腎氣丸劑量配比變課件

1、 腎氣丸劑量配比變化對(duì)腎損傷大鼠腎功能影響的研究 研究生姓名 鄭興剛 指 導(dǎo) 教 師 陶漢華 教授 論文框架理論探討 一 腎氣丸方藥相關(guān)問(wèn)題探討 二 腎氣丸組方思想探討 三 腎氣丸的組方特點(diǎn) 四 腎氣丸成方的現(xiàn)代藥理研究 五 歷史上腎氣丸劑量配比變化的文獻(xiàn)考證 六 腎氣丸抗慶大霉素腎毒性的作用實(shí)驗(yàn)研究 一 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?二 實(shí)驗(yàn)材料 三 實(shí)驗(yàn)方法 四 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 一 腎氣丸方藥相關(guān)問(wèn)題探討（一） 方名 腎氣丸因首見(jiàn)于金匱要略，故又有“金匱腎氣丸”之稱，在原著中該方主治五種病癥有三種稱謂，治腳氣入腹者名為崔氏八味丸；治虛勞腰痛者名為八味腎氣丸；治痰飲、消渴、女子轉(zhuǎn)胞者名為腎氣丸，方名雖異，實(shí)為一方。（

2、現(xiàn)在市場(chǎng)上銷售的金匱腎氣丸并非仲景原方，而與南宋嚴(yán)用和的濟(jì)生腎氣丸比較接近。兩者的不同在于嚴(yán)氏的濟(jì)生腎氣丸中用酒浸的川牛膝、酒蒸的車前子及炒山藥，而金匱腎氣丸在現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中所用牛膝不用炮制、車前子用鹽炙且山藥也不炒用?，F(xiàn)在市場(chǎng)上銷售的與仲景腎氣丸原方比較接近一點(diǎn)的還有桂附地黃丸，但桂附地黃丸所用地黃為熟地黃，肉桂及附子的量也與仲景原方不同。）腎氣丸方藥相關(guān)問(wèn)題探討（二）藥物組成 在金匱要略中腎氣丸組成見(jiàn)于二處，先見(jiàn)于中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治第五，后見(jiàn)于婦人雜病脈證并治第二十二，其藥味組成、用量及制法完全相同。對(duì)于方中干地黃是后世的生地黃還是熟地黃有不同的認(rèn)識(shí)。據(jù)神農(nóng)本草經(jīng)、別錄、本草綱目和全國(guó)中藥

3、炮制規(guī)范、實(shí)用中藥炮制學(xué)等的相關(guān)記載，可以看出名醫(yī)別錄所載生地黃與徐大椿所說(shuō)的生地黃一致，乃新掘的地黃鮮根莖即當(dāng)前所用的鮮地黃不是生地黃；（仲景腎氣丸中所用干地黃與本經(jīng)、本草綱目及徐大椿所說(shuō)的干地黃一致，相當(dāng)于當(dāng)前所用之生地黃不是熟地黃。） 對(duì)仲景方中所用“桂枝”一藥，歷代醫(yī)家的認(rèn)識(shí)頗不一致。醫(yī)圣制方用藥多以本經(jīng)之藥物學(xué)知識(shí)為基礎(chǔ)。整部傷寒雜病論共用本經(jīng)所載藥物達(dá)136種，占該書用藥總數(shù)的80%以上，其中不載于本經(jīng)的30余種藥物均被名醫(yī)別錄一一收載。仲景方中用桂枝者達(dá)74首之多，但本經(jīng)、名醫(yī)別錄甚或唐以前的本草著作中卻查無(wú)此名，出現(xiàn)鮮見(jiàn)的方劑用藥與本草記載相脫離的情況。眾所周知，方藥之間的源流

4、發(fā)展關(guān)系，方劑是由單味藥到多味藥的反復(fù)運(yùn)用中形成的，為中醫(yī)用藥治病的一大飛躍。仲景絕不可能在前人對(duì)桂枝一藥毫無(wú)認(rèn)識(shí)的情況下，即能對(duì)此運(yùn)用變化得心應(yīng)手，同時(shí)，也不可能于仲景廣泛使用此藥后的幾百年間，諸多的本草著作連起碼的記載也沒(méi)有。（三）服用方法 在金匱要略中腎氣丸服用方法有兩種：一為“酒下十五丸，日再服”，一是“酒下十五丸，加至二十五丸，日再服”，這體現(xiàn)了根據(jù)體質(zhì)的個(gè)體差異、病情輕重和服藥反應(yīng)而用量不同。 服藥用酒送服者在傷寒雜病論中除腎氣丸外還有薯蕷丸、九痛丸、赤丸、大黃蜇蟲丸、天雄散、侯氏黑散、土瓜根散、當(dāng)歸芍藥散、當(dāng)歸散及白術(shù)散。酒在經(jīng)方中是頗為常用的一味藥物，歸納仲景用酒之法可主要分為

