臨床毒理學(xué)：有毒植物

1、1有 毒 植 物2前言全世界約有高等植物30萬(wàn)種,至少數(shù)千種有毒。美國(guó)Gadd 1980年統(tǒng)計(jì)了世界各地的有毒植物共計(jì)118科,866屬,1938種。1998年美國(guó)毒物中心報(bào)道了122578例接觸植物中毒的病例，但沒(méi)有死亡病例。3大豕草毒蘑菇42014年3月16日，家住東莞謝崗五星村的劉志武帶一雙兒女去謝崗銀瓶山爬山，采摘了十幾棵野蘑菇回家，并于當(dāng)天晚上將蘑菇做成了菜，結(jié)果一家三口重度中毒昏迷住進(jìn)了醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)室，由于中毒太深，一家三口相繼搶救無(wú)效死亡了。幾天前，記者與劉志武的家屬在東莞市人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室的探望通道內(nèi)看到蘇醒后的劉志武還能活動(dòng)下雙手，這一度讓他的家屬看到了生的希望，但噩耗終

2、究還是傳來(lái)了。據(jù)劉志武的醫(yī)生說(shuō)，蘑菇中毒的患者存在這樣一種“治愈”的假象，各種數(shù)據(jù)表面上已經(jīng)恢復(fù)到了正常，但過(guò)了幾天，已經(jīng)被毒液滲透了的內(nèi)臟開(kāi)始突然衰竭，迅速導(dǎo)致人的死亡。國(guó)家食藥監(jiān)管總局發(fā)出預(yù)防野生毒蘑菇中毒消費(fèi)提示指出，毒蘑菇中毒后，病情兇險(xiǎn)，病死率高，且沒(méi)有特效療法，預(yù)防毒蘑菇中毒的根本辦法就是不要采食野生蘑菇。5前言許多有毒植物含有可以通過(guò)血腦屏障藥物活性的物質(zhì)，引起一系列的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）癥狀：譫妄、癲癇發(fā)作、鎮(zhèn)靜、幻覺(jué)等。常見(jiàn)的CNS活性的生物堿有曼佗羅中的東莨菪堿（scopolamine)、煙草植物中的尼古?。╪icotine)、毒人參中的毒芹堿（coniine) 以及罌粟

3、中的嗎啡（morphine)等。本節(jié)主要闡述常見(jiàn)的致CNS毒性的植物。61.含阿托品及其相關(guān)生物堿的植物許多茄科植物含有一系列化學(xué)和藥理性質(zhì)相近的抗膽堿能生物堿，如莨菪堿、阿托品和東莨菪堿。1998年美國(guó)毒物中心報(bào)道的毒物中毒，有1025例表現(xiàn)為抗膽堿能效應(yīng)，其中35例有致命危險(xiǎn)。莨菪堿主要存在于莨菪中；阿托品主要存在于顛茄中；東莨菪堿主要存在于曼陀羅草中。7含阿托品及其相關(guān)生物堿的植物毒性作用阿托品是毒蕈堿受體拮抗劑，能夠抑制平滑肌、心肌、腺細(xì)胞、自主神經(jīng)節(jié)和CNS中的乙酰膽堿與毒蕈堿膽堿能受體結(jié)合。低劑量患者可出現(xiàn)輕微的口干、心博徐緩，較高劑量的患者表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速、瞳孔放大、干熱、皮膚潮紅

4、、幻覺(jué)、譫妄和昏迷。8含阿托品及其相關(guān)生物堿的植物東莨菪堿進(jìn)入CNS較快，在低劑量時(shí)就可以引起嗜睡、欣快、定向障礙、幻覺(jué)、譫妄和遺忘。低劑量的阿托品和東莨菪堿都會(huì)使心率減慢，高劑量時(shí)阿托品引起持續(xù)心動(dòng)過(guò)速，而東莨菪堿引起暫時(shí)性心動(dòng)過(guò)速。此類植物中毒出現(xiàn)癥狀的時(shí)間因中毒途徑而異，一般持續(xù)1248h，例如吸茄科植物的葉子做的煙或飲用葉子熬的汁湯，癥狀立即出現(xiàn)；而直接食用葉子或其它部分，癥狀出現(xiàn)會(huì)延遲到幾小時(shí)后。9含阿托品及其相關(guān)生物堿的植物臨床表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：不安、易怒、煩躁、散瞳、意識(shí)錯(cuò)亂、定向障礙、行為古怪、幻覺(jué)、譫妄、昏迷、癲癇、健忘；眼睛：散瞳、縮瞳反應(yīng)消失、視力模糊；皮膚：皮膚和粘膜干

