齊魯醫(yī)學(xué)血漿脂蛋白系統(tǒng)及其代謝紊亂

1、血漿脂蛋白系統(tǒng)及其代謝紊亂上海第二醫(yī)科大學(xué)臨床生化與生化檢驗分子生物學(xué)倪培華2021/9/301問題： 1、血漿脂蛋白的組成及其分類。 2、主要的載脂蛋白的功能。 3、血漿脂蛋白的代謝及其生理功能。 4、血清脂質(zhì)和脂蛋白檢測項目選擇。 5、高脂蛋白血癥分型及其主要特點。2021/9/302 第一節(jié) 血脂與血漿脂蛋白一、血脂的組成血脂是血漿中脂類的總稱膽固醇 （膽固醇酯和游離膽固醇）甘油三酯 （甘油二酯與甘油一酯）磷脂 （磷脂酰膽堿和磷脂酰乙 醇胺等）游離脂肪酸 (非酯化脂肪酸）2021/9/303二、血漿脂蛋白（lipoprotein，LP）1、定義：血漿脂質(zhì)與蛋白質(zhì)結(jié)合所組成 的一類大分子復(fù)

2、合物，能溶于 水，運行于血。2、組成： 蛋白質(zhì)（載脂蛋白） 甘油三酯 磷脂 脂質(zhì) 膽固醇 膽固醇酯2021/9/3043、功能（1）運輸脂類（2）參與脂類代謝（3）參與某些疾病的過程2021/9/305三、脂蛋白分類（1）按其密度的不同 乳糜微粒（CM） 極低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL）2021/9/306(2)按其電泳時區(qū)帶的泳動位置不同 CM -Lp 前-Lp -Lp_+ CM LDL VLDL HDL2021/9/307四、脂蛋白的組成血漿脂蛋白的分類、理化性質(zhì)、含量及功能分類特征密度法 CM VLDL LDL HDL電泳法 CM 前-Lp -L

3、p -Lp直徑 80-500 25-80 20-25 6.9-9.5組成 (%) 蛋白質(zhì) 2 10 20 50 脂 類 98 90 80 50生成部位 小腸 肝細胞 肝細胞 肝細胞 小腸 小腸 功能 運輸外 運輸內(nèi) 運輸肝 運輸全 源性TG 源性TG 中CH 身各組織 CH至肝2021/9/308五、脂蛋白結(jié)構(gòu)特點：球型顆粒表層（外殼）：磷脂分子 親水基團在外 疏水基團在內(nèi) 載脂蛋白鑲嵌其間內(nèi)核（核心）：TG、CE、FC2021/9/309 第二節(jié) 載脂蛋白一、載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）1、功能 構(gòu)成脂蛋白 使脂蛋白代謝有關(guān)的酶被激活或活性抑制 與脂蛋白代謝有關(guān)的特異性受

4、體結(jié)合2021/9/3010二、載脂蛋白的命名與分類概念：血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白。1、命名：根據(jù)1971年Alaupovic提出的ABC法。2、分類：ApoA ApoB B100 B48 ApoC ApoD ApoE 2021/9/3011ApoBApoB100：來源于肝，分子量為512723ApoB 48：來源于小腸，分子量為240000 ApoCIIIApoCIII0ApoCIII1 第74位蘇氨酸殘基所帶的唾液酸數(shù) ApoCIII22021/9/30123、分類、分布及生理意義載脂蛋白 所在脂蛋白 合成部位 生理功能ApoA I HDL 小腸、肝 激活LCATApoA II H

5、DL 小腸、肝 穩(wěn)定HDL結(jié)構(gòu)ApoA IV CM 小腸 輔助激活LPLApoB100 LDL、VLDL 肝 被LDL受體識別ApoB48 CM 小腸 促成CM生成ApoC I CM,VLDL,HDL 小腸 激活LCATApoC II CM,VLDL,HDL 肝 激活LPLApoC III VLDL 肝 抑制肝臟 攝取VLDL2021/9/3013ApoD HDL ？ 促進膽固醇酯的轉(zhuǎn)移ApoE VLDL,CM,HDL 肝 被CM受體識別ApoH CM,VLDL,LDL ？ 激活LPLApoJ HDL 肝 溶解和轉(zhuǎn)運脂質(zhì)Apo（a） Lp（a） 肝 抑制纖維蛋白溶解酶 活性2021/9/301

6、4四、血漿脂蛋白的代謝與功能1、CM（1）代謝（2）生理功能： 轉(zhuǎn)運外源食物中甘油三酯到全身各組織，氧化分解供能或儲存。2021/9/3015ApoB48ApoA-ApoB48ApoCApoAApoEApoB48ApoAApoEPL CHEApoA CE、DApoA E、D、CApoB100ApoB100ApoCApoEApoB100ApoEApoB100ApoE 小腸新生CM成熟CMCMR肝細胞攝取游離脂肪酸供肝外組織利用LPLApoCApoEApoCTG新生HDLLCAT成熟HDL肝新生VLDLApoCApoE成熟VLDLLPLPL CHApoCCHEIDL游離脂肪酸供肝外組織利用LDL外

