循證醫(yī)學(xué)-系統(tǒng)評(píng)價(jià)與meta分析-(研)-2012課件

1、 系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析 Systematic Review and Meta-analysis 南昌大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 黃 鵬 毫無(wú)疑問(wèn)，我們正生活在一個(gè)信息爆炸的時(shí)代。 醫(yī)學(xué) 信息新理論新技術(shù)新方法問(wèn)題的提出對(duì)上述結(jié)果，是不是難以判斷并選擇？有沒(méi)有一套規(guī)范、科學(xué)的方法全面收集、認(rèn)真選擇、嚴(yán)格評(píng)價(jià)和科學(xué)分析相關(guān)研究資料，得出綜合可靠的結(jié)論？目前有，且發(fā)展中Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)什么是系統(tǒng)評(píng)價(jià)？ 系統(tǒng)評(píng)價(jià)是一全新的文獻(xiàn)綜合評(píng)價(jià)臨床研究方法，其基本過(guò)程是以某一具體臨床問(wèn)題為基礎(chǔ)，系統(tǒng)、全面地收集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床研究結(jié)果，采用臨床流行病學(xué)嚴(yán)格評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的原則和方法，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)

2、，進(jìn)行定性或定量合成，去粗取精，去偽存真，得出綜合可靠的結(jié)論。同時(shí)，隨著新的臨床研究結(jié)果的出現(xiàn)進(jìn)行及時(shí)的更新。Meta分析什么是Meta 分析？Meta分析的前身源于1920年Fisher提出的“合并P值”的思想，1955年由Beecher首次提出初步概念。1976年心理學(xué)家Glass進(jìn)一步按照其思想發(fā)展為“合并統(tǒng)計(jì)量”，即將合并統(tǒng)計(jì)量對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析研究的這類(lèi)方法稱(chēng)之為Meta分析。20世紀(jì)80年代中期開(kāi)始，Meta分析逐步被引入到臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及觀察性的流行病學(xué)研究中。A systematic review that uses quantitative methods to summ

3、arize the result.運(yùn)用定量的方法匯總多個(gè)研究結(jié)果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法。Evidence-based Mdicine 2000Meta analysis is statistical technique for assembling the results of several studies in a review into a single numerical estimate.Meta分析是將系統(tǒng)評(píng)價(jià)中的多個(gè)不同結(jié)果的同類(lèi)研究合并為一個(gè)量化指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。The Cochrane Library舉例-被動(dòng)吸煙的危害A topic of great debate and cont

4、roversy for many yearsFirst few epidemiologic studies were published in 1918 Hackshaw et al. conducted a very comprehensive systematic review in 1997 They identified 37 published studies that reported risk of lung cancer among lifelong non-smoking women according to the husbands smoking status循證醫(yī)學(xué)（M

5、eta 分析）中的統(tǒng)計(jì)相關(guān)內(nèi)容數(shù)據(jù)資料分為數(shù)值（計(jì)量）資料和分類(lèi)（計(jì)數(shù)和等級(jí)）資料兩大類(lèi)，統(tǒng)計(jì)指標(biāo)因而也分為數(shù)值資料指標(biāo)和分類(lèi)資料指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)可用于統(tǒng)計(jì)描述性分析，也是反映數(shù)據(jù)資料基本特征的最基本的統(tǒng)計(jì)分析方法。使人們準(zhǔn)確、全面了解數(shù)據(jù)資料所包含的信息，以便于在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步完成資料的統(tǒng)計(jì)分析。如均數(shù)，（發(fā)病/死亡）率，OR，RR等。 資料類(lèi)型 可信區(qū)間（confidence intervel,CI）按預(yù)先給定的概率（1-a,常取95%或99%）去估計(jì)未知總體參數(shù)的可能范圍。 可信區(qū)間的計(jì)算主要與標(biāo)準(zhǔn)誤有關(guān)，標(biāo)準(zhǔn)誤愈小，抽樣誤差愈小，可信區(qū)間的范圍就窄，用樣本指標(biāo)估計(jì)總體參數(shù)的可靠性就愈好；

6、可信區(qū)間分類(lèi)資料的指標(biāo)1. EER與CER在循證醫(yī)學(xué)預(yù)防和治療性試驗(yàn)中，率可細(xì)分為EER與CER兩類(lèi)。 EER（experimential event rate）試驗(yàn)組中某事件的發(fā)生率,如對(duì)某疾病采取某些治療措施后該疾病的發(fā)生率。 例如：某醫(yī)師研究了阿司匹林治療心肌梗死的效果EER=an1 =15 125=12%分類(lèi)資料的指標(biāo) CER （control event rate）對(duì)照組中某事件的發(fā)生率,如對(duì)某疾病不采取某些治療措施的發(fā)生率。 例如：某醫(yī)師研究了阿司匹林治療心肌梗死的效果 CER=cn2 =30120=25% 當(dāng)n足夠大，如n100，且樣本率p與1- p均不太小，且np與n(1-p)