5、、熱、潮紅；心血管：竇性心動(dòng)過(guò)速；胃腸道：口干、吞咽困難、腸動(dòng)力減弱；泌尿系統(tǒng)：尿潴留；其他：發(fā)熱。10含阿托品及其相關(guān)生物堿的植物診斷主要依據(jù)飲食史和典型的抗膽堿能興奮癥狀和體征，在胃腸道找到相應(yīng)的種子或植物殘留有助于明確診斷。血液測(cè)量可能造成中毒的成分含量。對(duì)于那些躁狂表現(xiàn)明顯，尤其是需要理化措施控制以及反復(fù)癲癇發(fā)作的患者，必須監(jiān)測(cè)血清磷酸肌酸酶和尿中肌紅蛋白含量。治療主要包括支持治療、活性炭胃腸道去毒、苯二氮卓類和適量的毒扁豆堿。112. 含尼古丁及其相關(guān)生物堿的植物流行病學(xué)研究表明，煙草中毒是一種成上升趨勢(shì)的大眾流行病。目前每年有300多萬(wàn)人死于與吸煙有關(guān)的疾病。1998年美國(guó)毒物中心

6、報(bào)道8937例煙草產(chǎn)品中毒的患者，植物引起237例額外的尼古丁中毒，9例涉及接觸農(nóng)藥中的尼古丁。許多植物含有生物堿，引起類似尼古丁中毒的臨床表現(xiàn)，這些生物堿包括毒芹堿、尼古丁、新煙堿、山梗菜堿（洛貝林）等。12含尼古丁及其相關(guān)生物堿的植物尼古?。╪icotine）主要來(lái)源于煙葉類產(chǎn)品，包括香煙、鼻煙以及咀嚼的煙草。尼古丁是一種略帶苦味、弱堿性、揮發(fā)性的液體生物堿，是一種作用于神經(jīng)系統(tǒng)的劇毒物質(zhì)，是煙草中危害人體健康的主要成分之一。13含尼古丁及其相關(guān)生物堿的植物病理生理尼古丁與尼古丁膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生初激化作用，隨后出現(xiàn)去極化停滯期，使受體麻痹?？傂?yīng)是尼古丁對(duì)所有作用位點(diǎn)的激發(fā)和抑制效應(yīng)的總

7、和，同時(shí)機(jī)體作出相應(yīng)的反射性應(yīng)答。低劑量的尼古丁可刺激腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺，擬交感神經(jīng)作用明顯。高劑量的尼古丁對(duì)副交感神經(jīng)的刺激作用，以及對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)肌肉的阻滯作用都很明顯。14含尼古丁及其相關(guān)生物堿的植物臨床表現(xiàn)消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹痛、口腔燒灼感、腹瀉腺體：出汗、流涎、肺內(nèi)腺體的分泌量增加，流淚心血管系統(tǒng)：面色蒼白、一過(guò)性高血壓、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、竇性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)、心悸神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡、煩躁、瞳孔縮小或瞳孔散大、頭痛、眩暈、失眠、意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作、昏迷呼吸系統(tǒng)：呼吸急促、窒息、呼吸過(guò)緩、呼吸抑制神經(jīng)肌肉系統(tǒng)：乏力、震顫、肌束震顫、肢體痙攣、肌張力減退、反射減弱。15含尼古丁及其