7、周組織攝取2021/9/30162021/9/30172021/9/30182、VLDL（1）代謝（2）生理功能： 運輸內(nèi)源性的甘油三酯，即將體內(nèi)多余糖轉(zhuǎn)變生成的甘油三酯運到肝外脂肪組織中儲存或被肝外組織利用。2021/9/30193、LDL（1）代謝（2）生理功能 ： 運輸肝內(nèi)膽固醇至全身各組織的主要脂蛋白。 游離膽固醇 各組織細胞利用或貯存 合成各種類固醇化合物 2021/9/30204、HDL（1）代謝（2）生理功能： 將肝臟合成的膽固醇經(jīng)酯化生成膽固醇酯由LDL運到肝外組織利用。 回收全身各組織衰老與死亡細胞膜上的游離膽固醇，經(jīng)血液逆向運回肝臟，轉(zhuǎn)變成膽汁酸鹽排泄。2021/9/302

8、1 第三節(jié) 脂蛋白受體一、概述 位于各種細胞的膜上，脂蛋白轉(zhuǎn)化分解后的殘基主要通過脂蛋白受體被攝入細胞。 LDL受體（ApoB、ApoE） ApoE受體（CM） HDL受體 -VLDL受體 巨噬細胞清道夫受體2021/9/3022二、LDL受體1、LDL受體結(jié)構(gòu)：（1）酸性糖蛋白（2）結(jié)構(gòu)：胞外區(qū) 配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域：ApoB、ApoE結(jié)合 EGF前體結(jié)構(gòu)域： 含糖基結(jié)構(gòu)域： 支持跨膜區(qū) 跨膜結(jié)構(gòu)域胞內(nèi)區(qū) 胞液結(jié)構(gòu)域2021/9/30232、LDL受體途徑（1）LDL與細胞膜上有被區(qū)域LDL受體結(jié)合（2）出現(xiàn)有被小窩（3）從膜上分離形成有被小泡（4）網(wǎng)格蛋白解聚脫落，再結(jié)合到膜上（5）pH值降低，

9、使受體與LDL解離（6)(7)LDL受體重新回到膜上進行下一次循環(huán)（8）有被小泡與溶酶體融合后，LDL經(jīng)溶酶體 作用 CE水解為游離膽固醇、脂肪酸； 甘油三酯水解為脂肪酸； Apo水解為氨基酸。2021/9/30243、LDL受體途徑的調(diào)節(jié) 受胞內(nèi)游離膽固醇的調(diào)節(jié)：若胞內(nèi)濃度升高，可能出現(xiàn)（1）抑制HMGCoA還原酶，以減少自身的膽 固醇合成（2）抑制LDL受體基因的表達，以減少LDL 受體的合成，以減少LDL的攝取，這種 LDL受體減少的調(diào)節(jié)過程稱為下調(diào)。（3）激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶 （ACAT）使游離膽固醇在胞漿內(nèi)酯化成 膽固醇儲存，以供細胞的需要2021/9/3025202

10、1/9/30264、LDL受體的功能： 通過攝取膽固醇進入細胞內(nèi)，用于 細胞增殖 類固醇激素合成 膽汁酸鹽等合成 2021/9/3027三 、巨噬細胞清道夫受體1、概述（1）遺傳性的LDL受體缺陷的雜合子不能攝 取LDL，但動脈粥樣硬化斑塊的巨噬細 胞內(nèi)有從LDL來的CE大量聚集并泡化。（2）變性的LDL不能經(jīng)過LDL受體途徑。（3）巨噬細胞可無限制地攝取變性的LDL。2021/9/30282、巨噬細胞清道夫受體結(jié)構(gòu) N-端胞漿域： 跨膜域： 間隔域 螺旋卷曲螺旋域 膠原蛋白樣域 C-端側(cè)特異域：攝取配體2021/9/30293、清道夫受體的配體 經(jīng)乙?；蜓趸揎椀腖DL 多聚黃嘌呤核苷酸和

11、多聚鳥嘌呤核苷 多糖如硫酸右旋糖苷 某些磷脂，如絲氨酸磷脂 細菌脂多糖2021/9/30304、清道夫受體的作用及特點：（1）修飾的LDL 被清道夫受體識別（2）不受胞內(nèi)膽固醇的量調(diào)節(jié) 無膽固醇調(diào)節(jié)機制 在細胞內(nèi)沉積，生成泡沫細胞，堆積在動脈壁上，形成冠心病發(fā)病原因之一。（3）清除細胞外液中的修飾LDL，是機體 的一種防御功能。2021/9/3031第四節(jié) 脂代謝有關(guān)酶類與特殊蛋白質(zhì)一、脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）1、合成與分泌：實質(zhì)細胞 脂肪細胞 心肌細胞 骨骼肌細胞 乳腺細胞 巨噬細胞2021/9/30322、生理功能：（1）催化CM和VLDL核心的TG分解