7、均大于5時(shí)，可用下式求總體率的1-a可信區(qū)間 率的可信區(qū)間：puaSE 率的標(biāo)準(zhǔn)誤：SE=p(1-p) n分類(lèi)資料的指標(biāo)2. 率差（RD）及可信區(qū)間 在疾病的病因、治療及預(yù)后試驗(yàn)中，常用發(fā)生率來(lái)表示某事件的發(fā)生強(qiáng)度，兩個(gè)發(fā)生率的差即為率差，也稱(chēng)危險(xiǎn)度差（rate difference, risk difference ,RD），其大小可反映試驗(yàn)效應(yīng)的大小，其可信區(qū)間可用于推斷兩個(gè)率有無(wú)差別。兩率差的可信區(qū)間由下式計(jì)算：兩率差的可信區(qū)間：(p1- p2) uaSE兩率差的標(biāo)準(zhǔn)誤：SE (p1- p2) = p1(1- p1) n1+ p2(1- p2) n2分類(lèi)資料的指標(biāo)兩率差為0時(shí)，兩組的某事

8、件發(fā)生率沒(méi)有差別，而兩個(gè)率差的可信區(qū)間不包含0（上下限均大于0或上下限均小于0 ），則兩個(gè)率有差別。反之，兩個(gè)率差的可信區(qū)間包含0，則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2. 率差（RD）及可信區(qū)間 前述阿司匹林治療心肌梗死的效果 CER=25%，EER=12% SE (p1- p2) =0.049 (p1- p2) uaSE=（-0.23，-0.03） 該例兩率差的可信區(qū)間為（-0.23，-0.03），上下限均小于0 （不包含0），兩率有差別。阿司匹林治療心肌梗死的病死率EER=12%，對(duì)照組的病死率CER=25%。 結(jié)論：阿司匹林可降低心肌梗死的病死率。分類(lèi)資料的指標(biāo)2. 率差（RD）及可信區(qū)間分類(lèi)資料的指標(biāo)3

9、.相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及可信區(qū)間 是前瞻性研究中較常用的指標(biāo)，它是暴露組的發(fā)病率（或危險(xiǎn)度） p1與非暴露組（或低暴露組）發(fā)病率（或危險(xiǎn)度）p0之比。 用于說(shuō)明前者是后者的多少倍，常用來(lái)表示暴露與疾病聯(lián)系的強(qiáng)度及其在病因?qū)W上的意義大小。分類(lèi)資料的指標(biāo)若p1和p0是死亡率、病死率、患病率等不利結(jié)局指標(biāo)時(shí)：RR1表示試驗(yàn)因素對(duì)疾病有影響。當(dāng)RR1時(shí)，表示試驗(yàn)因素是疾病的有害因素，且RR越大，試驗(yàn)因素對(duì)疾病的不利影響越大；當(dāng)RR1時(shí)，試驗(yàn)因素是疾病的有益因素，且RR越小，試驗(yàn)因素對(duì)疾病的有益作用就越大；RR1時(shí)，表示試驗(yàn)因素與疾病無(wú)關(guān)；分類(lèi)資料的指標(biāo)若p1和p0是有效率、治愈率等有利結(jié)局指標(biāo)時(shí)：RR1

10、表示試驗(yàn)因素對(duì)疾病有影響。當(dāng)RR1時(shí)，表示試驗(yàn)因素是疾病的有益因素，且RR越大，試驗(yàn)因素對(duì)疾病的有益作用就越大； 當(dāng)RR1時(shí)，表示試驗(yàn)因素是疾病的有害因素，且RR越小，試驗(yàn)因素對(duì)疾病的有害作用越大；RR1時(shí)，表示試驗(yàn)因素與疾病無(wú)關(guān)；分類(lèi)資料的指標(biāo)前述阿司匹林治療心肌梗死的效果阿司匹林治療組病死率p1= 15125 對(duì)照組病死率p0= 30120其RR和可信區(qū)間為：RR= p1p0 = 0.48， （RR）= （0.48）=-0.734SE （RR）= 1r1 +1 r2 1 n1 1n2 = 115+130 1125 1120 =0.289RR的95%可信區(qū)間為： （RR） 1.96SE （R