5、水酒同煮、以酒代水、以酒洗藥、以酒浸藥、以酒煮丸和以酒下丸（散）六種情況。酒在經(jīng)方中主要發(fā)揮了活血通脈、溫通陽(yáng)氣、驅(qū)除寒邪、醒脾除濕及助行藥力的作用。 （腎氣丸用酒送服，首先從藥物化學(xué)來(lái)看，因中藥的有效成分主要分為水溶性、脂溶性和醇溶性三種，很多脂溶性和醇溶性成分只有在含醇溶劑中才能較好地溶出，所以腎氣丸用酒送服能促進(jìn)有效成分的溶出和利用。其次從現(xiàn)代藥理學(xué)來(lái)看，因酒可以擴(kuò)張血管，促進(jìn)血液循環(huán)，增加腎臟濾過(guò)量，使小便排泄量明顯增加，所以腎氣丸用酒送服既可以促進(jìn)其有效成分的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝又可以利小便，對(duì)腎氣丸所治病證的小便不利之癥有治療作用。）腎氣丸方藥相關(guān)問(wèn)題探討 分析腎氣丸在原書中治療的五種

6、病證，癥狀表現(xiàn)中均出現(xiàn)了小便的改變，其中四處小便不利，一處 (男子消渴)小便反多，其病機(jī)均系腎氣虛弱致使“腎主水液”功能異常而不能化氣行水或化氣攝水。素問(wèn)上古天真論曰：“氣脈常通而腎氣有余”，反之腎氣虛弱也多會(huì)伴有血脈失暢的病理改變。金匱要略水氣病篇云:“經(jīng)為血,血不利則為水”, 所以金匱要略中腎氣丸證可因腎氣虛弱，血脈失暢而水氣不利，這也即血證論所云“瘀血化水”之意，當(dāng)然水氣不利也會(huì)反過(guò)來(lái)加重血脈的失暢，而使兩者互為因果，即如金匱要略心典所說(shuō)的“水分者，因水而病及血也”。牡丹皮在腎氣丸中的作用 本經(jīng)載牡丹皮曰: “除徵堅(jiān)瘀血”，所以可以用牡丹皮活血以利水，也能減輕水氣不利引起的血行不暢，現(xiàn)代

7、藥理研究也證實(shí)牡丹皮的有效成分牡丹皮酚有利尿作用，且在腎臟中的作用部位可能與氫氯噻嗪不同。近代醫(yī)家張錫純謂：“腎氣丸為補(bǔ)腎之藥，實(shí)兼為開瘀血之藥”也指出了腎氣丸蘊(yùn)含的活血化瘀利水的意味。宋國(guó)維在臨床上以活血化瘀行水法治療小兒腎病綜合征，能取得消除水腫的目的，并且有較好的降低蛋白尿的作用。（所以腎氣丸中牡丹皮之作用作活血利水理解，既有理論依據(jù)，又有臨床意義，實(shí)乃仲景制方之本義。）（六）腎氣丸化裁方 （六）腎氣丸化裁方 牡丹皮在腎氣丸中的作用二、腎氣丸組方思想探討 腎氣丸一直以來(lái)是被大多數(shù)醫(yī)家公認(rèn)的一首補(bǔ)腎名方，但對(duì)于仲景創(chuàng)制腎氣丸的組方思想一直存有不同認(rèn)識(shí)，加之現(xiàn)在對(duì)腎臟精氣陰陽(yáng)的認(rèn)識(shí)上也存在一

8、些分歧，這就造成了很多醫(yī)家學(xué)者對(duì)腎氣丸認(rèn)識(shí)上的模糊及應(yīng)用上的不恰當(dāng)。為了能較正確地理解仲景腎氣丸的原創(chuàng)思想以便更好地應(yīng)用之，首先對(duì)腎陰虛、腎陽(yáng)虛和腎氣虛的概念含義簡(jiǎn)要分析如下。腎氣丸組方思想探討（二）從中醫(yī)的“氣分陰陽(yáng)”觀談腎陰虛、腎陽(yáng)虛、腎氣虛 春秋戰(zhàn)國(guó)至秦漢時(shí)期，古代哲學(xué)家為了揭示宇宙萬(wàn)物發(fā)生發(fā)展變化的規(guī)律和終極原因，隨著陰陽(yáng)概念的產(chǎn)生，便引入陰陽(yáng)的概念并把其與氣的概念相結(jié)合，這樣哲學(xué)上“氣分陰陽(yáng)”的觀念便逐漸形成，繼而以陰陽(yáng)二氣的升降聚散運(yùn)動(dòng)來(lái)闡釋宇宙萬(wàn)物生成發(fā)展變化的規(guī)律和終極原因。 在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，古代醫(yī)家在醫(yī)學(xué)實(shí)踐的基礎(chǔ)上，為了更好的認(rèn)識(shí)人體，解釋生命現(xiàn)象，從而進(jìn)行更有成效的醫(yī)療實(shí)踐，

9、就把哲學(xué)上的“氣分陰陽(yáng)”觀引入醫(yī)學(xué)方面，這樣便形成了中醫(yī)學(xué)上的氣分陰陽(yáng)觀。如內(nèi)經(jīng)載“陰陽(yáng)者，天地之道也，萬(wàn)物之綱紀(jì)，變化之父母，生殺之本始?！薄?“人生有形，不離陰陽(yáng)。”等。張景岳言:“天地之道，以陰陽(yáng)二氣而造化萬(wàn)物;人生之理，以陰陽(yáng)二氣而長(zhǎng)養(yǎng)百骸”。目前從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)來(lái)看，無(wú)論從各系統(tǒng)的實(shí)體還是功能來(lái)看無(wú)疑“氣分陰陽(yáng)”觀都是非常正確的，如存在凝血因子也存在抗凝血因子、存在利尿激素也存在抗利尿激素，凝血系統(tǒng)功能異?？砂l(fā)生出血性疾病也可發(fā)生凝血性疾病等等都體現(xiàn)了陰陽(yáng)的對(duì)立統(tǒng)一性。 在中醫(yī)學(xué)氣分陰陽(yáng)觀的影響下，內(nèi)經(jīng)已明確指出了氣具有陰陽(yáng)兩個(gè)方面的功能。靈樞決氣曰:“上焦開發(fā),宣五谷味,熏膚,充身