12、為脂肪酸和單酸甘油酯，以供組織氧化供能和貯存。（2）參與VLDL和HDL之間的載脂蛋白和磷脂的轉(zhuǎn)換。2021/9/30333、分泌機制（1）基本型分泌 細胞合成LPL后直接分泌，不儲存于細胞內(nèi)。（2）調(diào)節(jié)型分泌 某些細胞新合成的LPL儲存在分泌管內(nèi)，細胞受刺激后分泌，分泌大于合成。2021/9/3034二、肝脂酶（hepatic lipase，HL） 屬于與血液循環(huán)中內(nèi)源性TG代謝有關(guān)的酶之一。1、特點(1)不需要ApoCII作為激活劑(2)SDS抑制酶活性(3)作用于小顆粒脂蛋白(如VLDL、HDL等）2021/9/30352、合成與分泌（1）合成 肝實質(zhì)細胞合成，酶蛋白的糖化及低聚糖化修飾

13、是分泌HL的必要條件。（2）調(diào)節(jié) 類固醇激素可調(diào)節(jié)HL的釋放2021/9/3036三、卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（LCAT）1、合成 主要肝細胞合成外，在小腸、胰、脾等也可合成。2、功能 將HDL的卵磷脂的C2位不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)移給游離膽固醇，生成溶血磷脂和膽固醇酯。2021/9/3037四、HMGCoA還原酶1、存在：小胞體膜2、催化合成甲基二羥戊酸3、合成膽固醇的限速酶4、調(diào)節(jié)：受胞內(nèi)膽固醇濃度調(diào)節(jié)2021/9/3038五、膽固醇酯轉(zhuǎn)移酶（CETP）1、作用： 促進各脂蛋白之間脂質(zhì)的交換和轉(zhuǎn)運2、膽固醇的逆轉(zhuǎn)運： 周圍組織細胞膜的游離膽固醇與HDL結(jié)合后，被LCAT酯化成膽固醇酯，轉(zhuǎn)移入HDL核

14、心，通過CETP轉(zhuǎn)移至VLDL、LDL，再被肝的受體攝取入肝細胞，完成膽固醇從周圍末梢組織細胞經(jīng)HDL轉(zhuǎn)運到肝細胞的過程。2021/9/3039 第五節(jié) 脂質(zhì)和脂蛋白的檢測一、檢測項目及其臨床意義1、血清總膽固醇測定（TC）2、血清甘油三酯測定（TG） TC、TG 增高 與冠心病呈正相關(guān)2021/9/30403、高密度脂蛋白膽固醇測定（HDL-C）4、低密度脂蛋白膽固醇測定（LDL-C） HDL-C 與冠心病呈負相關(guān) LDL-C 與冠心病呈正相關(guān)2021/9/30415、載脂蛋白測定（ApoA，ApoB） ApoAI 與HDL-C相一致 ApoB100 與LDL-C相一致2021/9/3042

15、6、脂蛋白（a）測定LP（a）（1）1987年 Eaton和Melean 克隆Apo（a）（2）Apo（a）與ApoB100以二硫鍵結(jié)合（3）Apo（a）分子結(jié)構(gòu)與纖溶酶原極為相似（4）LP（a）與LDL結(jié)構(gòu)類似（5）Apo（a）可能結(jié)合到纖溶酶原受體或纖 維蛋白，LP（a）攜帶的膽固醇結(jié)合至血 管損傷部位，促進動脈粥樣硬化形成， 也阻礙血管內(nèi)凝血塊的溶解。2021/9/30437、脂蛋白-X測定（Lp-X）8、磷脂測定（PL）9、游離脂肪酸測定（FFA）10、過氧化脂質(zhì)（LPO）2021/9/3044第六節(jié) 血漿脂蛋白的代謝紊亂1、高脂血癥 指血中脂質(zhì)濃度升高，特別是TC和TG，二者之一升高

16、或二者同時升高。2、高脂蛋白血癥（1）指血清脂蛋白濃度升高（2）高脂蛋白血癥分型及其主要特點2021/9/3045 I IIa IIb III IV V血漿中 CM LDL LDL IDL VLDL VLDL升高的 伴VLDL 伴CM脂蛋白血漿中升 TG Ch Ch Ch TG TG 高的脂類 TC TG TG TG TC TC血清外貌 奶油層 透明 透明 混濁 混濁 奶油 透明 微混 混濁原因 LPL活性 LDL受體缺陷 VLDL合 IDL異化 VLDL合成 LPL活性 ApoCII缺乏 活性降低 成旺盛 速率降低 處理速率 處理速率2021/9/30463、載脂蛋白代謝異常2021/9/3047七、血清脂質(zhì)檢測的分析程序及項目選擇分析程序1、血清或血漿外觀2、TC測定3、TG測定4、HDL-C測定2021/9/30485、LDL-C測定6、ApoA和ApoB測定7、Lp（a）測定8、脂蛋白電泳分析9、其他測定： 有關(guān)的蛋白質(zhì)、酶和受體