11、R） =-0.734 1.960.289=（-1.301，-0.167） RR的95%可信區(qū)間為： exp（RR） 1.96SE （RR） = exp （-1.301，-0.167） =（0.272，0.846） 該例RR的95%可信區(qū)間為：（0.272，0.846），該區(qū)間小于1，可以認(rèn)為阿司匹林可降低心肌梗死的發(fā)生率。分類(lèi)資料的指標(biāo)4. OR及可信區(qū)間Odds 1是病例組暴露率p1和非暴露率1-p1的比值， 即Odds1 = p1 （ 1-p1 ）=Odds0是對(duì)照組暴露率p0和非暴露率1-p0的比值， 即Odds0 = p0 （ 1-p0 ）= 而這兩個(gè)比值之比即為比值比（odds ra

12、tio,OR）， 又稱(chēng)機(jī)會(huì)比、優(yōu)勢(shì)比等。b （ a+b ）a （ a+b ）c（ c+d ）d（ c+d ）分類(lèi)資料的指標(biāo)OR計(jì)算的四格表4. OR及可信區(qū)間OR= Odds1 Odds0 = =ad bcp1 （ 1-p1 ）p0 （ 1-p0 ）分類(lèi)資料的指標(biāo)當(dāng)所研究疾病的發(fā)病率較低時(shí)，即a和c均比較小時(shí)，OR近似于RR，故在回顧性研究中可用OR估計(jì)RR，且可以配合logistic回歸數(shù)學(xué)模型進(jìn)行分析。由于前瞻性研究中， RR的可信區(qū)間與OR的可信區(qū)間很相近，且后者計(jì)算簡(jiǎn)便，因而臨床醫(yī)學(xué)可用OR的可信區(qū)間計(jì)算法代替RR的可信區(qū)間的計(jì)算。 OR值的解釋與RR值相同。4. OR及可信區(qū)間分類(lèi)資

13、料的指標(biāo)4. OR及可信區(qū)間 OR值的可信區(qū)間，同樣采用自然對(duì)數(shù)進(jìn)行計(jì)算，即應(yīng)求OR的自然對(duì)數(shù)值（OR）和（OR）的標(biāo)準(zhǔn)誤SE（OR），其計(jì)算公式如下： SE （OR）=1a +1b +1 c + 1d （OR）的1-a可信區(qū)間為： （OR）uaSE （OR） OR的可信區(qū)間為： exp（OR）uaSE （OR）分類(lèi)資料的指標(biāo)4. OR及可信區(qū)間前述阿司匹林治療心肌梗死的效果： 其OR和可信區(qū)間為： OR= ad bc = 1590 30 110 =0.409 OR= (0.409)=-0.894 SE （OR）= 130+1 90 + 1 15 + 1110 = 0.347 OR的95%可信

14、區(qū)間為： （OR） 1.96SE （OR） =-0.894 1.960.347=（-1.574，-0.214） OR的95%可信區(qū)間為： exp（OR） 1.96SE （OR） = exp （-1.574，-0.214） =（0.207，0.807） 該例OR的95%可信區(qū)間為：（0.207，0.807）， 該區(qū)間小于1，可以認(rèn)為阿司匹林可降低心肌梗死。數(shù)值資料的指標(biāo) .描述數(shù)值變量資料的基本特征有兩類(lèi)指標(biāo)： 1.集中趨勢(shì)的指標(biāo)，反映一組數(shù)據(jù)的平均水平； 2.離散程度的指標(biāo)，反映一組數(shù)據(jù)的變異大?。?.兩類(lèi)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用才能全面描述一組數(shù)值變量資料的基本特征數(shù)值資料的指標(biāo).加權(quán)均數(shù)差（weigh

15、ted mean difference, WMD） Var (d)= . 該指標(biāo)以試驗(yàn)原有的測(cè)量單位，真實(shí)地反映了試驗(yàn)效應(yīng)，消除了絕對(duì)值大小對(duì)結(jié)果的影響，在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，該指標(biāo)容易被理解和解釋。(n11)S12 (n21)S22n1 n21n1 n2 n1 n2數(shù)值資料的指標(biāo).標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardised mean difference, SMD） Sc= d=（X1 X2） Sc1-3/（4N-9）Var（d）=N/ n1 n2 d2/2 （N-3.94 ）. SMD可以簡(jiǎn)單的理解為兩均數(shù)差值再除以合并標(biāo)準(zhǔn)差的商，它不僅消除了某研究值的絕對(duì)大小的影響，還消除了測(cè)量單位對(duì)結(jié)果的影響。該

