VEGF在胃癌的地位和apatinib作用機(jī)制教學(xué)課件

1、VEGF在胃癌的地位和阿帕替尼作用機(jī)制.VEGF在胃癌的地位和阿帕替尼作用機(jī)制.180019711983 & 19891787最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的發(fā)表: Judah Folkman 提出腫瘤生長(zhǎng)是血管生成依賴的2一些德國(guó)病理學(xué)家觀察到部分人類(lèi)腫瘤高度血管化, 從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF31990s血管生成理論的研究進(jìn)展Ferrara.N與他的同事確立了VEGF的重要地位4VEGF1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3

2、.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; .180019711983 & 19891787最初描述血管生Folkman J. N Engl J Med.1971Nov 18;285(21):1182-6.腫瘤生長(zhǎng)與新生血管生成息息相關(guān)1971 年， Folkman提出腫瘤生長(zhǎng)有賴于新生血管形成，相關(guān)因子刺激血管生成的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞快速生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間具有雙向促進(jìn)的關(guān)系。.Folkman J. N Engl J Med.1971VEGFR通路是最重要的

3、血管生成通路血管生成淋巴管生成Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol.2009 Sep;6(9):507-18.VEGFR通路是最重要的血管生成通路血管生成淋巴管生成Gro血管生成同樣在胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用VEGF-A、VEGFR-1在胃癌表達(dá)明顯增高P=0.02P0.0001血濃度(pg/mL)Al-Moundhri MS,et al. World J Gastroenterol.2008 Jun 28;14(24):3879-83.血管生成同樣在胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用VEGF-A、血管生成與胃癌患者的預(yù)后密切相關(guān)一項(xiàng)meta分析，納入44項(xiàng)

4、已發(fā)表的研究，包括4794例術(shù)后患者。研究VEGF亞型對(duì)總生存率（OS）的預(yù)測(cè)，包括組織VEGF、血VEGF，組織VEGF-C、組織VEGF-D。Liu L,et al. Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.血管生成與胃癌患者的預(yù)后密切相關(guān)一項(xiàng)meta分析，納入44項(xiàng)胃癌組織VEGF高表達(dá)死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高Liu L,et al. Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.胃癌組織VEGF高表達(dá)死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高Liu L,et alVEGF高表達(dá)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高亞裔胃癌患者中更為明顯分析人群HR（95%CI）Z

5、值（P值）總體人群2.13（1.71-2.65）6.82（P0.00001）非亞裔人群1.78（0.90-3.51）1.67（P=0.09）亞裔人群2.18（1.74-2.75）6.67（P0.00001)Liu L,et al. Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.VEGF高表達(dá)的胃癌患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)較低表達(dá)者升高1倍多.VEGF高表達(dá)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高亞裔胃癌患者中更為明顯分胃癌組織VEGF高表達(dá)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)亦顯著升高VEGF高表達(dá)的胃癌患者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較低表達(dá)者升高1倍多Liu L,et al. Asian Pac JCancerPrev.20

6、12;13(7):3089-97.胃癌組織VEGF高表達(dá)疾病進(jìn)展VEGF高表達(dá)的胃癌患者，疾病抗血管生成是腫瘤治療重要靶點(diǎn)Hanahan D,et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.抗血管生成是腫瘤治療重要靶點(diǎn)Hanahan D,et al.抗血管生成治療胃癌的作用機(jī)制阻斷新生血管的生成，餓死腫瘤誘導(dǎo)異常血管的退化介導(dǎo)免疫系統(tǒng)，攻擊腫瘤克服胃癌對(duì)鉑類(lèi)的耐藥.抗血管生成治療胃癌的作用機(jī)制阻斷新生血管的生成，餓死腫瘤.VEGFR-TKI抑制VEGF依賴的血管內(nèi)皮細(xì)胞活性對(duì)照組SU11248SU11248作用后，血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移能力明顯下降（n=12, P0.000