8、相關(guān)生物堿的植物治療如果懷疑攝入了大量尼古丁，應(yīng)該盡快經(jīng)口給予活性炭治療，以清除殘留在胃內(nèi)的尼古丁；如果通過(guò)皮膚吸入，應(yīng)該立即脫掉衣服，用肥皂和水將皮膚徹底洗凈，然后服用高劑量的活性炭；使用阿托品滴劑治療副交感神經(jīng)興奮引起的支氣管分泌物過(guò)量；持續(xù)性房性心率不齊可以使用速效地高辛和普萘洛爾治療；其他癥狀如癲癇和低血壓采用常規(guī)的支持治療和對(duì)癥治療。163. 興奮劑性植物具有興奮性質(zhì)的植物引起CNS抑制，可出現(xiàn)焦慮、失眠和癲癇發(fā)作。典型的植物如毒芹，又名野芹菜、毒人參、白頭翁。常見(jiàn)的毒芹有水生斑點(diǎn)毒芹、長(zhǎng)命竹、毒歐洲防風(fēng)根、假歐芹。這些植物還有毒生物堿野芹毒素。人攝入一小塊根就能致死。據(jù)報(bào)道，美國(guó)因

9、水生斑點(diǎn)毒芹中毒的總死亡率近30。馬錢子屬、洋臘梅屬、蝙蝠葛屬、楝樹(shù)等植物也具有興奮效應(yīng)，這些植物中往往含有麻黃素、咖啡因、印防己毒素及其類似物質(zhì)。 17興奮劑性植物毒性作用野芹毒素是一種不飽和脂肪乙醇，受膽堿能刺激產(chǎn)生毒性。癲癇發(fā)作是最嚴(yán)重的表現(xiàn)，起初受毒蕈堿受體調(diào)節(jié)表現(xiàn)為低血壓和心動(dòng)徐緩，接著尼古丁受體興奮，出現(xiàn)高血壓和心動(dòng)過(guò)速。印防己毒素是一種GABA拮抗劑，它通過(guò)作用大腦髓質(zhì)和皮質(zhì)、呼吸道、血管收縮以及自主系統(tǒng)產(chǎn)生CNS興奮效應(yīng)。馬錢子干擾突觸后甘氨酸結(jié)合，抑制神經(jīng)傳遞，使腦干和脊髓散失運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的抑制功能。18興奮劑性植物臨床表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：劇烈強(qiáng)直性痙攣或癲癇發(fā)作、焦慮、緊張、失眠

10、、震顫、眩暈、幻覺(jué)等眼：瞳孔散大肺部：支氣管分泌亢進(jìn)、氣道緊張、發(fā)紺心血管：心動(dòng)過(guò)速或心博徐緩、高血壓胃腸道：噴射性嘔吐、腹瀉、腹痛、流涎泌尿生殖系統(tǒng)：肌紅蛋白尿、腎功能衰竭肌肉骨骼/周圍神經(jīng)系：肌肉僵直、橫紋肌溶解其他：高熱、乳酸性酸中毒19興奮劑性植物治療包括支持性治療、控制癲癇發(fā)作和胃腸道去毒；嚴(yán)重的患者必須持續(xù)心臟監(jiān)測(cè)；馬錢子中毒的患者應(yīng)嚴(yán)格避免刺激；橫紋肌溶解和肌紅蛋白尿有引起腎功能衰竭的可能，所以馬錢子中毒的患者禁用酸性利尿劑。204. 引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的植物CNS抑制是許多有毒植物的毒性表現(xiàn)之一，由于食用的植物種類、部分以及劑量不同，引起的抑制癥狀的程度從嗜睡到昏迷不一。有些

11、植物具有鎮(zhèn)靜催眠作用，常被用來(lái)制成草藥，例如春黃菊、蛇麻子、熏衣草等。有些植物含有阿托品或尼古丁類生物堿，它們引起中毒時(shí)，CNS抑制癥狀接著興奮癥狀發(fā)生。21引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的植物臨床表現(xiàn)CNS癥狀可概括為冷漠、乏力、嗜睡和昏迷，同時(shí)伴有其他毒性癥狀，如腹痛、痙攣、嘔吐、腹瀉、流涎、出汗、麻痹、心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速以及低血壓和節(jié)律失常等。治療主要包括胃腸排毒和支持性治療，出現(xiàn)癥狀的患者或大量食用的成人考慮給予活性炭；一旦出現(xiàn)意識(shí)障礙或呼吸抑制，立即采用呼吸機(jī)。225. 有心血管毒性的植物引起心血管毒性的植物所含有的五種最常見(jiàn)效應(yīng)物質(zhì)為：1）強(qiáng)心苷；2）心血管甾體或生物堿；3）膽堿能毒素；4）