16、指標(biāo)尤其適合于單位不同或均數(shù)相差較大的數(shù)值資料分析。.它是一個(gè)沒(méi)單位的值，對(duì)其分析結(jié)果解釋要謹(jǐn)慎。 合并統(tǒng)計(jì)量的選擇 計(jì)數(shù)資料（二分類(lèi)變量） 可選擇OR，RR，RD作為合并效應(yīng)量，用于描述多個(gè)研究的合并結(jié)果，其結(jié)果的解釋與單個(gè)研究指標(biāo)相同。 計(jì)量資料（數(shù)值變量） 可選擇WMD，SMD作為合并效應(yīng)量。 WMD為兩均數(shù)的差值，消除了多個(gè)研究間的絕對(duì)值大小的影響，以原單位較好的反映了實(shí)驗(yàn)效果。 SMD為兩均數(shù)的差值再除以合并標(biāo)準(zhǔn)差的商，適用于單位不同或均數(shù)相差較大的資料的匯總分析。讓我們來(lái)看看系統(tǒng)評(píng)價(jià)的過(guò)程和內(nèi)容系統(tǒng)評(píng)價(jià)的主要特征全面收集所有有關(guān)研究對(duì)所有納入的研究逐個(gè)進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)聯(lián)合所有研究結(jié)果進(jìn)

17、行綜合分析和評(píng)價(jià)必要時(shí)進(jìn)行 Meta-分析(定量合成的統(tǒng)計(jì)方法)得出綜合結(jié)論（有效、無(wú)效、應(yīng)進(jìn)一步研究)提供盡可能減少偏倚，接近真實(shí)的科學(xué)證據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的要點(diǎn)研究設(shè)計(jì)：需專(zhuān)業(yè)知識(shí)及研究能力嚴(yán)格評(píng)價(jià)：需流行病學(xué)知識(shí)統(tǒng)計(jì)分析：需統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)結(jié)果解釋?zhuān)盒鑼?zhuān)業(yè)及研究能力，客觀，理性基本原則與原始試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類(lèi)似，原始試驗(yàn)以人為研究對(duì)象及單位，系統(tǒng)評(píng)價(jià)以單個(gè)的臨床研究論文為研究對(duì)象及單位 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià) VS 非Cochrane （一般）系統(tǒng)評(píng)價(jià)Meta analysis的原理和基本思想 在用樣本信息推斷總體參數(shù)時(shí)，是存在抽樣誤差的，并且抽樣誤差的大小與樣本量的大小有關(guān)。 統(tǒng)計(jì)學(xué)用抽樣分布的理論來(lái)

18、描述樣本統(tǒng)計(jì)量的變化規(guī)律。基本原理從一個(gè)均數(shù)為1.5，標(biāo)準(zhǔn)差為0.7的正態(tài)總體中進(jìn)行隨機(jī)抽樣，樣本量分別為20，50，100，200，300，500，1000，不同的樣本量均進(jìn)行20次抽樣，共得到140個(gè)樣本。分別計(jì)算每個(gè)樣本的均數(shù)?；驹碛梅讲罘治龅姆椒▽?duì)不同的樣本所對(duì)應(yīng)的總體均數(shù)是否相等進(jìn)行檢驗(yàn)，方差分析的結(jié)果為F=0.862,P=0.878。說(shuō)明140個(gè)樣本對(duì)應(yīng)的總體均數(shù)是相同的。用這140個(gè)樣本的信息來(lái)估計(jì)總體的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，=1.501,=0.699。這樣做的結(jié)果是提高了估計(jì)的精度。 基本原理（理想狀態(tài)） 把不同研究者對(duì)相同問(wèn)題進(jìn)行的研究看作是從同一總體中進(jìn)行抽樣得到的一個(gè)隨機(jī)樣本

19、，如果他們都是按照相同的設(shè)計(jì)得到的研究結(jié)果，并且我們可以獲得每一項(xiàng)研究的結(jié)果，這樣就可以根據(jù)上面的原理得到一個(gè)更為可靠的綜合的結(jié)果。 實(shí)際情況不同作者：所使用的設(shè)計(jì)方案會(huì)有一定的差別選擇的實(shí)驗(yàn)對(duì)象有所不同研究結(jié)果不一定都能發(fā)表到專(zhuān)業(yè)雜志上 因此實(shí)際能夠得到的資料可能是不完整的，甚至是有偏性的，如陽(yáng)性結(jié)果的文章，以及和目前大家普遍能夠接受的觀點(diǎn)一致的文章可能更容易發(fā)表在專(zhuān)業(yè)雜志上。 系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法和步驟擬定研究計(jì)劃收集資料根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究復(fù)習(xí)每個(gè)研究并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估提取信息，填寫(xiě)過(guò)錄表，建立數(shù)據(jù)庫(kù)計(jì)算各獨(dú)立研究的效應(yīng)大小異質(zhì)性檢驗(yàn)敏感性分析總結(jié)報(bào)告 明確研究目的 提出檢驗(yàn)假設(shè)注意特殊的亞