10、,澤毛,若霧露之溉,是謂氣”。其中的“熏膚”就是“氣”中之“陽(yáng)”的溫煦作用；“澤毛”、 “若霧露之溉”就是“氣”中之“陰”的濡潤(rùn)滋養(yǎng)作用。靈樞終始云:“少氣則陰陽(yáng)俱不足,補(bǔ)陽(yáng)則陰竭,瀉陰則陽(yáng)脫。如是者,可將以甘藥”。對(duì)氣虛表現(xiàn)出陰陽(yáng)俱虛者,提出了陰陽(yáng)雙調(diào)的治療原則。難經(jīng)三十七難也提出:“人氣內(nèi)溫于藏腑,外濡于腠理”。其中“溫”與“濡”也是指氣具有的陰陽(yáng)雙重功能。可見(jiàn)內(nèi)經(jīng)、難經(jīng)都有對(duì) “氣分陰陽(yáng)”觀的深刻體現(xiàn)。后世很多醫(yī)家對(duì)“氣分陰陽(yáng)”論點(diǎn)也有發(fā)揮,如王肯堂指出:“陰陽(yáng)各因其對(duì)待而言之。形與氣對(duì),則以形為陰,氣為陽(yáng);寒與熱對(duì),則以寒為陰,熱為陽(yáng);升與降對(duì),則以降為陰,升為陽(yáng);動(dòng)與靜對(duì),則以靜為陰

11、,動(dòng)為陽(yáng)一氣之中而有陰陽(yáng),寒熱升降動(dòng)靜備于其間?！?；清石壽棠亦說(shuō):“陰陽(yáng)互根,本是一氣,特因升降而為二耳?！?；明汪機(jī)亦有“陰中有陽(yáng),陽(yáng)中有陰,陰陽(yáng)同一氣也”之論?？梢?jiàn)“氣分陰陽(yáng)”觀是中醫(yī)學(xué)氣學(xué)理論的本意。因此,作為五臟之氣亦應(yīng)包括陰陽(yáng)兩個(gè)方面。從中醫(yī)的“氣分陰陽(yáng)”觀談腎陰虛、腎陽(yáng)虛、腎氣虛（三）歷代醫(yī)家對(duì)腎氣丸組方思想的不同認(rèn)識(shí) 歷代醫(yī)家對(duì)腎氣丸組方思想有著不同的認(rèn)識(shí)，歸納其主要觀點(diǎn)，可歸為三類。1補(bǔ)腎陽(yáng)說(shuō) 2.補(bǔ)腎氣說(shuō) 3.其它學(xué)說(shuō)（四）腎氣丸組方思想淺釋 雖然對(duì)仲景創(chuàng)制腎氣丸之組方思想有上述多種觀點(diǎn)，且其中補(bǔ)腎陽(yáng)之說(shuō)已成思維定勢(shì)，被大多數(shù)醫(yī)家學(xué)者所接受，但這些觀點(diǎn)均十分值得商榷。 1.溫補(bǔ)

12、腎陽(yáng)，于理不符 第一，腎氣丸溫補(bǔ)腎陽(yáng)說(shuō)的理論基礎(chǔ)是“陰中求陽(yáng)”理論，“陰中求陽(yáng)”乃明代醫(yī)家張景岳根據(jù)陰陽(yáng)互根、腎命水火等理論，效素問(wèn)陰陽(yáng)應(yīng)象大論“從陰引陽(yáng)，從陽(yáng)引陰”之法，用來(lái)治療陽(yáng)虛的著名辨證補(bǔ)益理論?！瓣幹星箨?yáng)”治療思想是陰陽(yáng)互根關(guān)系在中醫(yī)治療上的運(yùn)用和體現(xiàn)，即在治療陽(yáng)偏衰時(shí)，在扶陽(yáng)劑中佐用滋陰藥，即張景岳：“故善補(bǔ)陽(yáng)者，必于陰中求陽(yáng)，則陽(yáng)得陰助而生化無(wú)窮”，“此陰陽(yáng)相濟(jì)之妙也”?！瓣幹星箨?yáng)”法是據(jù)陰陽(yáng)互根提出的補(bǔ)虛變法，亦是有效的藥物配伍規(guī)律。 體現(xiàn)“陰中求陽(yáng)”思想的方劑乃張景岳之右歸丸，但仔細(xì)探究右歸丸，不難發(fā)現(xiàn)，右歸丸中乃使用大量補(bǔ)陽(yáng)藥，少量補(bǔ)陰藥來(lái)達(dá)到“陰中求陽(yáng)”的目的，而腎氣丸的