12、抗膽堿能毒素；5）腎上腺素物質(zhì)。這些植物引起心血管毒性的途徑包括食用、飲用或吸入。死亡率不高，引起死亡的主要是強(qiáng)心苷、生物堿類物質(zhì)。23有心血管毒性的植物臨床表現(xiàn)毛地黃：含洋地黃毒苷、地高辛，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、流涎等。夾竹桃：含歐夾竹桃苷丙、夾竹桃苷等毒素，臨床表現(xiàn)為腹痛、視力模糊、低血壓、心博徐緩、心臟傳導(dǎo)阻滯、室性心律異常、意識(shí)錯(cuò)亂、譫妄、嗜睡、癲癇發(fā)作。與夾竹桃引起的癥狀類似的植物還有鈴蘭、紅豆杉、羊角拗屬、美尖藥木、箭毒、海蔥等，它們所含毒素不一。24有心血管毒性的植物實(shí)驗(yàn)室檢查電解質(zhì)、血液尿素氮（BUN）、肌酐、血糖檢測(cè)和尿液分析有助于診斷。電解質(zhì)檢測(cè)尤為重要。一旦出現(xiàn)高鉀

13、血癥，應(yīng)該考慮強(qiáng)心苷中毒。25有心血管毒性的植物治療強(qiáng)心苷類：活性炭、補(bǔ)液、糾正電解質(zhì)、止吐；阿托品0.5mg靜脈注射（小兒0.02mg/kg）；地高辛抗體類固醇強(qiáng)心藥類：活性炭、考慮用聚二乙醇溶液進(jìn)行全腸道清洗生物堿、萜類化合物：補(bǔ)液、糾正電解質(zhì)、止吐藥；阿托品；阿托品0.5mg/kg靜脈注射（小兒0.02mg/kg）治療心動(dòng)過(guò)緩；利多卡因等治療心動(dòng)過(guò)速。膽堿能生物堿：活性炭、止吐藥；阿托品0.5mg靜脈注射（小兒0.02mg/kg），必要時(shí)重復(fù)使用?？鼓憠A能生物堿和腎上腺素：活性炭；苯二氮卓類266. 有胃腸道毒性的植物主要闡述引起早期胃腸道效應(yīng)的植物,它們可以分為3類： 1）引起口腔刺激

14、的植物； 2）引起胃腸不適的植物； 3）以胃腸癥狀為先，但可引起其它系統(tǒng)毒性的植物。引起胃腸刺激的植物種類繁多，幾乎所有的植物都能引起惡心、嘔吐等癥狀。這些植物中一般含有某種毒性物質(zhì)，如強(qiáng)心苷或毒生物堿等。27有胃腸道毒性的植物臨床表現(xiàn)口腔刺激：海芋科如花葉萬(wàn)年青、喜林芋屬、天南星屬等，辣椒科如紅辣椒、墨西哥胡椒；胃腸刺激：塊根類如冬青、商陸，球莖類如風(fēng)信子、星花屬、水仙屬等；其他系統(tǒng)毒性伴有早期胃腸癥狀：茄科生物堿如發(fā)芽土豆、木顛茄、歐洲南蛇騰、冬珊瑚等，含毒蛋白植物如蓖麻子、相思子，有絲分裂抑制劑如秋番紅花、牽?；ā⒍茼?yè)鬼臼。28有胃腸道毒性的植物治療包括以下要點(diǎn)： 1）鑒定藥物種類； 2