20、組 確定和選擇研究的方法和標(biāo)準(zhǔn) 提取和分析資料的方法和標(biāo)準(zhǔn)一、擬定研究計(jì)劃中華醫(yī)生網(wǎng)收集編目/ 原則 多途徑、多渠道、最大限度 途徑 利用多途徑廣泛收集資料 多種電子資源數(shù)據(jù)庫(kù) 參考文獻(xiàn)的追溯 注意 未正式發(fā)表“灰色文獻(xiàn)”（grey literature）這些文獻(xiàn)中可能包含陰性研究結(jié)果 會(huì)議專(zhuān)題論文 未發(fā)表的學(xué)位論文二、收集資料 專(zhuān)著內(nèi)的章節(jié) 制藥工業(yè)的報(bào)告 臨床試驗(yàn)注冊(cè)登記系統(tǒng) 手工檢索檢索大量的文獻(xiàn)根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行仔細(xì)的篩選挑出合格的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析三、根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究中華醫(yī)生網(wǎng)收集編目/排除Retrieve full textExcludeNot sureI

21、ncludeInclude閱讀標(biāo)題和摘要排除可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)者對(duì)照納入標(biāo)準(zhǔn)排除不肯定合格者納入補(bǔ)充信息納入收集相關(guān)文獻(xiàn)閱讀全文繪制篩選文獻(xiàn)流程圖 收集文獻(xiàn)數(shù)量因不同原因排除文獻(xiàn)的數(shù)量最終納入文獻(xiàn)數(shù)量排除文獻(xiàn)的特征 方法學(xué)質(zhì)量研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程中避免或減小偏倚的程度精確度（隨機(jī)誤差的程度） 一般用可信限的寬度來(lái)表示外部真實(shí)性研究結(jié)果外推的程度四、復(fù)習(xí)每個(gè)研究并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估中華醫(yī)生網(wǎng)收集編目/ 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的方法學(xué)質(zhì)量考察: 受試者分組是否真正隨機(jī)隨機(jī)方案是否隱藏是否詳細(xì)說(shuō)明入選標(biāo)準(zhǔn)組間基線是否可比研究過(guò)程中是否使用了盲法對(duì)失訪、退出及不良反應(yīng)病例是否進(jìn)行了詳細(xì)錄，是否報(bào)告失訪原因是否采

22、用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結(jié)果患者的依從性（compliance）如何例如記分為15分（1或2分：低質(zhì)量，35分：高質(zhì)量）：隨機(jī)化方法恰當(dāng)如計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類(lèi)似的方法(2分)不清楚試驗(yàn)描述為隨機(jī)試驗(yàn)，但沒(méi)有告知隨機(jī)分配產(chǎn)生的方法(1分)不恰當(dāng)如采用交替分配或類(lèi)似方法的半隨機(jī)化(0分)RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)的Jadad 量表盲法：恰當(dāng)使用完全一致的安慰劑或類(lèi)似的方法(2分)不詳試驗(yàn)稱(chēng)為雙盲法，但未交代具體的方法(1分)非盲法未采用雙盲法或盲的方法不恰當(dāng)(0分)失訪與退出：具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由(1分)未報(bào)告撤除或退出的數(shù)目或理由(0分)按事先制定的資

23、料摘錄表內(nèi)容提取相應(yīng)變量并填表用meta分析軟件Review Manager或SPSS、SAS、EXCEL等建立數(shù)據(jù)庫(kù)注意對(duì)計(jì)量資料必須注明單位比較的兩組有均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差；計(jì)數(shù)資料要使用相同的率來(lái)表示雙重錄入五、提取信息，填寫(xiě)過(guò)錄表，建立數(shù)據(jù)庫(kù)中華醫(yī)生網(wǎng)收集編目/提取的主要內(nèi)容：一般資料(試驗(yàn)名稱(chēng)、作者、出處等)質(zhì)量資料(隨機(jī)、盲法、隨訪等)基線資料 (年齡、性別、嚴(yán)重度、病程等)干預(yù)措施資料(治療方法、劑量、療程，對(duì)照措施等)結(jié)局資料(死亡、殘廢、事件數(shù)等)其他通用統(tǒng)計(jì)軟件中有Meta-analysis的程序：STATA SAS WinBUGS NCSS統(tǒng)計(jì)量的選擇（效應(yīng)量/效應(yīng)指標(biāo)的選擇）