13、方劑組成是用大量補(bǔ)陰藥配以少量補(bǔ)陽(yáng)藥，因此若將腎氣丸也作為“陰中求陽(yáng)”的方劑，如此則讓人難以理解究竟是用大量補(bǔ)陰藥配少量補(bǔ)陽(yáng)藥是謂 “陰中求陽(yáng)”，還是用大量補(bǔ)陽(yáng)藥配少量補(bǔ)陰藥才謂“陰中求陽(yáng)”。分析張景岳之“陰中求陽(yáng)”理論，既為“求陽(yáng)”，當(dāng)然針對(duì)的是陽(yáng)虛病證，既然陽(yáng)虛，當(dāng)然就當(dāng)重用補(bǔ)陽(yáng)藥以補(bǔ)陽(yáng)，而不該重用補(bǔ)陰藥以補(bǔ)陰，因?yàn)槿魹殛?yáng)虛，則易生內(nèi)寒，陽(yáng)虛內(nèi)寒再重用寒涼滋膩之補(bǔ)陰藥，則易壅遇陽(yáng)氣，加重病情。而以補(bǔ)陽(yáng)為主，佐以補(bǔ)陰，方才能體現(xiàn)“冶病求本”、“陰陽(yáng)互根”的思想。因此“陰中求陽(yáng)”是指針對(duì)陽(yáng)虛病證，以大量的補(bǔ)陽(yáng)藥為主，佐以少量補(bǔ)陰藥進(jìn)行治療的一種治法，正如景岳所言：“善補(bǔ)陽(yáng)者，必于陰中求陽(yáng)，陽(yáng)得

14、陰助則化生無(wú)窮”， 必是張景岳在使用仲景之腎氣丸治療腎陽(yáng)虛的病證難奏良效，才另制右歸丸主用補(bǔ)陽(yáng)藥補(bǔ)陽(yáng)，又根據(jù)內(nèi)經(jīng)“陰陽(yáng)互根陰生陽(yáng)長(zhǎng)”的理論指導(dǎo)，佐加少量補(bǔ)陰藥達(dá)到“陰中求陽(yáng)”的目的，且又可避免純陽(yáng)辛燥傷陰之弊以達(dá)到補(bǔ)腎陽(yáng)的目的，因此可說(shuō)張景岳 “陰中求陽(yáng)”學(xué)術(shù)思想是受到了仲景的啟發(fā)，但真正體現(xiàn)“陰中求陽(yáng)”思想的方劑是右歸丸而非腎氣丸 ，所以說(shuō)腎氣丸并非“陰中求陽(yáng)”之劑。 體現(xiàn)“陰中求陽(yáng)”思想的方劑乃張景岳之右歸丸，但仔細(xì)探究右歸丸，不難發(fā)現(xiàn)，右歸丸中乃使用大量補(bǔ)陽(yáng)藥，少量補(bǔ)陰藥來(lái)達(dá)到“陰中求陽(yáng)”的目的，而腎氣丸的方劑組成是用大量補(bǔ)陰藥配以少量補(bǔ)陽(yáng)藥，因此若將腎氣丸也作為“陰中求陽(yáng)”的方劑，如此

15、則讓人難以理解究竟是用大量補(bǔ)陰藥配少量補(bǔ)陽(yáng)藥是謂 “陰中求陽(yáng)”，還是用大量補(bǔ)陽(yáng)藥配少量補(bǔ)陰藥才謂“陰中求陽(yáng)”。分析張景岳之“陰中求陽(yáng)”理論，既為“求陽(yáng)”，當(dāng)然針對(duì)的是陽(yáng)虛病證，既然陽(yáng)虛，當(dāng)然就當(dāng)重用補(bǔ)陽(yáng)藥以補(bǔ)陽(yáng)，而不該重用補(bǔ)陰藥以補(bǔ)陰，因?yàn)槿魹殛?yáng)虛，則易生內(nèi)寒，陽(yáng)虛內(nèi)寒再重用寒涼滋膩之補(bǔ)陰藥，則易壅遇陽(yáng)氣，加重病情。而以補(bǔ)陽(yáng)為主，佐以補(bǔ)陰，方才能體現(xiàn)“冶病求本”、“陰陽(yáng)互根”的思想。因此“陰中求陽(yáng)”是指針對(duì)陽(yáng)虛病證，以大量的補(bǔ)陽(yáng)藥為主，佐以少量補(bǔ)陰藥進(jìn)行治療的一種治法，正如景岳所言：“善補(bǔ)陽(yáng)者，必于陰中求陽(yáng)，陽(yáng)得陰助則化生無(wú)窮”， 必是張景岳在使用仲景之腎氣丸治療腎陽(yáng)虛的病證難奏良效，才另制右

16、歸丸主用補(bǔ)陽(yáng)藥補(bǔ)陽(yáng)，又根據(jù)內(nèi)經(jīng)“陰陽(yáng)互根陰生陽(yáng)長(zhǎng)”的理論指導(dǎo)，佐加少量補(bǔ)陰藥達(dá)到“陰中求陽(yáng)”的目的，且又可避免純陽(yáng)辛燥傷陰之弊以達(dá)到補(bǔ)腎陽(yáng)的目的，因此可說(shuō)張景岳 “陰中求陽(yáng)”學(xué)術(shù)思想是受到了仲景的啟發(fā)，但真正體現(xiàn)“陰中求陽(yáng)”思想的方劑是右歸丸而非腎氣丸 ，所以說(shuō)腎氣丸并非“陰中求陽(yáng)”之劑。 第二，觀前文所列腎氣丸在金匱要略中所治病癥的所有條文，均未提出典型的虛寒癥狀，何來(lái)仲景制方專為補(bǔ)腎陽(yáng)之說(shuō)呢？ 第三，從腎氣丸藥量而言，溫?zé)嶂缘墓鹬?、附子僅占總量的227，以此溫補(bǔ)腎陽(yáng)，顯然力有不足。正因?yàn)槟I氣丸不具有明顯的溫補(bǔ)腎陽(yáng)功效，故很多醫(yī)家凡以補(bǔ)腎陽(yáng)為目的而使用該方時(shí)，故常不同程度的增大桂附用量，例