15、）支持療法，保證氣道通暢，保證體液和電解質(zhì)平衡； 3）胃腸道排毒：吐根糖漿用于蓖麻子或相思子中毒；胃管排毒只限于有嚴(yán)重毒性的植物中毒；活性炭用于食入大量植物者；全腸道灌洗用于蓖麻子、相思子或其它種子中毒。 4）進(jìn)一步觀察毒性發(fā)展，采取相應(yīng)措施。1978年9月8日夜里11:13，Georgi Marcov先生入住Balham市圣雅各醫(yī)院，主訴高熱，無(wú)力，肌肉痛，惡心嘔吐?；颊呖雌饋?lái)有些神志不清，且言語(yǔ)困難，Marcov認(rèn)為某個(gè)人想要?dú)⑺浪?，并且感到大腿背后有疼痛。生命體征如下：體溫39.4 度心率121 次/min血壓 135/70體檢發(fā)現(xiàn)右大腿處有直徑為6cm的硬結(jié)及炎癥，患側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大

16、并有疼痛。29案例分析Marcov的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為10600/mm3，右大腿X線檢查未見(jiàn)明顯異物。3次血培養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。在與主治醫(yī)生面談時(shí)，Marcov的妻子作了如下陳述：她丈夫是知名的持不同政見(jiàn)者，目前被保加利亞政府流放。在英國(guó)的時(shí)候，Marcov先后成為BBC、CIA資助的Radio Free Europe 和德國(guó) 之聲（Deutsche Welle）的廣播新聞?dòng)浾吆蜁r(shí)事評(píng)論員。他對(duì)保加利亞領(lǐng)導(dǎo)人的尖銳批判言論威脅到了其個(gè)人生命安全，這個(gè)消息是倫敦警察廳傳出來(lái)的。她說(shuō)，Marcov從今年初開(kāi)始便不斷接到恐嚇電話，最近一次來(lái)電時(shí)間是1978年8月，一名男子告誡Marco

17、v，他將死于“自然原因”，被一種西方國(guó)家無(wú)法查明及治療的毒物所殺死。同時(shí)她描述了當(dāng)天Marcov先生在公交車站的經(jīng)歷。30醫(yī)生按照不明原因的敗血癥對(duì)Marcov進(jìn)行了治療，但他的肌痛和精神錯(cuò)亂仍在繼續(xù)，并且病情迅速惡化。在被收住院的第2天下午6:30，Marcov突然出現(xiàn)低血壓及心動(dòng)過(guò)速，脈率達(dá)到了160 次/min，體溫下降，并伴有發(fā)汗和眩暈。血管塌陷，出現(xiàn)休克癥狀。白細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)到了26300/mm3。Marcov被轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室。在病情發(fā)作的第3天出現(xiàn)無(wú)尿及嘔血癥狀，胸部X線檢查提示輕度彌漫性肺水腫（圖），心電圖檢查呈完全性房室傳導(dǎo)阻滯。311978年9月11日早晨10:40，49歲的Ge

18、orgi Marcov不治身亡。初步診斷死因?yàn)椤皵⊙Y可能源于腎功能衰竭”。第2天，在Wandsworth公共停尸房進(jìn)行了尸檢。結(jié)果顯示，Malchov先生的肺內(nèi)充滿了液體，而他的肝臟因?yàn)檠褐卸径軗p。他的小腸、淋巴結(jié)和心臟布滿小出血點(diǎn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)33200/mm3。 尸檢時(shí)，從死者右大腿上直徑約為2 mm的傷口周圍切取組織。Porton Down英國(guó)政府防化機(jī)構(gòu)的檢驗(yàn)員們?cè)谶@塊組織中發(fā)現(xiàn)了一粒奇怪的針頭大小的金屬小球，直徑為1.53 mm（圖），上有2個(gè)直徑為0.34 mm且相互垂直的小孔，在小球內(nèi)部形成了一個(gè)完好的“X”形小洞。后經(jīng)相關(guān)部門的調(diào)查，為雨傘擊發(fā)的含蓖麻毒素金屬?gòu)椫椤?2Sally Krasne, PhD, UCLA David Geffen33蓖麻毒素（Ricin）進(jìn)出細(xì)胞的途徑 蓖麻毒素依靠B鏈上的半乳糖結(jié)合位點(diǎn)與細(xì)胞表面含末端半乳糖殘基的糖蛋白或糖脂等受體結(jié)合，促進(jìn)整個(gè)毒素分子以內(nèi)陷或內(nèi)吞方式進(jìn)入細(xì)胞。34進(jìn)入細(xì)胞以后，大部分轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體被降解，或被轉(zhuǎn)運(yùn)