24、常用的統(tǒng)計(jì)量（效應(yīng)量）及其概率分布10000個(gè)樣本OR /ln(OR)作為指標(biāo)的頻數(shù)圖10000個(gè)樣本RR /ln(RR)作為指標(biāo)的頻數(shù)圖10000個(gè)樣本率的差值(RD)作為指標(biāo)的頻數(shù)圖通常兩組間比較時(shí) 連續(xù)變量 均數(shù)差值(Mean Difference, MD) 率差（rate/risk difference） 二分變量 比值比（OR） 相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）六、計(jì)算各獨(dú)立研究的效應(yīng)大小中華醫(yī)生網(wǎng)收集編目/Continuous data（連續(xù)變量）Weighted mean difference（WMD）When the same outcome has been measured in the

25、 same way in each trialResult is in natural unitsStandardised mean difference（SMD）When the same outcome has been measured in the different ways in each trialResult needs to be converted into natural units模型的選擇 All observed dispersion reflects sampling error, and study weights are assigned with the g

26、oal of minimizing this within-study error. The summary effect is our estimate of this common effect size.Study weights are assigned with the goal of minimizing both sources of variance. The summary effect is our estimate of the mean of theseeffects.Meta分析中的倒方差方法舉例介紹 EventNo EventTotalInterventionaib

27、in1iControlcidin2i(Sir Richard) Peto Methodvery similar to Mantel-Haenszel method (same 2x2 requirement)對(duì)于2X2表格數(shù)據(jù)，結(jié)果類(lèi)似。computationally somewhat simpler, especially to calculate the confidence interval計(jì)算簡(jiǎn)單，特別是計(jì)算可信區(qū)間。may provide biased results under some circumstances in which Mantel-Haenszel would no

28、t在某些情況下，可能產(chǎn)生有偏倚的結(jié)果。Best applied to RCTs and not observational studies 最好用于RCT和非觀察性研究。Petos method can only be used to pool odds ratios. 僅僅用于合并OR值。Meta分析的目標(biāo) weighted average（加權(quán)后的平均值）加權(quán)平均效應(yīng)的可信區(qū)間Meta分析的核心： -how to Weight（加權(quán)）?The weights are chosen to reflect the amount of information that each trial co

29、ntains. Give more weight to the more informative studies. Weight by: 將較多的權(quán)重分配給能使我們獲得較多信息的研究Size (sample size (n)樣本大小-較多的研究對(duì)象Event rate事件率-較多的臨床事件Homogeneity (inverse of the variance) 同質(zhì)性-較低的變異Quality研究質(zhì)量Other factors其他因素重要性 Meta分析重要的環(huán)節(jié)目 的檢查各個(gè)獨(dú)立研究的結(jié)果是否具有可合并性 產(chǎn)生異質(zhì)性的原因 研究設(shè)計(jì)不同 試驗(yàn)條件不同 試驗(yàn)所定義的暴露、結(jié)局及其測(cè)量方法不同

30、 協(xié)變量的存在注 意 資料的“可合并性”七、異質(zhì)性檢驗(yàn) （heterogeneity）蘋(píng)果能和桔子合并么？異質(zhì)性的檢驗(yàn)是Meta分析過(guò)程中必須進(jìn)行的工作。 -異質(zhì)性的評(píng)價(jià)與合并效應(yīng)評(píng)價(jià)同樣重要。異質(zhì)性評(píng)價(jià)需回答兩個(gè)問(wèn)題:是否存在異質(zhì)性？有多嚴(yán)重？如何解釋和處理異質(zhì)性？ 異質(zhì)性的來(lái)源 臨床異質(zhì)性 方法學(xué)異質(zhì)性 統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性納入研究對(duì)象、干預(yù)措施等原始研究的設(shè)計(jì)類(lèi)型通過(guò)計(jì)算發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Statistical heterogeneity）不同研究間療效之間的變異超過(guò)了隨機(jī)誤差本身所致的變異。 基于數(shù)據(jù)計(jì)算的結(jié)果！用Chi-square（x2）檢驗(yàn)Wi為第i個(gè)研究的權(quán)重；Ti為第i個(gè)研究的效應(yīng)量

31、； 為所有納入研究的平均效應(yīng)量。根據(jù)P值進(jìn)行判斷異質(zhì)性分析P0.10認(rèn)為沒(méi)有異質(zhì)性P0.05認(rèn)為有異質(zhì)性0.05P0.10（需謹(jǐn)慎解釋?zhuān)┳⒁猓篜值為定性判斷，只能說(shuō)有無(wú)異質(zhì)性，不能反映異質(zhì)性的大小。I2：異質(zhì)性的定量分析Q is the chi-squared statistic（卡方統(tǒng)計(jì)量）df is the degrees of freedom（自由度）I2值從0%至100%，0%時(shí)無(wú)異質(zhì)性，I2值越大，異質(zhì)性越大；I2描述了去除抽樣誤差（機(jī)遇）后的異質(zhì)性。一般說(shuō)來(lái)，用I2=25%，或50%，或75%將異質(zhì)性劃分為低，中，高；但不宜機(jī)械應(yīng)用；I2大于50%可認(rèn)為有實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性。 How