17、如千金方、局方、奇效良方等。并常把生地黃易為熟地黃并常添置巴戟天、鹿茸等補(bǔ)陽(yáng)藥物。綜上所述認(rèn)為腎氣丸的組方思想為溫補(bǔ)腎陽(yáng)，即難以解釋其組方意義，更不符合臨床實(shí)際。 2.補(bǔ)腎氣及其它學(xué)說(shuō)，以偏概全 補(bǔ)腎氣及其它學(xué)說(shuō)均突出了腎氣丸的“補(bǔ)”字,均只是在不同方面揭示了腎氣丸的組方思想，不能全面表達(dá)仲景制腎氣丸之本意，也容易讓人產(chǎn)生誤解。很顯然在腎氣丸方中占很大比例發(fā)揮重要作用的澤瀉、茯苓、牡丹皮三味藥物并不具有明顯的補(bǔ)益之功。 3.腎氣丸組方思想乃調(diào)復(fù)腎氣 如上文所述腎氣丸在金匱要略原著條文中共出現(xiàn)五次，分別治療五種病證。分析腎氣丸治療的這五種病證，病證雖異,但其病機(jī)相同,即均屬腎氣虛弱, 在癥狀表現(xiàn)

18、中均出現(xiàn)了小便的改變,其中四處小便不利系“腎主水液”功能異常不能化氣行水所致;一處 (男子消渴)小便反多系“腎主水液”功能異常不能化氣攝水所致。腎主水液,是指腎具有蒸化和調(diào)節(jié)津液輸布和排泄,以維持體內(nèi)水液正常代謝的功能。體內(nèi)的水液,來(lái)源于胃的受納,經(jīng)脾的轉(zhuǎn)運(yùn),肺的通調(diào),腎的蒸化,以三焦為通道,輸布全身，代謝后的津液,則化為汗液、尿液等排出體外。這個(gè)過(guò)程,必須通過(guò)腎的蒸騰氣化作用才能完成。如果腎的氣化功能受到影響,水液代謝的調(diào)節(jié)發(fā)生障礙,可引起尿少、尿閉而致水腫;也可因腎不能固攝水液,出現(xiàn)小便清長(zhǎng)、夜間多尿等病理改變。三、腎氣丸的組方特點(diǎn) （一）陰陽(yáng)并補(bǔ)，注重比例 中醫(yī)有“腎無(wú)實(shí)證”說(shuō)，強(qiáng)調(diào)了腎

19、臟疾病大都是以腎精不足引起的功能異常。如上文所述腎陽(yáng)精相對(duì)不足引起腎陽(yáng)虛、腎陰精相對(duì)不足引起腎陰虛、腎精陰陽(yáng)俱不足而又相對(duì)平衡引起腎氣虛。如上文所述仲景原書中腎氣丸所治五種病證，病雖異但證相同,均為腎氣虛證，所以仲景用生地黃、山藥、山茱萸補(bǔ)腎陰精，肉桂、附子補(bǔ)腎陽(yáng)精，以使腎精充足，氣化有源。仲景在補(bǔ)益腎臟不足之腎精時(shí)，妙處在于補(bǔ)陰精藥多而重，補(bǔ)陽(yáng)精藥少而輕，用大量補(bǔ)陰精藥配以少量補(bǔ)陽(yáng)精藥而不是等量用藥，以順應(yīng)腎臟的生理特性。腎臟五行屬水，主藏精，喜潤(rùn)惡燥，若用大劑量桂枝、附子補(bǔ)陽(yáng)精，其燥熱之性必耗及腎陰精，或火熱擾及精室迫精外泄，或燥化太過(guò)，使心火偏亢，心腎不濟(jì)，亦即內(nèi)經(jīng)的“壯火食氣”之理。

20、這一點(diǎn)被后世醫(yī)家十分強(qiáng)調(diào)，并多用“微微生火”來(lái)解釋，如柯琴云：“腎氣丸納桂、附于滋陰劑中十倍之一，意不在補(bǔ)火，而在微微生火”。 （二）補(bǔ)瀉結(jié)合，標(biāo)本兼 腎氣丸在金匱要略中所致病癥均是由于腎精不足，精不化氣，引起腎主水功能異常，而出現(xiàn)小便異常之癥，所以仲景用生地黃、山萸肉、山藥補(bǔ)腎陰精，用肉桂、附子補(bǔ)腎陽(yáng)精以治本，而使腎精酒利水以治標(biāo)而解決小便異常之癥，所以腎氣丸實(shí)屬補(bǔ)瀉結(jié)合，標(biāo)本兼治之劑。（四）用藥精當(dāng)，多向調(diào)節(jié) 本方組方嚴(yán)謹(jǐn)，用藥精當(dāng)，配伍巧妙，體現(xiàn)出組方從補(bǔ)瀉、寒熱、氣血、陰陽(yáng)及多臟并調(diào)等多方面著手的特點(diǎn)，可多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多向調(diào)節(jié)人體功能，如方中山茱萸配澤瀉補(bǔ)瀉兼施；山藥配茯苓固利相合；