7、1)TKI抑制VEGF依賴的血管內(nèi)皮細(xì)胞活性誘導(dǎo)現(xiàn)存腫瘤血管退化抑制腫瘤新生血管生成腫瘤血管滲出減少抑制腫瘤細(xì)胞增殖，導(dǎo)致腫瘤壞死，侵襲能力下降Katherine L, et al. Angiogenesis, 2004.VEGFR-TKI抑制VEGF依賴的血管內(nèi)皮細(xì)胞活性對(duì)照組VEGFR-TKIs可抑制毛細(xì)血管管腔成型Katherine L, et al. Angiogenesis, 2004對(duì)照組SU11248平均毛細(xì)血管管腔計(jì)數(shù)HUVEC細(xì)胞種植至24孔板，7h后即有毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)形成SU11248作用后，減弱HUVEC細(xì)胞功能，破壞毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)發(fā)生凋亡樣改變，出現(xiàn)核濃縮血

8、管內(nèi)皮細(xì)胞具有形成毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)的功能，是腫瘤血管新生必需的前提結(jié)構(gòu)SU11248組毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)比例明顯減少（P0.0001).VEGFR-TKIs可抑制毛細(xì)血管管腔成型Katherine抗血管生成藥物抑制新生血管形成LLC細(xì)胞種植前SU11248作用24h后LLC細(xì)胞種植前LLC細(xì)胞種植后216hLLC細(xì)胞種植后144hLLC細(xì)胞種植后24hSU11248作用144h后SU11248作用216h后種植腫瘤細(xì)胞后，分泌VEGF，血管新生啟動(dòng)24h后，現(xiàn)存微血管滲出增多144h后，出現(xiàn)新生血管芽生，血管系統(tǒng)開(kāi)始重構(gòu)216h后，腫瘤新生血管生成，新的血管系統(tǒng)形成種植腫瘤細(xì)胞后，分泌VEGF，此時(shí)

9、加入SU11248SU11248處理24h后，未見(jiàn)腫瘤血管結(jié)構(gòu)形成144h后，現(xiàn)存的血管開(kāi)始擴(kuò)張，血管塌陷216h后，現(xiàn)存血管完全破壞，并被周?chē)M織吸收，最終抑制腫瘤生長(zhǎng)Katherine L, et al. Angiogenesis, 2004.抗血管生成藥物抑制新生血管形成LLC細(xì)胞種植前SU11248對(duì)照組SU11248SU11248SU11248*P0.05; *P0.01與對(duì)照組相比，20mg/kg SU11248：降低VEGFR依賴的微血管密度促進(jìn)腫瘤現(xiàn)存微血管退化Dan Huang, et al. CCR, 2010VEGFR-TKI促進(jìn)腫瘤微血管退化.對(duì)照組SU11248SU1

10、1248SU11248*P0.0介導(dǎo)免疫系統(tǒng)，攻擊腫瘤胃癌患者中，VEGF表達(dá)與樹(shù)突狀細(xì)胞的分泌密切相關(guān) （VEGF高表達(dá)者，樹(shù)突狀細(xì)胞分泌較少）樹(shù)突狀細(xì)胞可介導(dǎo)免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤，分泌少的胃癌患者預(yù)后較差（p10000580-FLT-3-58-與同類(lèi)小分子酪氨酸激酶抑制劑相比， 阿帕替尼對(duì)VEGFR-2具有更強(qiáng)的選擇性。.阿帕替尼對(duì)受體酪氨酸激酶活性的影響作用靶點(diǎn)IC50（nM）阿阿帕替尼研發(fā)歷程一覽表Phase IPhase IIPhase IIIPre-clinical完成臨床前藥理毒理IND資料2006.2獲得I期臨床批件2007.4I期臨床研究完成2009.5獲得II/III期臨床批件2007.5I期臨床研究啟動(dòng)2011.12013.5III期（胃癌）研究啟動(dòng)CDE預(yù)審2010.10II期（胃癌）研究完成2008.82009.6II期（胃癌）研究啟動(dòng)III期（胃癌）研究結(jié)束2013.9.阿帕替尼研發(fā)歷程一覽表Phase IPhase IIPhas已上市VEGFR TKIs列表及對(duì)比適應(yīng)癥靶點(diǎn)VEGFR2 IC50(nM)中國(guó)上市阿帕替尼晚期胃癌VEGFR122索拉非尼晚期腎癌、晚期肝癌VEGFR 123、KRAS、RET、FLT390舒尼替尼晚期腎癌、GIST、PNETVEGFR123、RET、CSF1R、c-KIT9pazopanib