32、much is too much heterogeneity？異質(zhì)性的處理忽略異質(zhì)性檢驗(yàn)異質(zhì)性合并解釋固定效應(yīng)模型有異質(zhì)性不合并隨機(jī)效應(yīng)模型亞組分析Meta回歸 Meta分析中異質(zhì)性資料處理的方法檢查一定假設(shè)條件下結(jié)果穩(wěn)定性的方法目的 發(fā)現(xiàn)影響meta分析研究結(jié)果的主要因素解決不同研究結(jié)果的矛盾性發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不同結(jié)論的原因分層分析按不同研究特征，將各獨(dú)立研究分為不同組按Mental-Haenszel法進(jìn)行合并分析比較各組及其與合并效應(yīng)間有無(wú)顯著性差異八、敏感性分析 可以用直觀的圖示方法表示 九、總結(jié)報(bào)告研究結(jié)果(線寬表示其95%CI)研究結(jié)果點(diǎn)估計(jì)值,其大小代表該研究在Meta分析中的權(quán)重?zé)o效應(yīng)線

33、各個(gè)研究合并后的效應(yīng)估計(jì))圖示結(jié)果：常用森林圖 觀察性研究的Meta分析 （Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE） 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析報(bào)告質(zhì)量（the quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trials, QUOROM）進(jìn)行總結(jié)報(bào)告 系統(tǒng)性綜述與Meta-analyses的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)QUOROM評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(the quality of reporting of Meta-analyses)。 適用于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)性研究

34、Meta分析MOOSE評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 適用于觀察性研究Meta分析 QUOROM報(bào)告格式1999 年,加拿大渥太華大學(xué)David Moher 領(lǐng)導(dǎo)的專(zhuān)家小組,對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行了方法學(xué)的評(píng)價(jià),并提出了一套Meta 分析的統(tǒng)一報(bào)告格式,也稱(chēng)評(píng)價(jià)指南. QUOROM聲明the quality of reporting of meta-analyses標(biāo)題二級(jí)標(biāo)題評(píng)價(jià)依據(jù)題目能鑒定出是否為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT) 的Meta分析或系統(tǒng)評(píng)價(jià)摘要用結(jié)構(gòu)式摘要目的明確描述了臨床問(wèn)題資料來(lái)源列出了資料庫(kù)和其他信息來(lái)源評(píng)價(jià)方法描述了選擇標(biāo)準(zhǔn)(即對(duì)象、干預(yù)、結(jié)局和研究設(shè)計(jì))；詳細(xì)描述了真實(shí)性評(píng)價(jià)的

35、方法、資料提取、研究特征資料定量綜合并足以允許重復(fù)結(jié)果納入與排除的RCT的特征描述,定性、定量的結(jié)果(例如點(diǎn)估計(jì)值及可信區(qū)間) 及亞組分析結(jié)論對(duì)主要結(jié)果加以描述引言明確地描述了臨床問(wèn)題,干預(yù)的生物學(xué)合理性和評(píng)價(jià)的理由方法檢索詳細(xì)介紹信息來(lái)源(如資料庫(kù)、注冊(cè)庫(kù)、個(gè)人檔案、專(zhuān)家信息、機(jī)構(gòu)、手工檢索),對(duì)檢索的限制(年代、發(fā)表狀態(tài)、發(fā)表語(yǔ)言等)選擇有納入、排除標(biāo)準(zhǔn)(定義了對(duì)象、干預(yù)、主要結(jié)局和研究設(shè)計(jì))真實(shí)性評(píng)價(jià)有評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)過(guò)程(例如設(shè)盲的情況、質(zhì)量評(píng)價(jià)方法及評(píng)價(jià)結(jié)果)資料提取提取過(guò)程和方法(例如獨(dú)立完成、或復(fù)式進(jìn)行)研究特征描述了研究設(shè)計(jì)的類(lèi)型、對(duì)象特征、干預(yù)方案、結(jié)局定義、研究來(lái)源、臨床異質(zhì)