21、附子配丹皮寒熱并調(diào)；附子配生地黃陰陽(yáng)相合；桂枝配丹皮氣血并治；桂枝配茯苓氣水并調(diào)；丹皮配茯苓血水兼治等。方中以生地黃滋補(bǔ)腎陰，山茱萸補(bǔ)益肝陰，山藥補(bǔ)益脾肺之陰，以澤瀉瀉腎水而不傷腎氣，丹皮活血以利水，茯苓健脾而滲濕，利水而不傷正。諸藥相和，可共湊調(diào)腎肝肺脾四臟功能，有開有合，寓瀉于補(bǔ)，使補(bǔ)不助火，補(bǔ)而不膩，瀉水而不傷正。四、腎氣丸成方的現(xiàn)代藥理研究 五、歷史上腎氣丸劑量配比變化的文獻(xiàn)考證 歷史上有些醫(yī)家根據(jù)自己對(duì)腎氣丸的不同理解和臨床需要對(duì)其劑量配比進(jìn)行了一定的調(diào)整，對(duì)后世影響比較大的主要為以下幾部著作。 東晉葛洪的肘后備急方在治虛損贏瘦不堪勞動(dòng)方第三十三提到張仲景八味腎氣丸方療虛勞不足大傷飲

22、水腰痛小腹急，小便不利，在其論述中干地黃為四兩，附子澤瀉各一兩，其余藥物各為二兩。 唐代王燾的外臺(tái)秘要卷十一中運(yùn)用八味腎氣丸治療消渴，并稱之為“神方。其八味腎氣丸劑量不同于仲景原方，其中山茱萸用到五兩，澤瀉四兩，桂附各三兩，其余同原方不變。 千金要方、太平惠民和劑局方和奇效良方中腎氣丸用桂附各二兩，其余藥物劑量同原方。 清代，在醫(yī)學(xué)從眾錄中腎氣丸用附桂各五兩，其余六味各減半。在醫(yī)方集解中桂枝三兩，附子四兩。血證論中為附子三兩、桂枝二兩、茯苓、澤瀉各四兩、丹皮五兩、其余同原方。 皇漢醫(yī)學(xué)中腎氣丸附、桂各0.9克，干地黃3.5克，山藥，山茱萸各1.5克，丹皮、茯苓各1.3克；近代方劑書，亦有將附子

23、增大到原方四倍，桂枝增大到原方三倍，而其他藥之劑量不變者. 綜上所述歷代很多醫(yī)家早已注意到了腎氣丸的劑量配比與藥效關(guān)系問(wèn)題，所以本論文通過(guò)試驗(yàn)方法探討腎氣丸在抗實(shí)驗(yàn)性腎損傷方面的劑量配比與藥效關(guān)系問(wèn)題，具有較客觀的參考價(jià)值。 六、腎氣丸抗慶大霉素腎毒性的作用實(shí)驗(yàn)研究 一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?研究腎氣丸劑量配比變化對(duì)慶大霉素腎損傷大鼠血清肌酐(Cr)、血清尿素氮(BUN)及腎組織病理學(xué)的影響，進(jìn)一步探討腎氣丸劑量配比變化對(duì)藥效的影響，以探求腎氣丸最佳劑量配比。 二、實(shí)驗(yàn)材料 （一）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 成年雄性健康Wistar大鼠48只，體重18020g，合格證號(hào)：SCXK（魯）20050015（山東中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)

24、物中心提供）。動(dòng)物飼料用普通飼料, 合格證號(hào)：SCXK(魯)20090014（山東中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供）。實(shí)驗(yàn)研究 （二）主要儀器設(shè)備 半自動(dòng)生化分析儀（型號(hào)：Microlab300;廠商：荷蘭威圖科學(xué)公司）Leica QWinV3圖像分析系統(tǒng)，雙目顯微鏡，載玻片，電子天平，灌胃器，注射器，50ml量杯，1000ml燒杯，恒溫水浴鍋，玻璃棒，大鼠解剖臺(tái)，手術(shù)器械等。均由山東中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)中心提供。實(shí)驗(yàn)研究 （三）實(shí)驗(yàn)試劑 肌酐、尿素氮試劑盒，均購(gòu)自南京建成生物有限公司；慶大霉素批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021973，產(chǎn)品批號(hào)： 090727301，規(guī)格：2ml：8萬(wàn)u支，生產(chǎn)單位：山東魯抗

25、辰欣藥業(yè)股份有限公司；04臺(tái)盼蘭液；苦味酸；美藍(lán)染料；生理鹽水；蒸餾水等。 （四）中藥制劑 腎氣丸：生地黃、山茱萸、山藥、茯苓、澤瀉、牡丹皮、肉桂、附子。以上中藥均購(gòu)自山東中醫(yī)藥大學(xué)中魯醫(yī)院。 三、實(shí)驗(yàn)方法 （一）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 將腎氣丸設(shè)為4個(gè)因素，每個(gè)因素為一組，A組：生地黃、山茱萸；B組：山藥、茯苓；C組：澤瀉、牡丹皮；D組：肉桂、附子，每個(gè)因素設(shè)2個(gè)水平進(jìn)行比較試驗(yàn)（見(jiàn)表1） 由于要觀察A、B兩因素交互作用，選擇正交表為 L8（27）（見(jiàn)表2）。 以上設(shè)計(jì)把腎氣丸分為ABCD四個(gè)因素，ABCD四個(gè)因素分別分成A1A2B1B2C1C2D1D2八個(gè)水平組。即A1水平組為生地黃8份、山茱萸4份；A

