復正常。應答不完全：經23年治療后，臨床表現(xiàn)、實驗室指標（血清轉氨酶、TBil、IgG和/或-球蛋白）和肝組織學等改善但未完全恢復正常。治療 有效or沒效 治療 應答不完全的處理原因：診斷是否有誤？ 依從性如何？ 患者對免疫抑制劑應答不佳？ 激素在減量過程中出現(xiàn)反跳？處理：短期（1周）大劑量激素沖擊（甲潑尼龍3040mg/d 靜滴） 適當放緩減量速度 并加用免疫抑制劑 治療 應答不完全

19、的處理治療 療程、停藥指征療程：免疫抑制劑治療一般維持3年以上，或獲得生物化學緩解后至少2年以上。停用免疫抑制劑的指征：除完全生物化學應答外，還包括肝組織學恢復正常、無任何炎癥活動的表現(xiàn)，因為即使輕度界面性肝炎也預示著停藥后復發(fā)可能。建議停藥前行肝組織學檢查，肝內無炎癥活動方可停藥。治療 療程、停藥指征治療 復發(fā)處理復發(fā)：定義為血清氨基轉移酶水平3xULN，伴血清IgG和/或-球蛋白水平不同程度的升高。停藥復發(fā)是AIH的臨床特點之一，臨床緩解至少2年的患者停藥1年后59%的患者復發(fā)，2年后為73%，3年后高達81%。處理： 初次復發(fā)：再以初始治療劑量給以潑尼松（龍）和硫唑嘌呤聯(lián)合治 療，逐漸減

20、量甚至停藥并以硫唑嘌呤（5070mg/d）維持治療；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可予小劑量潑尼松（10mg/d）或與MMF聯(lián)合長期維持治療。2次以上復發(fā)：建議以最小劑量長期維持。治療 復發(fā)處理治療 藥物不良反應糖皮質激素的不良反應： Cushing體征（滿月臉、痤瘡、水牛背、向心性肥胖） 骨質疏松、股骨頭壞死 糖尿病 白內障 高血壓病 感染推薦意見： 19.需長期接受糖皮質激素治療的AIH患者，建議治療前行基線骨密度測定并每年監(jiān)測隨訪，并適當補充維生素D和鈣劑。（IB）治療 藥物不良反應治療 藥物不良反應硫唑嘌呤的不良反應： 血細胞減少 （可能與紅細胞內巰基嘌呤甲基轉移酶TPMT活性低有關） 肝內

21、膽汁淤積 嚴重的惡心、嘔吐，皮疹 胰腺炎推薦意見： 20.在治療前已存在血細胞減少或者肝硬化者，慎用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤用藥過程中也應該檢測全血細胞計數(shù)，防止骨髓抑制的發(fā)生。在有條件下可監(jiān)測TPMT基因型或活性指導臨床用藥。（1B）治療 藥物不良反應治療 自身免疫性肝炎的治療策略治療 自身免疫性肝炎的治療策略治療 肝移植術指征：終末期肝病經內科處理療效不佳者，如反復發(fā)生食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、頑固性腹水、自發(fā)性腹膜炎和肝腎綜合征等并發(fā)癥保守治療效果差急性肝功能衰竭經糖皮質激素治療1周后病情無明顯改善甚至惡化者肝移植術后生存率：1年生存率88%，5年生存率80%治療 肝移植術治療 AIH特殊臨床表現(xiàn)的處理1.急性起病和急性肝衰竭：簡化積分系統(tǒng)易漏診，小葉中央壞死是急性起病AIH的肝組織學特點，甘草酸制劑可緩解急性AIH的進展。2.膽汁淤積型AIH：熊去氧膽酸（UDCA）可有效緩解膽汁淤積，可聯(lián)用。此類患者在初期應避免使用硫唑嘌呤以免加重膽汁淤積，可先使用大劑量糖皮質激素（4060mg/d）糖皮質激素緩解病情，TBil下降后加用硫唑嘌