36、性評(píng)估資料定量綜合主要效應(yīng)測(cè)量指標(biāo)(例如相對(duì)危險(xiǎn)度),合并結(jié)果的方法(統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)與可信區(qū)間) ,缺失資料的處理、統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性評(píng)價(jià),敏感性分析和亞組分析,發(fā)表偏倚的評(píng)估結(jié)果試驗(yàn)流程圖提供Meta分析流程性的概括圖示研究特征描述每一試驗(yàn)的特征(例如年齡、樣本量、干預(yù)、劑量、療程、隨訪期限)資料定量綜合報(bào)告入選的研究的有效性評(píng)價(jià),給出各試驗(yàn)的每一處理組主要結(jié)局的簡(jiǎn)單概括性結(jié)果,提供按意向性分析(ITT) 原則計(jì)算效應(yīng)大小和可信區(qū)間所需要的數(shù)據(jù)(例如四格表資料、均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差、比例數(shù))討論對(duì)關(guān)鍵性結(jié)果進(jìn)行概括,根據(jù)內(nèi)外部真實(shí)性討論臨床相關(guān)性,根據(jù)得到的證據(jù)總和討論結(jié)果,描述潛在的偏倚(例如發(fā)表偏倚),提

37、出將來(lái)研究的線索隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta 分析報(bào)告QUOROM聲明18 項(xiàng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)偏倚及其檢查 偏倚的種類(lèi) 偏倚的檢查中華醫(yī)生網(wǎng)收集編目/發(fā)表偏倚（publication bias） 定位偏倚（location biases） 引用偏倚（citation bias） 多次發(fā)表偏倚（multiplepublication bias） 有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)（biased inclusion criteria） 一、偏倚的種類(lèi)定義 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義的研究結(jié)果較無(wú)顯著性意義和無(wú)效的結(jié)果被報(bào)告和發(fā)表的可能性更大。產(chǎn)生原因醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)表偏倚的問(wèn)題相當(dāng)嚴(yán)重如果meta分析只是基于已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果，可能會(huì)夸大療

38、效，甚至得到一個(gè)虛假的療效（一）發(fā)表偏倚 解決辦法好的meta分析應(yīng)包括所有與課題有關(guān)的可獲得的資料，但應(yīng)盡最大可能收集未發(fā)表的研究先行將所有的RCT進(jìn)行登記，通過(guò)這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結(jié)果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，計(jì)算拒絕結(jié)論所需的未發(fā)表研究數(shù)量的大小，評(píng)估發(fā)表偏倚對(duì)研究結(jié)果的影響 定 義 在已發(fā)表的研究中，陽(yáng)性結(jié)果的文章更容易以英文發(fā)表在國(guó)際性雜志，被引用的次數(shù)可能更多，重復(fù)發(fā)表的可能性更大，從而帶來(lái)文獻(xiàn)定位中的偏倚。產(chǎn)生原因 英語(yǔ)偏倚（English language bias） 文獻(xiàn)庫(kù)偏倚（Database bias）（二）定位偏倚 產(chǎn)生原因支持陽(yáng)性結(jié)果的研究比不支

39、持的研究可能更多地被作為參考文獻(xiàn)加以引用雜志的知名度對(duì)文章的引用也會(huì)產(chǎn)生影響 （三）引用偏倚產(chǎn)生原因陽(yáng)性結(jié)果的研究更容易多次發(fā)表或作為會(huì)議報(bào)告，這就使得這些文章更容易被查到并納入Meta分析中Meta分析中如果包括重復(fù)數(shù)據(jù)會(huì)高估療效 （四）多次發(fā)表偏倚產(chǎn)生原因通常文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)由熟悉所研究領(lǐng)域的調(diào)查者來(lái)制定，那么這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)就可能受調(diào)查者知識(shí)的影響對(duì)入選標(biāo)準(zhǔn)的處理可能導(dǎo)致某些陽(yáng)性結(jié)果的研究被選擇，而陰性結(jié)果的研究被排除（五）有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)Meta分析檢查上述偏倚的最佳途徑 先根據(jù)一個(gè)基本的入選標(biāo)準(zhǔn)收集全部的研究再考慮不同的入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行徹底的敏感性分析檢查偏倚的程度漏斗圖分析（funnel plots）計(jì)算失安全數(shù)（fail-safe number，Nfs）二、偏倚的檢查漏斗圖 相對(duì)于樣本量的效應(yīng)值，是以研究的效應(yīng)估計(jì)值作為橫坐標(biāo)，樣本量作為縱坐標(biāo)畫(huà)出的散點(diǎn)圖漏斗圖分析 1.根據(jù)圖形的不對(duì)稱(chēng)程度判斷Meta分析中偏倚有無(wú) 2.基于治療效應(yīng)的精確度隨樣本量增大而增加這