26、2水平組為生地黃4份、山茱萸4份；B1水平組為山藥4份、茯苓3份；B2水平組為山藥3份、茯苓3份；C1水平組為澤瀉3份、牡丹皮3份；C2水平組為澤瀉3份、牡丹皮2份；D1水平組為肉桂1份、附子1份；D2水平組為桂枝2份，附子2份。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所用藥材按人體常用劑量折算為每份為3 g，據(jù)正常標(biāo)準(zhǔn)體重60公斤用生地黃24g計(jì)算，200g左右實(shí)驗(yàn)大鼠用量按正常人用量7.5倍換算（見(jiàn)表3）。表3 腎氣丸處方及劑量換算表 1處方：干地黃8兩 山茱萸4兩 山藥4兩 茯苓3兩 澤瀉3兩 丹皮3兩 桂枝1兩 附子1兩 2處方 8 4 4 3 3 2 2 2 3處方 8 4 3 3 3 3 2 2 4處方 8 4

27、3 3 3 2 1 1 5處方 4 4 4 3 3 3 2 2 6處方 4 4 4 3 3 2 1 1 7處方 4 4 3 3 3 3 1 1 8處方 4 4 3 3 3 2 2 2分組 干地黃 山茱萸 山藥 茯苓 澤瀉 丹皮 桂枝 附子 1 8（75.6） 4（37.8） 4（37.8） 3（28.35） 3（28.35） 3（28.35） 1（9.45） 1（9.45） 2 8（75.6） 4（37.8） 4（37.8） 3（28.35） 3（28.35） 2（18.9） 2（18.9） 2（18.9） 3 8（75.6） 4（37.8） 3（28.35）3（28.35） 3（28.35）

28、 3（28.35） 2（18.9） 2（18.9） 4 8（75.6） 4（37.8） 3（28.35）3（28.35） 3（28.35） 2（18.9） 1（9.45） 1（9.45） 5 4（37.8） 4（37.8） 4（37.8） 3（28.35） 3（28.35） 3（28.35） 2（18.9） 2（18.9） 6 4（37.8） 4（37.8） 4（37.8） 3（28.35） 3（28.35） 2（18.9） 1（9.45） 1（9.45） 7 4（37.8） 4（37.8） 3（28.35）3（28.35） 3（28.35） 3（28.35） 1（9.45） 1（9.45）

29、8 4（37.8） 4（37.8） 3（28.35）3（28.35） 3（28.35） 2（18.9） 2（18.9） 2（18.9）（二）實(shí)驗(yàn)分組方法 將48只雄性Wistar大鼠同步化喂養(yǎng)1周后，隨機(jī)分為8組，每組6只。其組別即為上述正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表中的8行，其序號(hào)與之相應(yīng)，藥物用量在常規(guī)用量基礎(chǔ)上，其比例按正交設(shè)計(jì)每組的藥物比例。（三）實(shí)驗(yàn)大鼠造模方法 1.實(shí)驗(yàn)用雄鼠的準(zhǔn)備： 48只Wistar雄性大鼠同步化常規(guī)喂養(yǎng)1周。 2.造模方法：各組大鼠均腹腔注射慶大霉素每只0.8 ml/d，共7 d。 3.給藥方法：各組大鼠造模同時(shí)分別灌胃相應(yīng)腎氣丸處方水煎劑，每只2 ml/d，共21 d。（四

30、）標(biāo)本采集 麻醉狀態(tài)下腹主動(dòng)脈取血及剝離腎臟1.麻醉 10%水合氯醛(100mgkg)腹腔注射，使雄鼠知覺(jué)消失。2.術(shù)區(qū)備皮。3.麻醉成功后，令大鼠仰臥于手術(shù)臺(tái)上。常規(guī)消毒，范圍以切口為中心5cm，鋪單。4. 取無(wú)菌手術(shù)包，左手用鑷子提起皮膚，右手持剪刀逐層分開皮膚、皮下組織、肌層、腹膜。保護(hù)重要臟器。5. 在腹主動(dòng)脈取血后，迅速剖取雙腎，用4%多聚甲醛固定右腎，石蠟包埋，切片。（五）觀測(cè)指標(biāo) 1一般狀況：記錄體重、體態(tài)、精神狀態(tài)、自主活動(dòng)情況、反應(yīng)靈敏度，皮毛情況、飲食、大小便情況等。 2生化指標(biāo)：肌酐、尿素氮。 3.病理觀察：用甲醛固定右腎，做病理切片。（六）統(tǒng)計(jì)方法統(tǒng)計(jì)處理采用PEMS

31、3.1軟件中的正交試驗(yàn)分析方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 四、實(shí)驗(yàn)結(jié)果 （一）一般狀況 在造模過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)大鼠逐漸出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，自主活動(dòng)減少，倦怠，精神萎靡，時(shí)扎堆，皮毛光澤度差，豎毛，飲食減少，小便增多，大便質(zhì)稀等癥狀。在造模過(guò)程中大鼠共死亡10只。 造模完成，在用不同劑量配比的腎氣丸治療過(guò)程中，各組大鼠以上癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。 （二）對(duì)大鼠血清尿素氮(BUN)的影響 見(jiàn)表4表4 血清尿素氮(BUN)方差分析表 因素 SS df MS F P A 0.3062 1 0.3062 0.0308 0.8626 B 1.5550 1 1.5550 0.1565 0.6971 AB 13.6549 1 13.6549 1

32、.3740 0.2564 C 46.3843 1 46.3843 4.6673 0.0445 D 24.2627 1 24.2627 2.4414 0.1356 從以上統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析，對(duì)實(shí)驗(yàn)性腎損傷大鼠BUN水平的影響，A、B、D三個(gè)因素的兩個(gè)水平之間無(wú)明顯差異，P0.05。C因素兩個(gè)水平之間存在差異，P0.05。但從均數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果來(lái)看，Cr水平A因素的1水平低于2水平；B因素的1水平低于2水平；C因素的2水平低于1水平；D因素的2水平低于1水平,故整體分析得出，降低腎損傷大鼠Cr水平的腎氣丸最佳劑量配比為A1B1C2D2，即干地黃8份、山茱萸4份、山藥4份、茯苓3份、澤瀉3份、牡丹皮2份、肉桂2

33、份、附子2份。（四）對(duì)大鼠腎臟病理的影響 病理切片示A組：A1-1和A1-2部分腎小管變性（嗜酸性變），個(gè)別腎小管上皮壞死、A1-3腎小管變性壞死面積較大、 A1-4灶性變性壞死、A1-5腎皮質(zhì)內(nèi)部分腎小管擴(kuò)張上皮變性、A1-6部分腎小管變性；A2組中A2-1小灶性水腫炎細(xì)胞浸潤(rùn)、 A2-2灶性壞死并纖維細(xì)胞增生、A2-3灶性壞死并纖維細(xì)胞增生，間質(zhì)細(xì)胞增生、A2-4部分腎小管上皮輕度增生、A2-5灶性間質(zhì)增生、A2-6灶性間質(zhì)增生，并鈣鹽形成。(見(jiàn)附錄圖A1、A2) B組：B1-1 和B1-2均表現(xiàn)為間質(zhì)增生炎細(xì)胞浸潤(rùn)部分腎小管擴(kuò)張顯著，后者較輕、B1-3 和B1-4均現(xiàn)灶性間質(zhì)增生部分腎小

34、管擴(kuò)張，后者較重、B1-5部分腎小管輕度變性、B1-6部分腎小管輕度變性，個(gè)別腎小管擴(kuò)張及腎小管萎縮；B2-1部分腎小管間質(zhì)增生腎小管擴(kuò)張、B2-2和B2-3部分腎小管間質(zhì)增生腎小管擴(kuò)張，并部分泡空變性、B2-4部分腎小管上皮玻璃樣變性、B2-5和B2-6部分腎小管顯著擴(kuò)張。(見(jiàn)附錄圖B1、B2)C組：C1-1個(gè)別腎小管玻璃樣變性、C1-2間質(zhì)增生慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)、C1-3間質(zhì)增生慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，部分腎小管擴(kuò)張顯著、C1-4和C1-5部分腎小管玻璃樣變性；C2-1間質(zhì)增生慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)部分上皮壞死脫落、C2-2 間質(zhì)增生慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)部分上皮壞死脫落、 C2-3部分腎小管變性擴(kuò)張、 C2-4部分

35、腎小管變性，個(gè)別腎小球充血增生。(見(jiàn)附錄圖C1、C2)D組：D1-1間質(zhì)增生慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，部分腎小管擴(kuò)張顯著、D1-2同上，并個(gè)別腎小管壞死、D1-3部分腎小管輕度變性、D1-4和D1-5部分間質(zhì)變性壞死，慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)增生；D2-1部分腎小管輕度增生、D2-2部分腎小管輕度增生，個(gè)別腎小管擴(kuò)張、D2-3灶性間質(zhì)增生并慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)。(見(jiàn)附錄圖D1、D2)從上述實(shí)驗(yàn)大鼠的腎臟病理結(jié)果來(lái)看，慶大霉素主要造成了大鼠腎臟腎小管的損害，由于腎氣丸四個(gè)因素兩個(gè)水平組中的各個(gè)大鼠的腎損害程度大都輕重不一，所以組間比較的意義較小。討 論一、慶大霉素腎損傷模型與腎虛證模型的關(guān)系問(wèn)題 本實(shí)驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)大鼠在被制造成慶大霉素腎損模型后，出現(xiàn)了反應(yīng)遲鈍，自主活動(dòng)減少，倦怠，精神萎靡，時(shí)扎堆，皮毛光澤度差，豎毛，飲食減少，小便增多，大便質(zhì)稀等癥狀，雖然沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行舌象和脈象的觀測(cè)，但這些癥狀比較符合腎虛證表現(xiàn)，所以本實(shí)驗(yàn)中的腎損傷大鼠模型與實(shí)驗(yàn)大鼠腎虛證模型的相關(guān)性較高，提示下一步在研究防治、減小慶大霉素等藥物的腎毒性時(shí)可從中醫(yī)的腎虛證入手。 二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)未設(shè)空白組和模型組問(wèn)題 由于本人導(dǎo)師在長(zhǎng)期主持的腎氣丸相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究課題中，對(duì)腎氣丸抗實(shí)驗(yàn)性慶